3. Factores de_Senalizacion_Paracrina

Breve descripción adaptada para los alumnos de la carrera de Medicina, de los años iniciales, sobre los factores de señalización paracrina en el desarrollo del Embrión Humano.

1. FACTORES DE SEÑALIZACION PARACRINA 1° AÑO – 2020 DANIEL BAGATOLI – TEC. SUP. PARAMEDICO

2. Operan como “ ligando ” y se los conoce como Factores de crecimiento y diferenciación (GDF). Se agrupan en 4 familias, que se usan para regular el crecimiento y la diferenciación de órganos. Cada familia interactúa con sus propios receptores. Ellos son: Factor de crecimiento de fibroblastos (FCF). Familia WNT . F amilia Hedgehod . Familia transformación del factor de crecimiento beta (TGF-beta). Otras moleculas . FACTORES DE LA SEÑALIZACION PARACRINA .

3. Los factores de Crecimiento estimulan el crecimiento de los fibroblastos. Y se unen a sus receptores, con actividad TIROSINA- KINASA (receptores del factor de crecimiento de fibroblatos FGFR),los que se autofosforilan y activan varias vías de señalización . Regulan la apoptosis, la organización del cito-esqueleto, la migración celular, la proliferación y diferenciación celular. Son importantes en la angiogénesis , el crecimiento de los axones y la diferenciación del Mesodermo . FACTORES de CRECIMIENTO de FIBROBLASTOS y RECEPTORES con ACTIVIDAD TIROSINA KINASA .

4. FACTORES de CRECIMIENTO de FIBROBLASTOS y RECEPTORES con ACTIVIDAD TIROSINA KINASA . TIPOS de factores que uti-lizan receptor Tirosina-Ki-nasa: Factor de crecimiento de- rivado de Plaquetas (PDGF). Factor de crecim i ento epidermal (EGF). Factor de crecimiento vascular epitelial (VEGF). Factor de crecimiento fi- broblástico (FGF). El resultado de la unión del ligando-receptor es la au - tofosforilación y el inicio de la actividad tirosina- kina - sa de los receptores trans -membrana . La señal se transfiere al ci - toplasma por proteínas adaptadoras como Grb ( growth factor receptor bound proteín ) y por fac-tores de intercambio de nucleótidos, los que activan pequeñas Proteínas G .

5. FACTORES de CRECIMIENTO de FIBROBLASTOS y RECEPTORES con ACTIVIDAD TIROSINA KINASA . Que fosforilan y activan a la protooncoproteína Ras . Que a su vez activa y fosfo -rila a una proteína kinasa de la familia Raf (Raf1/ RafA y RafB ). Esta a su vez fosforila y ac-tiva a la proteína MEK1/2 . Ella utiliza de sustrato fos-forilando y activando a la proteína ERK1/2 . Una vez activas participan en la activación de genes -// //- específicos en el núcleo. ERK2 participa en la dife-renciación del mesodermo y la formación de la placenta. ERK5 es necesaria para la angiogénesis y desarrollo cardiovascular. ERK1 es necesario posna -talmente para la respuesta de las células T. Y para la respuesta neuronal y procesos de memoria, es necesario la intervención conjunta de ERK1 y ERK2 .

6. FACTORES de CRECIMIENTO de FIBROBLASTOS y RECEPTORES con ACTIVIDAD TIROSINA KINASA . Algunos receptores celulares con actividad Tirosina-Kinasa promueven otras vías alterna- tivas . a) Si involucra a la Fosfolipasa gamma C ( PLCgamma ) pro-mueve la organización del cito-esqueleto y la migración celu -lar. b) Si activa a la enzima fosfati-dilinositol 3 kinasa (PI3K) y la kinasa de adherencias focales ( Akt ), los efectos son anti- apoptóticos . FUNCION : La activación de esta vía promueve la transcrip // //- ción de genes que actúan en el metabolismo, la migra- ción y la proliferación celular, la morfología celular, la supervivencia, la apoptosis y la homeostasia tisular. La actividad aberrante de esta vía posnatalmente se puede expresar en: Enfermedades neurodegenetarivas . Diabetes. Cáncer y Metástatis .

