1.LMA (introducción)

Material de apoyo didáctico Hematología Clínica UNNE FACENA Claudia Serrano

1. LEUCEMIAS MIELOIDES AGUDAS (PRIMERA PARTE) Bioq Claudia Patricia Serrano Esp en Hematología Esp. en Docencia y Gestión Universitaria Hematología Clínica 2019

2. DEFINICIÓN Leucemia mieloide aguda (LMA) : conjunto de enfermedades neoplásicas , caracterizadas por la proliferación de células malignas , denominada blastos , que se acumulan en MO y SP. Origen monoclonal Según OMS: requiere de la presencia de 20% o más de blastos en MO. El diagnóstico se realiza mediante una serie de estudios complementarios entre sí: morfológico May-Grunwald Giemsa - citoquímica Inmunofenotipo Citogenética Biología molecular

3. Epidemiología La LMA aumenta su incidencia con la edad menos de 1:100.000 habitantes/año < 30 años 14:100.000 a los 75 años, Principal causa de leucemia aguda en adultos, a diferencia de los niños donde predominan las leucemias Linfoblásticas

4. Etiología La etiología de las LMA es desconocida F actores genéticos predisponentes : Anemia de Fanconi Síndrome de Down Ataxia telangiectasia Gemelos univitelinos . Factores externos: Radiaciones nucleares Benceno No se han identificado virus como en LLA (HTLV-1 ; virus de Epstein Barr )

5. Presentación clínica Los síntomas clínicos derivan de la infiltración de la médula ósea con: Pancitopenia , y de la infiltración de algunos tejidos dependiendo de la variedad. Un 80% : Anemia de intensidad variable, normocítica – normocrómica En un 60 % Púrpura cutáneo y en mucosas, asociados a la trombocitopenia. La manifestación hemorrágica: cuando se presenta una coagulación intravascular diseminada (CID ), con un importante componente fibrinolítico como ocurre en la LMA promielocítica (75–90% de los casos), pero que también puede ocurrir en las variantes M1, M2, M4, M5 . 50% presenta fiebre, que al diagnóstico debe ser atribuida a infección relacionada a neutropenia severa.

6. Recuento leucocitos es de 15-20 x 103/ μL 85% se observan blastos en la sangre periférica. 10% de los casos hiperleucocitosis con más de 100 x 109/ μL se producen síntomas a nivel de SNC y pulmón. A nivel de piel, se puede observar infiltración o leucemides , siendo más frecuente en las LMA M4 y M5 , al igual que la hiperplasia de las encías.

7. Clasificación de las LMA

8. Leucemia mieloide aguda con mínima diferenciación (M0) Los blastos muy indiferenciados Negativos para mieloperoxidasa (MPO ) y S udan Black Diagnóstico: MPO ultraestructural + Inmunofenotipo mieloide: CD13 y/o CD33 por citometría de flujo . También son negativos para antígenos de diferenciación linfoide B y T. Serían aparentemente de peor pronóstico debido a que afecta a pacientes en edad avanzada y formas hipocelulares de esta enfermedad. LMA 0

9. LMA con mínima diferenciación (M0)

10. LMA 1 Infiltración de blastos mieloides , generalmente mayor a 90% de las células no eritroides . Se exige al menos un 3 % de blastos MPO + Pueden presentar bastones de Auer , que corresponden a gránulos primarios con forma de aguja. Esta forma de inclusión es considerada patognomónica de LMA. Inmunofenotipo : CD33 (+), CD13 (+), CD11b (+), MPO (+), El 10% puede expresar el marcador linfoide CD7 y TdT . Leucemia mieloide aguda sin maduración (M1)

11. LMA sin maduración (M1)

12. LMA 2 LMA con 10% o más de elementos de diferenciación mieloide Son frecuentes los bastones de Auer y algunos elementos displásticos . Un 18% de las LMA M2 poseen la t(8;21 ). Inmunofenotipo : MPO (+), CD33 (+), CD13 (+), CD11b (+), MPO (+), HLA -DR (+) Leucemia mieloide aguda con maduración (M2)

13. LMA con maduración (M2)

14. LMA con maduración (M2)

15. La LPM constituye el 10-15 % de las LMA . Morfológicamente los blastos promielocíticos se caracterizan por la presencia de abundantes bastones de Auer , en empalizada. Variante hipogranular / microgranular : núcleo lobulado o posee escotadura (en hachazo) Las células son MPO intensamente positivas Inmunofenotipo : expresan CD33 y CD13, pero son negativas para HLA-DR . Esta característica es muy importante al momento del diagnóstico Leucemia promielocítica aguda (M3) LMA 3

16. LMA 3 La citogenética de la LMA M3 es diagnóstica , y corresponde a la translocación recíproca de los cromosomas 15 y 17 t(15;17) (q22;q12 ) Existen variantes de menor frecuencia como la t(11;17) y la t(5;17 ) . En la translocación típica está involucrado el gen PML en el cromosoma 15 y el Receptor alfa del ácido transretinoico en el cromosoma 17 . Resultado de la translocación es un gen de fusión PML – RAR alfa Es a este nivel donde actúa de manera específica el ácido transretinoico , utilizado en el tratamiento de esta variedad de LMA y que, induce diferenciación de los blastos , disminuyendo los trastornos hemostáticos asociados a esta enfermedad y mejorando significativamente la sobrevida de los pacientes.

