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1. INMUNOLOGIA DE LA LEPRA 111 Universidad Nacional de Rosario Catedra de Dermatologia Carrera de postgrado Dra. Carla Had

2. Introduccion Lepra: Mycobacterium Leprae (Amauer Hansen 1873) Afecta piel y SNP Enfermedad infecciosa modelo Human° depOsito primario Formas PatOgeno Sistema inmunitario Clinical del huesped Model° de investigaciOn de la regulaciOn inmunolOgica en hum no

3. Se inicia la comprension de la Inmunolo ia de la Le ra Profesor Mitsuda Lepromina Tres tipos de respuesta: Rend& de Mitsuda negativa: formas several de enfermedad (multibacilares) Ream& de edema y eritema:+ de 10 mm y — de 15 mm Mayor de 15 mm ra. Pauciba- cilares I • • • •

4. Inmunologia de la Lepra Respuesta inmune del organismo frente a este tipo de patOgenos en primer lugar por IMC Espectro alnico de Lepra Variacian de la Inmunidad Mediada por celulas Indeterminada Tuberculoide Dirnorfa Lepromatosa caracter frdiseminacion Persistir microorganismos inestable --Er bacilos Evolucionar granulomas de macrOfagos a otras formal col. Epitelioldes espumosos

5. Papel de los Antigenos proteicos en la Inmunologia de la Le • ra Pared celular del of lo: Esqueleto de peptidoglucanos unido a acidos arabinogalactano MicOlico. La membrana externa esta atravesada par un lipoarabanomannano que se inert a en la membrana celular. Pared Calular "==itd IMMIMM7U W I E Membrana Citoplasmatica L l a a

6. Inmunologia de la Lepra GIG.°lipid° Ferialico 1: Principal componente de Ia capa externa no polar del bacilo. En pacientes Lepromatosos existe un Anti- PGL-1 Ig M 1-ir)marcador de carga sistemica alta. Limitacion en paucibacilares. Alfa distroglicano: Receptor pars M. Leprae en Ia celula de Schwann. La larninina 2 seria el puente que une al alfa distroglicano con el Mycobacterium Leprae.

7. Inmunologia de la Lqpra 1985 Rick Young construy6 la primers genoteca que incluy6 casi la totalidad del ADN del M. Leprae. Proteinas del Mycobacterium Leprae: 18, 65, 70 Kda; proteinas pequena y grande de estres o de choque tOrmico. 28 Kda superoxido dismutasa 22 Kda bacterioferritina 35 Kda. y 45 Kda.

8. Inmunologia de la Lepra 18Kda: (Dockrell) Elevada re poet de celulas T a este antigeno de manera decreciente en sujetos sanos, contactos intradomiciliarios, sujetos vacunados con BCG, pacientes LT. Los pacientes multibacilares no respondieron a este antigen °. 45Kda: antigen° rico en serina: multibacilares y paucibacilares producen Ac. IgG dirigidos contra este antigeno. Es reconocida pore l 100% de los pacientes I con ENL. Molecular especifica de Mycobacterium Leprae no presenta homologia con ninguna otra protein a mycobacteriana). Potente antigen° par a celulas B resultando ser un util reactivo pars serodiagnostico.

9. Inmunologia de la Lepra Inmunogenetica: Genes HLA (Ag. Linfociticos de Histocompatibilidad) del CMH de clase II: ■ iir HLA DR3 en Lepra Tuberculoide HLA DR2 en nifios con Lepra Tuberculoide HLA MT 1 y HLA DO 1 asociados a Lepra Lepromatosa polar

10. Inmunologia de la Lepra Genes LIR presentes en LL: suprimirian la producciOn de 11 12 y de los receptores tip o Toll (TLR) 1 y "indicaria progreso Dacia una forma multibacilar de la infeccion". Blearharski JR.Science 2003 301: 1527-1530. Mutacian del gen TLR 2 Arg 677 Trp por PCR Mar aria la susceptibilidad de padecer Ia forma LL de la enfermedad...11 Schroeder NW. J Mol Med.2003, 81:308-3' Genes PARK PACR 6 con variants geneticas en la regiOn promotora: mayor riesgo de susceptibilidad a Ia Lepra. E Schurr.Semin Inmunol.. 2006 Dec;18(6):404-10. Epub 2006 Sep 14 4i1 ■ 111 ■ 1•01

11. Inmunologia de las dos formas clinicas de la Lepra inmunidad celular alta resultados humorales debiles Respuesta del Si ter inmune del anfitriOn formas de alta resistencia predominio de inmunidad humoral inmunidad celular debil formas multibacilares "En la Lepra la inmunidad ma's Call es la celular porque es un parasito intracelular obligado". Pacientes LL: is macrofagos presentan incapacidad para "digerir" el bacilo porque no participan los LT del tiro que deben asistirlos para producir las enzimas capaces de destruir el germen.

12. Inmunologia de las dos formas clinicas de Lepra Celula presentadora de Ag.(CPA) fagocitan y procesan el antigeno, los peptidos antigenicos pasan a la superficie de las CPA en asociaciOn con moleculas del CMH, estos son reconocidos por los Linfocitos Tque poseen receptor Para el CMH. Con el estimulo de la /1 producida por las CPA se inicia un proces° de expansion clonal de Linfocitos T especificos los que sintetizan 1L 2 e interferon gamma el coal es un potente activador macrofagico.

