Adaptación celular

Adaptación celular

1. célula
normal
célula
normal
equilibrio
homeostático
equilibrio
homeostático
situaciones
fisiológicas
situaciones
fisiológicas
estímulos o
agresiones
estímulos o
agresiones
lesión
lesión
reversible
reversible
irreversible
irreversible
adaptación
adaptación
necrosis
necrosis
apoptosis
apoptosis

2. ADAPTACION CELULARADAPTACION CELULAR

3. ADAPTACIÓN CELULAR
ESTRESS
Demanda
funcional
aumentada
Lesión
Celular
reversible
ADAPTACIÓN
Estrés persistente
Leve
Lesión
celular
irreversible
Atrofía
Metaplasia
Displasia?
Almacenamiento
Hipertrofía
Hiperplasia
Desaparición del estrés
Célula normal
Necrosis por coagulación
Grave

4. ADAPTACIÓN CELULAR
ATROFIA:
Disminución del tamaño de células  disminuye
función de células-función del órgano.
(estrés sostenido  adaptación )

5. Causas:
-Isquemia: Disminución de oxigeno, necrosis isquémica-
infartos- oclusión vascular.
-Inflamación crónica (infecciones virales o bacterianas) 
atrofia.
-Disminución de la actividad del músculo esquelético:
reposo prolongado, desuso, inanición o nutrición
inadecuada.
-Interrupción de las señales tróficas (denervación: polio)
-Interrupción de las señales hormonales (ablación
glandular de hipofisis).

6. Ejemplos:
-Hipófisis anulada  tiroides, suprarrenal y gónadas se
atrofian.
-Disminución de estrógenos: atrofia endometrial.
-Castración: Disminución de testosterona  disminuye
cáncer de próstata.
-Tirosina-- inhibe TSH  disminuye cáncer de tiroides.
-Poliomelitis y paraplejía traumática  atrofia muscular.
Humo de cigarrillo  atrofia del epitelio respiratorio
-Insuficiencia cardiaca aumenta presión de los sinusoides
hepáticos  atrofia de células del centro del lobulillo.

7. TIPOS DE ATROFIA
-Atrofia senil. Disminución del tamaño de los órganos,
envejecimiento “fisiológico”
-Atrofia de la médula ósea: anemia aplásica.
-Atrofia generalizada- caquexia – cáncer –
hipopituitarismo (envejecimiento precoz).
- Síndrome de mala absorción.

8. MORFOLOGÍA
-Aumento de consistencia de los órganos por
aumento del colágeno intersticial con
acumulación de vacuolas autofágicas cargadas de
lipofuscina (atrofia parda).corazón y cerebro.

9. ATROFIAATROFIA
•Atrofia muscular Atrofia muscular
(Tricrómico) 1(Tricrómico) 1: :
adelgazamiento de las adelgazamiento de las
fibras musculares y fibras musculares y
reemplazo por colágeno reemplazo por colágeno
maduro (azul.maduro (azul.

10. ATROFIAATROFIA
•Atrofia glandular Atrofia glandular
prostática:prostática: epitelio epitelio
glandular prostático glandular prostático
aplanado, (H&E).aplanado, (H&E).

16. ATROFIA

21. HIPERTROFIA
-Aumento del tamaño de un órgano o tejido por aumento del
tamaño celular y aumento de su función.
-Aumento de componentes celulares y estructurales.
-El Útero es receptor estrogénico en el músculo liso: proteína
y ADN: hipertrofía fisiológica.
-Músculo estriado y cardiaco: mayor capacidad de
hipertrofía.
-Aumento de síntesis de proteínas y miofilamentos.

22. -Alteración del genotipo de cada miosito: activación de cadenas
pesadas y genes:
• Gen de la regulación del crecimiento precoz.
•Gen de la respuesta al golpe de calor.
•Gen de los factores de crecimiento (TGF - B)
•Gen del factor natriurético auricular (ANF)

23. HIPERTROFIA: (HORMONAL)
-Hipertrofia fisiológica: pubertad, lactancia,
prolactina, miometrio.
-Hipertrofía patológica por esteroides anabólicos:
hipertrofía muscular en atletas.

24. TSH aumentado  bocio, en ausencia de yodo.
Demanda funcional aumentada. músculos, hipertrofía
cardiaca por hipertensión, hepatocitos (aumento de
REL por estímulo de fenobarbital y drogas
hipolipemiantes)- hepatomegalia fisiológica
- Hipertrofia del riñón contralateral.
- Más frecuentes en tejidos pemanentes y estables,
glomérulos, útero y miocardio.

25. Cell Injury Cell Injury
Hypertrophy - grossHypertrophy - gross

30. Cell Injury Cell Injury
Hypertrophy - microHypertrophy - micro

31. HIPERPLASIA
-Aumento del tamaño de un órgano, tejido, por
aumento del número de sus células (tejidos estables
y lábiles).