7. Los genes Wnt codifican la familia de proteínas WNT . Hay unos 15 genes Wnt , en el ser humano. Estas proteínas se secretan y se unen a los receptores frizzled , generando vías de señalización que regulan programas genéticos en el desarrollo embrionario. El gen Wnt codifica para una lipoglicoproteína llamada Wingless . Regulan la polaridad celular , la polaridad de los segmentos , participan en el diseño de las extremidades, los movimientos morfogenéticos , el desarrollo axial, en el desarrollo del cerebro medio, y en la diferenciación urogenital y de las somitas y en los adultos la Homeostasis de los tejidos . cont.-// PROTEINAS WNT .

8. La transducción de la señal generada por WNT , en las células diana , depende de la presencia de los receptores frizzled y del correceptor LRP . Teniendo en cuenta el transductor de la señal en el citoplasma celular, se han caracterizado 3 vías principales : La vía canónica ( Wnt /beta- catenina ). La vía no canónica ( Wnt /jun- cinasa ). La vía dependiente del Ca 2+ ( Wnt /Ca 2+ ). LA VIA CANONICA . ( Wnt /beta catenina ). Esta vía tiene un papel significativo en la DIFERENCIA-CION DEL TEJIDO ENDOMETRIAL durante el ciclo estral . Promueve la especificación temprana del LINAJE TROFO-BLASTO , activa al BLASTOCITO y regula procesos de implantación del EMBRION y desarrolla de la PLACENTA . PROTEINAS WNT .

9. MECANISMO DE ACCION DE LA VIA CANONICA . ( Wnt /beta catenina ). Existe un complejo de UBIQUITINIZACION y DEGRADACION de proteínas citoplasmáticas compuesto por las ENZIMAS : ( GSK3beta ) GLUCOGENO SINTETASA CINASA 3 BETA. Axin 1 , Axin 2 / conductina . CK-1 (caseína cinasa 1) Este complejo se encuentra desensamblado por la presencia de Wnt . Por ello la GSK3beta + CK1 fosforilan el correceptor LRP5/6 , al que también se acopla Axín 1 . Entonces la beta- catenina no es degradada y se la transporta al núcleo, donde forma complejos moleculares con factores y cofactores de transcripción. PROTEINAS WNT .

10. MECANISMO DE ACCION DE LA VIA NO CANONICA . ( Wnt /Jun cinasa ). La proteína Damm 1 conecta a Dsh con efectores como el Rho para regular la organización del citoesqueleto y la polaridad celular . Se pudo demostrar que los genes: ( JNK1 y JNK2 ) participan en el desarrollo del tubo neural y de la producción de Interleucina 2 (IL-2) en la células T en respuesta a la radiación Ultravioleta (RUV). JNK 1 , participa en la regulación de las células Th2 , activa a las células T y esta relacionado con la apoptosis de los Timocitos , así como en la respuesta celular a la Insulina . PROTEINAS WNT .

11. MECANISMO DE ACCION DE LA VIA DEPENDIENTE DEL CALCIO . ( Wnt /Ca2+). Es la mas diversa, ya que promueve: La polaridad dorso-ventral del embrión temprano. Los movimientos convergentes de la Gastrulación. También está involucrada en el desarrollo del Cáncer de Próstata. Mecanismo de ACCION : Provoca la activación de la Fosfolipasa C (PLC) y de la Proteína Kinasa C (PKC), con la consiguiente liberación de Ca2+ intracelular , que activa a la Kinasa C dependiente de la Calmodulina . También puede activar a una Kinasa similar a Nemo (NLK). De esa manera suprime el efecto de la Vía Canónica ( Wnt /beta catenina ). PROTEINAS WNT .

