1717844982247-f5e4634c-2692-4c40-8fbf-e33432c54ba1 (1).pptx

ppt

1. www.fk.unair.ac.id Excellence with Morality Prof. Dr. A.C. Romdhoni , dr., Sp. T.H.T.B.K.L., Subsp. Onk . (K), FICS Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga Surabaya Prinsip Dasar Onkologi Kepala leher 1

2. www.fk.unair.ac.id Excellence with Morality VISI Outline Imunologi Tumor Faktor Genetik dan Epigenetik Faktor Lingkungan Immunesurveillance HPV (-) dan HPV (+) terkait HNSCC 2

3. www.fk.unair.ac.id Excellence with Morality VISI Imunologi Tumor Imunologi tumor merupakan cabang dari imunologi yang mempelajari interaksi antara sistem imunitas tubuh dan tumor Fungsi utama dari sistem imun adalah melindungi tubuh dari pengaruh luar , termasuk infeksi bakteri dan virus, serta menghancurkan sel kanker . Mekanisme pertahanan sistem imun tubuh disebut immunesurveillance , adalah mekanisme yang bisa mendeteksi lesi pre-cancer dan mengeliminasinya Pada kondisi immunesurveillance inadekuat , proses pertumbuhan tumor akan tetap berlanjut Perkembangan tumor atau lesi kanker dipengaruhi beberapa faktor , seperti genetik dan kondisi microenvironment dari tumor tersebut 3

4. www.fk.unair.ac.id Excellence with Morality VISI Imunologi Tumor 4

5. www.fk.unair.ac.id Excellence with Morality VISI Imunologi Tumor Mekanisme pertahanan sistem imun tubuh adalah sebagai berikut : Melindungi individu dengan mengeliminasi sel-sel tumor Mengeliminasi patogen dan meredakan inflamasi sehingga mengganggu pertumbuhan tumor Mengidentifikasi secara spesifik dan mengeliminasi sel tumor berdasarkan ekspresi antigen spesifik tumor ( immunosurveillance) 5

6. www.fk.unair.ac.id Excellence with Morality VISI Imunologi Tumor 6

7. www.fk.unair.ac.id Excellence with Morality VISI Hallmark of cancer 7

8. www.fk.unair.ac.id Excellence with Morality VISI Faktor Genetik dan Epigenetik Faktor genetik seperti perubahan sekuens DNA yang irreversibel sehingga sel dapat menjadi ganas Perubahan epigenetik merujuk pada perubahan / gangguan transkripsi gen yang tidak disebabkan oleh perubahan sekuens DNA, tetapi berdasarkan perubahan struktur kromatin . Sehingga perubahan ini bersifat irreversibel 8

9. www.fk.unair.ac.id Excellence with Morality VISI Faktor Genetik & Epigenetik 9

10. www.fk.unair.ac.id Excellence with Morality VISI Faktor Lingkungan 10 Respon inflamasi pada microenvironment tumor  Meningkatkan angiogenesis, promosi perkembangan , penyebaran tumor, imunosupresi local, dan instabilitas genomic Hubungan timbal balik antara sel kanker dan microenvironment tumor dapat menghasilkan mutasi DNA  Mempermudah tumorgenesis , sekaligus menghasilkan Reactive Oxygen Species (ROS) dan Reactive Nitrogen Intermediate (RNI)

11. www.fk.unair.ac.id Excellence with Morality VISI Lingkungan Mikro Tumor 11

12. www.fk.unair.ac.id Excellence with Morality VISI Lingkungan Mikro Tumor 12

13. www.fk.unair.ac.id Excellence with Morality VISI Respon Imun 13 Sel imunitas pada microenvironment tumor dibagi menjadi 2, yaitu innate ( alami ) dan adaptif ( spesifik ) Respons imun innate  sel tubuh mengirim sel inflamasi ke Lokasi tumor. seperti sel NK, makrofag , granulosit , sel T non-MHC, dan sel T gamma/delta. Respons imun adaptif  Diperantarai Sel T, khususnya sel T-CD8 sebagai efektor yang berikatan dengan molekul MHC kelas I dan sel T-CD4 yang berfungsi sebagai perantara respon imun melalui molekul MHC kelas II.