17. LMA 3 La diátesis hemorrágica asociada a la LPM es probablemente uno de los trastornos hemorrágicos más dramáticos de la medicina , donde se conjugan una serie de factores entre los que se encuentran una intensa activación de la fibrinolisis , asociada a la trombocitopenia y CID .

18. La LMA Promielocítica representa una EMERGEMCIA MÉDICA con alta mortalidad temprana por hemorragia, CID y fibrinólisis por lo cual debe ser tratada ante la sospecha diagnóstica. Tres agentes procoagulantes se han encontrado en blastos promielocitos : FT, Rc FV y procoagulante neoplásico . El FT forma un complejo con el factor VII para activar los factores Xy IX. El RC de membrana del FV facilita el ensamblaje del complejo protrombinasa , lo cual acelera su actividad hasta 100.000 veces. Y el procoagulante neoplásico es una proteinasa que activa directamente el X en forma independiente de la presencia del factor VII Acta pediátrica costarricense vol 15 n21 San José Jan 2001

19. LMA (M3 ) hipergranular

20. LMA (M3 ) hipogranular

21. LMA 4 Mezcla de blastos de origen monocítico y de origen granulocítico . Expresa intensamente HLA-DR y marcadores tanto mielocíticos (CD11b, CD13) como monocíticos (CD15, CD14). 30 % de blastos de origen granulocítico Más de 20% de monoblastos . Las alteraciones citogenéticas corresponden a trisomía 4, inv (3), del (5), t(6;9 ) que fusiona el gen CAN con el gen DEK. La variante eosinofílica de la enfermedad, FAB M4Eo es descrita por la OMS como LMA con alteración citogenética específica del cromosoma 16(16q;22) siendo más frecuente la inv (16) seguida de la t(16;16) y del(16 ). Corresponde al 5% de las LMA y a un 20% de las LMA M4. Leucemia mielomonocítica aguda (M4)

22. LMA (M4)

23. LMA (M4)

24. M 4 VARIANTE EOSINOFÍLICA INV 16

25. LMA 5 80 % de las células no eritroides : blastos de origen monocítico . En la clasificación FAB se distinguen : a ) M5a poco diferenciada o monoblástica , donde el 80% de las células corresponde a blastos monocíticos MPO (-), esterasa (+) inhibición por fluoruro (+) b ) variedad M5b o forma diferenciada , o Leucemia Monocítica Aguda, predominan los monocitos y promonocitos , con su característica forma de núcleo arriñonado y citoplasma grisáceo. En caso de observarse imágenes de eritrofagocitosis , puede pensarse en la translocación t(8;16). Las leucemias monoblásticas se asocian con alta frecuencia a manifestaciones extramedulares , con infiltración importante de encías , ganglios , hepato -esplénica , pulmonar y compromiso de SNC , por lo que debe de administrarse quimioprofilaxis con intratecales en todos los casos . El inmunofenotipo característico es CD13 (+), CD33 (+), CD14(+), CD68(+), CD4(+), HLADR(+). Leucemia monoblástica aguda (M5)

26. Variante 5 b Variante 5 a t(8;16).

27. Eritroblastos y blastos de origen eritroide . Más de 50% de eritroblastos en MO y al menos un 30% de las células no eritroides sean blastos . Corresponde a un 4 % de las LMA . En MO es posible observar una intensa displasia eritropoyética , megaloblastosis y PAS positivos. También es posible reconocer dos variedades: a ) M6a , que no posee hiato de maduración eritroide b ) M6b que posee más de un 25% de proeritroblastos y eritroblastos basófilos. El inmunofenotipo de los blastos expresa glicoforina A , hemoglobina A , CD71 (+), D36 (+), expresión de antígeno de grupos sanguíneos A, B, Rh D . Las alteraciones citogenéticas suelen ser complejas afectando a los cromosomas 1, 5, 7, 8 y 21. Eritroleucemia ( M6)

28. LMA 7 Esta variedad representa el 8% de las LMA. Afecta a niños con síndrome de Down y a adultos , como manifestación de mielodisplasias transformadas o evolución de mielofibrosis . Se asocia con frecuencia a fibrosis medular intensa , lo que dificulta la obtención de muestras por aspiración medular. Por esta característica se le denomina también mielofibrosis aguda . El diagnóstico de certeza requiere inmunohistoquímica , con positividad para glicoproteínas plaquetarias CD41 ( GPIIb ), CD42 ( GPIb ), CD61 ( GPIIIa ) y la evidencia ultraestructural de peroxidasa plaquetaria . También son útiles la presencia en superficie de FVIII , betatromboglobulina , factor 4 plaquetario . El pronóstico en el adulto es sombrío. Leucemia megacarioblástica aguda (M7)

29. LET´S DANCE !!! Repasemos en movimiento que asi se genera la memoria a largo plazo !