12. El gen Hedgehog (erizo), se lo llamó así porque codifica un patrón de cerdas en las patas de la mosca drosophila que recuerda a la forma de un erizo. En los mamíferos encontramos tres genes de la familia Hedgehog : Desert . Indian . Sonic hedgehog (SHH). Este último participa en una multitud de procesos de desarrollo , por eso se le dice “ el gen maestro ”. PROTEINAS HEDGEGOG

13. Es una molécula morfó-gena , que establece gra -dientes de concentración , e indica a las células como convertirse en tejidos y órganos . Es una Glicoproteína secre-tada con actividad para-crina . La proteína SHH , después de la transcripción sufre una modificación en su empalme, en la que se le agrega una molécula de colesterol a su extremo C-terminal . Y esta incorporación de colesterol favorece la unión a la membrana de SHH. Luego se le adiciona una molécula de ácido palmí -tico al extremo N-terminal, volviéndose así funcional. La proteína transmembra -na dispatched la libera de la membrana plasmática. Y en este momento SHH establece el gradiente de concentración que tiene su actividad de morfógeno . -// cont. SONI HEDGEHOG (SHH) – El gen maestro de la Embriogénesis .

14. Su acción sobre las célu -las diana es mediada por: Receptor Patchet1 ( Ptc1). Y el transductor de se- ñal Smoothened ( Smo ) Se une al receptor pat-ched1 ( Ptc1 ). Este inhibe a la proteína Smoothened ( Smo ), que es un de tipo receptor. La unión de SHH - Ptc1 , inhi -be el accionar de ésta última sobre Smo , el que se acopla a Ptc1 . La formación del complejo SHH-Ptc1-Smo , activa una serie de proteínas citoplas-máticas . Su (fu). Fu PK-A Se acoplan con factores de transcripción de la familia -/ SONI HEDGEHOG (SHH) – El gen maestro de la Embriogénesis .

15. ( Gli ) inactivos , que se fosforilan y son trans-feridos al núcleo . Este proceso culmina con el aumento de la expre-sión de factores de transcripción (Gli1) y otras proteínas que in- tervienen en la vía de activación que provoca SHH. En ausencia de SHH , el receptor Ptc1 bloquea el accionar de Smo , por lo tan-to la transducción de la cascada de señalización que incluye la fosforilación de (Gli1) por parte de la PK-A . Originándose fragmentos parciales de degradación de Gli en complejos proteo- somales y la creación de fragmentos de Gli trunca-dos que pasan al núcleo e inhiben la transcripción de genes diana de SHH. SONI HEDGEHOG (SHH) – El gen maestro de la Embriogénesis .

16. Funciones de SHH en el desarrollo y formación de: Vasculatura . Eje izquierda-derecha. Extremidades. Diseño del Músculo Liso. Corazón. Intestino. Faringe. Pulmones Páncreas. Riñones. Vejiga. Folículos del pelo. Dientes. Timocitos . Oido interno. Papilas gustativas. Ojos. SONI HEDGEHOG (SHH) – El gen maestro de la Embriogénesis .

17. SUPERFAMILIA DE LOS FACTORES DE TRANSFORMACION DEL CRECIMIENTO. Esta familia tiene alrede-dor de 30 integrantes: Factores de Transfor-mación Crecimiento . Proteína morfogénica ósea (BMP). La familia de la acti -vina . Factor Inhibidor de Mûller (FIM). Horm . antimûlleriana . y otros. Son importantes en la formación de la Matriz extracelular y en las ramificaciones que ocu-rren en el desarrollo de los pulmones , hígado y glándulas salivales . La familia BMP participa en la regulación de la división celular , en la muerte celular progra-mada ( apoptosis ) y la migración celular .