14. www.fk.unair.ac.id Excellence with Morality VISI Respon Imun 14

15. www.fk.unair.ac.id Excellence with Morality VISI Tumor Antigen Antigen pada tumor yang dapat memicu terjadinya respons imun dapat dibagi menjadi dua, yaitu Tumor Specific Antigen (TSA) padasel tumor dan Tumor-associated antigen (TAA) dapat dimiliki oleh sel tumor maupun sel tubuh normal TSA  Antigen ini hanya dimiliki oleh sel tumor tertentu dan tidak sama dengan sel tumor yang lain walaupun diberikan stimulus karsinogen yang sama . Sedangkan TAA yang juga dapat dimiliki oleh sel yang normal, sehingga TAA tidak akan memicu respon imun . Namun terdeteksinya TAA ini sangat berguna dalam penegakan diagnosis dan antibodi tumor 15

16. www.fk.unair.ac.id Excellence with Morality VISI Mekanisme Efektor Melawan Tumor Limfosit T : Sel efektor spesifik sel T CD8+, dengan cara Limfosit T menginfiltrasi jaringan tumor (tumor infiltrating lymphocytes/TILs) mengandung sel CTL yang mempunyai kemampuan melisiskan sel tumor. Dengan mekanisme menghambat pertumbuhan sel tumor melalui efek sitotoksik terutama pada sel tumor yang metastases. NK Sel : berfungsi sebagai immune surveillance untuk memfasilitasi interaksi antara sel DC dan sel T untuk memicu sistem imun melawan TAA. iNKT Sel : mengendalikan pertumbuhan tumor dengan cara membatasi atau menghambat Tumor Associated Macrophage (TAM). Makrofag : Disebut juga sel CD14+, pada keadan normal dapat sebagai APC namun pada tumor berfungsi menghasilkan sitokin yang akan menghambat respon inflamasi Sel Dendritik (DC) : Peran sel dendritik adalah untuk menangkap , memproses , dan mempresentasikan TAA kepada sel T. Sehingga sel T akan membentuk sel T efektor . Untuk melisiskan tumor 16

17. www.fk.unair.ac.id Excellence with Morality VISI Mekanisme Efektor Melawan Tumor 17

18. www.fk.unair.ac.id Excellence with Morality VISI Immuno Editing Immunoediting  mekanisme pengenalan sel T terhadap sel tumor Konsep ini menekankan bahwa sel imun tubuh tidak hanya mengontrol pertumbuhan tumor namun juga mengontrol microenvironment dari tumor Konsep imuno editing dibagi menjadi 3, yaitu : Eliminasi : Fase awal ini akan muncul ketika mekanisme intrinsic penekan tumor gagal . Eliminasi ini bersifat menyeluruh , atau parsial . Seimbang (equilibrium): Muncul Ketika fase eliminasi gagal membunuh sel tumor secara total. Pada fase ini , sel tumor akan dorman atau terus berkembang hingga terjadi mutase DNA atau ada perubahan dalam ekspresi gen Lepas (escape): Apabila fase equilibrium gagal . Maka sel tumor akan tumbuh secara progresif 18

19. www.fk.unair.ac.id Excellence with Morality VISI Immuno Editing 19 Proses immunoediting (Swann, J. B., & Smyth, M. J. 2007)

20. www.fk.unair.ac.id Excellence with Morality VISI Biologi Tumor Keganasan Kepala dan Leher Penting dalam memperkirakan prognosis dan menentukan terapi yang sesuai untuk keganasan kepala dan leher . Dapat ditemukan informasi mendetil mengenai defek gen yang umum dan pola ekspresi yang ditemukan pada Keganasan sel skuamosa kepala dan leher (HNSCC), dibedakan dengan HPV (+) dan HPV(-). 20