13. Inmunologia de la Lepra Linfocito T CD4 -Hipersensibilidad retardada -Activacion macrofagica -Colaboran en la sintesis de Ac. Thl 11_2, IL12 IFN Gamma Predominan en enfermedades causadas por virus y bacterias intracelulares Pacientes LT respuesta inmune tipo Thl Linfocito T CD8 -Citotoxico -Supresor -Predomina en el granuloma de points LL Th2 IL4, IL5 IL1O. 11_13 Participan en enfermedades en las que predomina la actividad del Linfocito B Pacientes LL respuesta lnmune tipo Th2

14. Respuesta a los patogenos de las celulas del sistema inmune: macrofagos, celulas dendriticas y linfocitos T CD4+ pueden responder a la infecciOn produciendo citoquinas intlamatorias o antiinflamatorias.

15. Respuesta inmune adquirida Fase de reclutamiento: M. Leprae es fagocitado por las Interferon gamma, IL 1 atraen . Se activan los adquiriendo capacidad fagocitica y presentadora de Ag. Las celulas de Langerhans y los queratinocitos mediante senates inducen a los a migrar a la epidermis.

16. Respuesta inmune adquirida Fase de retencion: Linfocitos T se unen a la celula presentadora de Antigeno mediante la molecula de reconocimiento antigenic° junto a la molecule en los LT cooperadores/inductores y en los LT citotOxicosisupresores

17. Respuesta Inmune adquirida Fase de Proliferacian: Los generan los linfocitos Thl y Th2 y los inducen los linfocitos citotaxicos y supresores. Los linfocitos Thy liberan IL 2 e INF gamma con fund& activadora de macrofagos; los linfocitos Th2 liberan IL 4, 55 10 que estimulan a los LB que originan la respuesta humoral. El macrOfago activado produce oxido nitrico, ion superoxido y peroxido de hidrogeno destruyendo asi al bacilo en pacientes LT,

18. Respuesta inmune innata o inespecifica Cada no de estos procesos puede verse afectado por los polimorfismos de los genes implicados; "polimodismos de un solo nucleotido": forma ms frecuente e importante de variacion del genoma human°, las diferencias geneticas entre individuos on su mayoria son de este tipo.

19. Respuesta inmune innata o inespecifica sister a de reconocimiento de un patron molecular comOn en la superficie de is organismos (RAMP) i .1-a.-------..--°------------- -----------m"...---m-milw invariables caractenisticos de los microorganismos Receptores reconocedores de patroves Receptores de membrana como los "receptores de tipo peaje" (Con un nOmero limitado se detecta la presencia de cualquier patageno) PAMP : lipopolisacarido de la mycobacteria TLR: al menos 10 diferentes, can distintas afinidades par diferentes antigenos microbianos. Se expresan en las celulas de la superficie epitelial y de las celulas presented arcs de antigen°

20. Respuesta inmune innata o inespecifica Receptores tipo peaje: Aumentan la expresion de las moleculas del CMH y moleculas co-estimuladoras. lncrementan la expresion de genes dependientes del Factor Kappa B Los M. Leprae activan TLR 1 y TLR 2 que median la respuesta innata frente a lipoproteinas de M. Leprae. Es mucho mayor la expresion de TLR 1 y TLR 2 en LT que en LL " PA MP se unen a Receplores reconocedores de patrones" Se activa el (protein a intracelular que al traslocarse al nucieo provoca la transcripciOn de citoquinas pro-inflamatorias)

21. Inmunologia de la Lepra Via de la Ubiquitina Proteosoma Recambio intracelular de Proteinas DegradaciOn de proteinas reguladoras de viola aorta Cascada proteolltica mediante la cu al moleculas de ubiquitina se insertan a /a proteina sustrato L Reconocimiento del sustrato por las ubiquitina ligasas Sena' de degradaciOn o poliubiquitinaciOn la cual marca a la proteina para su degradacion proteolltica isr ilidammindoiliadowidemmi% ruta uviqutuna proteosoma paructpa en /a respuesta

22. Innate Immunity I 11.1112 protoin losigal IV v050 Mier -6 r, - 0•21 1 -OP vf Azitigen presentation CytokIne release Dogiadmiiori Adeptly. lintstemsity I cell B ceN Cell-mediated immunity Hurriorel immunity NF- B - Pat hophysiologic Conditions SOpFLII:11 " I Rol de los receptores tipo Peaje 2 en Ia regulacion de Ia respuesta de los macrefagos al lipopolisaciarido de Ia pared bacteriana.

23. Diferencias en la respuesta inmune en Linfocitos predominantes en el granuloma Perfil de citoquinas Expresion de TR1 y TR2 en Macrofagos. Monocitos y celula dendriticas Genes LIR Mutation TLR2 Arg 677 Trp Ce!Was T TCR 13V6+ Genes HLA del Complej Mayor de Histocompatibilidad II 4, II 10