18. SUPERFAMILIA DE LOS FACTORES DE TRANSFORMACION DEL CRECIMIENTO. El factor de crecimiento transformante beta (TGF beta) y la Proteínas mor- fogenéticas del Hueso (BMP) , son ligandos que se unen a sus receptores que inician la cascada de señalización molecular , que lleva a la activación de genes específicos re- lacionados con el desa-rrollo del aparato cardio -vascular, nervioso y mus- culoesquelético . Vías de señalización : Tiene dos vías de señali-zación intracelulares princi -pales, dependiendo de las proteínas SMAD que inter-vienen: 1) El contacto del ligando TGF- beta con su receptor , provoca la dimerización y fosforilación de receptores TGFBri /Alk 5 , que promue -ven la fosforilación de pro-teínas citoplasmáticas SMAD 2 / 3 .

19. 2) El contacto de los li- gandos BMP con sus receptores BMPR1/2 o BMPR1/ Alk 1,2,3,6 pro-mueven la fosforilación de las proteínas citoplas-máticas SMAD1/5/8 . SMAD 2 / 3 y SMAD 1,2,3,6 activadas se transfieren al núcleo y forman un complejo con la proteína SMAD 4 y factores de transcripción específicos para promover la transcrip-ción de genes diana que participan en la formación de proteínas de la Matriz Extracelular : IDI (Inhibidor del DNA bilding-1). La SERPINE-1 (Inhibidor del activador del plasmi-nógeno ). Y los genes que participan en la Osteogénesis , como Runx 2 . SUPERFAMILIA DE LOS FACTORES DE TRANSFORMACION DEL CRECIMIENTO.

20. También existe una vía de activación asociada a pro-teínas de la matriz extrace-lular como los Betagli -canos y las E ndoglina s . Modulan las vías de señalización a través e sus receptores, haciedo ambos más eficientes la unión de TGF-beta y BMP a sus receptores de membrana. FUNCIONES: 1) TGF-Beta ; En la embrio -génesis cardiaca, al mediar la adhesión celular y las interacciones epiteliomesen quimáticas para la forma- ción de las crestas y del co -no y del Tronco y el desa-rrollo de las válvulas atrio-ventriculares. Induce en hepatocitos y Lin-focitos B, la aparición de la proteína proapótotica BIN. SUPERFAMILIA DE LOS FACTORES DE TRANSFORMACION DEL CRECIMIENTO.

21. 2) BMP : Induce la forma- ción de cartílago y hueso. Y en las primeras etapas de la embriogénesis tiene función ventralizante . Durante la neurulación re- gulan positivamente la es- pecificación del ectodermo epidermal . La BMP2 dirige la espe-cificación de las células de la cresta neural en fenoti -pos nerviosos. Y en con-// -/junto con SHH y el Factor de Crecimiento de Fibro-blastos , inhibe la expansión de los esbozos de las extre-midades e induce la forma- ción de precursores de con- droblastos y osteoblastos. BMP4 y 7 : Favorecen el de- sarrollo de neuronas con fe- notipo adrenérgico. BMP2 inhibe la miogénesis en el esclerotomo y mioto-mo de los somites . SUPERFAMILIA DE LOS FACTORES DE TRANSFORMACION DEL CRECIMIENTO.

22. OTRAS MOLECULAS DE SEÑALIZACION PARACRINA . Los Neurotransmisores ( Neu ) son importantes para el desarrollo, como la Serotonina (5-HT) – ácido gamma butírico ( Gaba ) – la Adrenalina y la Noradrenalina . Funcionan como ligando y se unen a receptores al igual que las proteínas. La Serotonina ( 5-HT ), emite importantes señales en el desarrollo y a través de los receptores regulan varias funciones celulares (proliferación y migración celular) y contribuye a establecer la lateralidad, la gastrulación, el desarrollo del corazón y otros procesos en la etapa de diferenciación. La Noradrenalina , actúa en la apoptosis de las células de los espacios interdigitales y en otros tipos de células. VIAS DE TRANSDUCCION DE LAS SEÑALES