21. www.fk.unair.ac.id Excellence with Morality VISI Empat jaras mayor membedakan HNSCC HPV(+) dan HPV(-) Perbaikan DNA: kategori fungsional terbesar dari protein terekspresi berbeda (12 dari 41 protein terekspresi berbeda (29%), meliputi PARP1, BRCA2, PCNA, dan XRCC1) dengan tingkat protein total teregulasi naik pada tumor HPV+ dibandingkan HPV Siklus sel : oleh karena regulasi turun Rb yang dipengaruhi oleh HPV E7, yang melepaskan aktivitas transkripsional E2F1, tumor HPV+ mengekspresikan Rb lebih rendah dan peningkatanS dan G2/M cyclins E1 dan B1. Di lain pihak , HNSCC HPV- mengekspresikan cyclin D1 yang lebih tinggi yang menyebabkan kadar fosfo-Rb yang juga meningkat Peningkatan markah apoptosis : pembelahan caspase 3 dan 7, ditemukan pada tumor HPV+ PI3K/AKT/ mTOR : mutan PIK3CA pada tumor HPV+ lebih mengaktivasi mTOR , namun tidak pada jaras AKT. Target AKT langsung , meliputi fosfo-Raf , fosfoGSK3B dan fosfo-TSC2 diekspresikan dengan kadar lebih rendah pada tumor HPV+ 21

22. www.fk.unair.ac.id Excellence with Morality VISI Signaling NSCC HPV(-) dan HPV(+) 22

23. www.fk.unair.ac.id Excellence with Morality VISI Biomarker Kanker Biomarker yang dipresentasikan oleh sel kanker dapat digunakan untuk diagnosis, membedakan jenis sel kanker , sebagai target terapi , hingga sebagai penentu faktor prognosis pasien . Berikut adalah biomarker yang spesifik pada keganasan kepala dan leher : p16 (INK4A) : p16 adalah tumor- supressor protein yang sering diekspresikan pada kanker orofaringeal yang positif HPV, sekaligus penanda infeksi HPV EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) : Ekspresi berlebih dapat menjadi faktor prognosis yang buruk , sering ditemukan pada HNSCC TP53 (Tumor Protein p53) : Mutasi ini sering menyebabkan hilangnya fungsi penekan tumor, sehingga memperburuk kondisi pasien Cyclin D1 : Cyclin D1 terlibat dalam regulasi siklus sel. Ekspresi berlebihan berkaitan dengan peningkatan proliferasi sel dan prognosis yang buruk . BCL2 (B-cell Lymphoma 2) : merupakan protein anti-apoptosis. Ekspresi BCL2 yang berlebihan menandakan tingkat kelangsungan hidup sel bertahan lebih lama. HIF-1 α ( Hypoxia-Inducible Factor 1-alpha) : merupakan faktor transkripsi yang merespons kadar oksigen rendah di microenvironment tumor. Ekspresi HIF-1 α yang berlebihan dikaitkan dengan agresivitas tumor dan prognosis yang buruk . 23

24. www.fk.unair.ac.id Excellence with Morality VISI Jaras biologis Mayor yang terganggu pada HNSCC HPV – 24 HNSCC dengan HPV (-) Sebagian besar terjadi akibat konsumsi tembakau secara berlebih , sehingga terjadi perubahan genetik kearah keganasan . Kejadian genetik umum atau khusus dikelompokkan sebagai berikut : Tumor supresor : P53: proliferasi , apoptosis, maintenans genom . Mutasi : 80% CDKN2A (p16INK4a): proliferasi . FAT1: migrasi , proliferasi . NOTCH1: diferensiasi . CASP8: apoptosis. Let-7c miRNA: diferensiasi Onkogen : PK3CA: proliferasi , survival. 11Q13: amplifikasi gen multipel EGFR: proliferasi , survival. FGFR1: proliferasi , survival. HRAS: proliferasi , migrasi , survival.

25. www.fk.unair.ac.id Excellence with Morality VISI Jaras biologis Mayor yang terganggu pada HNSCC HPV – 25 Kerusakan jalur sel intrinsik pada HNSCC HPV (-) ( Alsahafi et al. 2019) Gambar disamping adalah mekanisme jalur intrinsik yang diperantarai oleh MET, EGFR, dan NOTCH yang dapat menyebabkan genomic instability, migrasi sel , proliferasi berlebihan dari sel kanker

26. www.fk.unair.ac.id Excellence with Morality VISI Jaras biologis Mayor yang terganggu pada HNSCC HPV + Human Papilloma Virus (HPV) merupakan salah satu oncogene yang sering menyebabkan HNSCC Perbedaan utama antara HPV (+) dan HPV (-) ada pada profil ekspresi gen dan mutasi somatik yang lebih sedikit dan abnormalitas kromosom pada HNSCC HPV (+) Akibat onkoprotein HPV E6 dan E7 menginaktivasi p53 dan Rb, HNSCC HPV+ selalu menyimpan p53 wild type an mengekspresikan CDKN2A dalam jumlah banyak yang mengkode p16. Keadaan genetik yang ditemukan pada HNSCC HPV (+), sebagai berikut : Tumor suppressor NOTCH1: diferensiasi TRAF3: imunitas . Let-7c miRNA: diferensiasi . 2. Onkogen PIK3CA: proliferasi , survival. E2F1: proliferasi , survival. FGFR3: angiogenesis, migrasi sel Pada kondisi infeksi HPV dapat merusak regulasi normal dari g en -gen tersebut diatas yang diketahui mengalami mutasi sehingga tidak berfungsi sebagai mana mestinya , dan terlibat pada proses pertumbuhan sel tumor dengan cara berproloferasi secara berlebihan dan menghindari apoptosis. 26

27. www.fk.unair.ac.id Excellence with Morality VISI Jaras biologis Mayor yang terganggu pada HNSCC HPV + 27 Bagan siklus sel dari infeksi HPV dan mekanisme ekspresi berlebih dari sel kanker (Faris et al. 2011)

28. www.fk.unair.ac.id Excellence with Morality VISI Ringkasan Sel Imun Innate berperan diawal dalam pertahanan tubuh terhadap kanker Tumor berkembang sesuai dengan lingkungan mikro yang tepat Immune editing  Eliminasi , equillibrium dan escape merupakan dasar survival sel tumor Human Papilloma Virus (HPV) merupakan isu terbaru dari suatu patogenesis dari terjadinya tumor Kepala Leher 28

29. www.fk.unair.ac.id Excellence with Morality VISI Daftar Pustaka Alsahafi , E. et al. (2019) ‘Clinical update on head and neck cancer: Molecular Biology and ongoing challenges’, Cell Death & Disease , 10(8). doi:10.1038/s41419-019-1769-9. Abbas, Abul K, et al. Basic Immunology : Functions and Disorders of the Immune System . 5th ed., St. Louis, Missouri, Elsevier, 2016. Faris C. (2011). Scott-Brown’s Otorhinolaryngology, Head and Neck Surgery, 7th edn . Annals of The Royal College of Surgeons of England , 93 (7), 559. https://doi.org/10.1308/147870811X598605b Hanahan D. (2022). Hallmarks of Cancer: New Dimensions. Cancer discovery , 12 (1), 31–46. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-21-1059 Hicks, Amy & Willingham, Mark & Du, Wei & Pang, Changlee & Old, Lloyd & Cui, Zheng. (2006). Effector mechanisms of the anti-cancer immune response of macrophages in SR/CR mice. Cancer immunity. 6. 11. Jun, J. C., Rathore , A., Younas , H., Gilkes , D., & Polotsky , V. Y. (2017). Hypoxia-Inducible Factors and Cancer. Current sleep medicine reports , 3 (1), 1–10. https:// doi.org /10.1007/s40675-017-0062-7 Kolegium THTBKL. (2022) ‘ Modul Utama Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok Bedah Kepala dan Leher ’, pp. 2286-2305. Morita, S. et al. (2016) ‘Expression of p53, p16, Cyclin D1, epidermal growth factor receptor and NOTCH1 in patients with temporal bone squamous cell carcinoma’, International Journal of Clinical Oncology , 22(1), pp. 181–189. doi:10.1007/s10147-016-1026-5. Passaro , A. et al. (2024) ‘Cancer biomarkers: Emerging trends and clinical implications for personalized treatment’, Cell , 187(7), pp. 1617–1635. doi:10.1016/j.cell.2024.02.041. Swann, J. B., & Smyth, M. J. (2007). Immune surveillance of tumors. The Journal of clinical investigation , 117 (5), 1137–1146. https://doi.org/10.1172/JCI31405 29

30. www.fk.unair.ac.id Excellence with Morality TERIMA KASIH 30