32. Morfología:
-Hiperplasia Fisiológica hormonal: aumento de los tejidos
y glándulas (endometrio)
-H. Fisiológica compensadora: mecanismos de
regeneración. Hepatectomía parcial.
-H. Patológica: aumento de hormona  alteraciones
glandulares estímulo hormonal patológico  cáncer o
ginecomastia

33. Aumento de peso, aumento de núcleos, aumento de
mitosis.
- Hiperplasia endometrial.
- Hiperplasia seudocarcinomatosa.
- Hiperplasia de la epidermis  cáncer epidermoide.
- Cáncer de riñón  aumento de eritropoyetina 
aumento de los precursores de los glóbulos rojos.

34. Demanda Fisiológica:
- Altura: Aumenta glóbulos rojos.
- Hemorragia cronica: Aumenta glóbulos rojos
- Antígenos, virus:  Aumenta inmunidad.
- inflamación crónica: Aumenta los linfocitos.
- Injurias físicas o químicas en piel y epitelios.
- Hiperplasia anormal  psoriasis (hiperplasia
cutánea)

35. Cell Injury Cell Injury
Hyperplasia – Normal breast (for Hyperplasia – Normal breast (for
comparison)comparison)

36. Hyperplasia – Lactating breastHyperplasia – Lactating breast

37. HIPERPLASIAHIPERPLASIA
•Hiperplasia glandular Hiperplasia glandular
prostática:prostática: epitelio epitelio
glandular prostático con glandular prostático con
largas prolongaciones largas prolongaciones
papilares hacia la luz, sin papilares hacia la luz, sin
atipias. En el interior de la atipias. En el interior de la
luz se encuentran luz se encuentran
concreciones cristalinas de concreciones cristalinas de
secreción prostática, secreción prostática,
(H&E). (H&E).

38. HIPERPLASIAHIPERPLASIA
•Mitosis:Mitosis: epitelio en epitelio en
recambio activo. Se recambio activo. Se
observan dos figuras observan dos figuras
mitóticas y una figura mitóticas y una figura
apoptótica que indican apoptótica que indican
rápido recambio de un rápido recambio de un
epitelio escamoso epitelio escamoso
hiperplásico, (H&E).hiperplásico, (H&E).

39. HIPERPLASIAHIPERPLASIA
•Mitosis:Mitosis: detalle de la detalle de la
anterior, (H&E).anterior, (H&E).

47. METAPLASIA
-Es la transformación patológica de un tejido adulto
diferenciado en otro tejido diferenciado mediante 3
mecanismos:
a) metaplasia: a partir de células primigenias,
b) metaplasia directa
c) metaplasia indirecta.

48. MORFOLOGIA
1. Metaplasias epiteliales:
Metaplasia epitelial escamosa: mucosas, conductos,
bronquios, cervix, endometrio y próstata.
Metaplasia epitelial apocrina: glándulas exocrinas de la
mama.
Metaplasia intestinal: En las gastritis y colecistitis
crónicas y esófago de Barrett.
Metaplasia antral: En la vesícula biliar y cuerpo gástrico.

49. 2. Metaplasias mesenquimales:
Metaplasia cartilaginosa: En cicatrices y
en seudoartrosis.
Metaplasia ósea: En cicatrices,
tuberculosis y en post-
traumatismos.

50. Las metaplasias tienen un remoto carácter
premaligno por:
1. Las mismas causas pueden producir metaplasias
y tumores.
2. Sobre áreas de metaplasia aparecen con
frecuencia displasias y carcinomas.
3. Algunos tumores solo aparecen sobre tejidos
metaplásicos.

51. METAPLASIAMETAPLASIA
•Metaplasia:Metaplasia: epitelio epitelio
escamoso metaplásico en escamoso metaplásico en
endocérvix , sobre endocérvix , sobre
glándulas quísticas, glándulas quísticas,
(H&E). (H&E).

52. SquamousSquamous Metaplasia – Uterine CervixMetaplasia – Uterine Cervix

55. DISPLASIA
-Es la alteración de la forma o anormalidad del desarrollo
de un órgano tejido.
-Es la alteración en la organización o morfología celular,
generalmente epitelial.

56. MORFOLOGÍA
Tipos:
1. Alteración de la forma de las células.
2. Alteración de la disposición.
3. Células con núcleos grandes e hipercromáticos por
aumento de su contenido de ADN.
-En la desplasia del epitelio escamoso (pavimentoso o
espinoso), hay alteración de la polaridad de las células del
tercio inferior hasta el tercio superior según se trate de la
displasia leve, moderada o severa, respectivamente.

57. -La displasia aparece en situaciones de
irritación e inflamación crónica
especialmente de origen viral (IVPH).
-La displasia es una lesión reversible pero
cuanto más grave, mayor es su semejanza
con el carcinoma.

58. Normal Uterine Cervix (for comparison)Normal Uterine Cervix (for comparison)

59. Cell Injury Cell Injury
Dysplasia – Uterine CervixDysplasia – Uterine Cervix

60. CALCIFICACIÓN PATOLÓGICACALCIFICACIÓN PATOLÓGICA
Depósito anormal de sales de Depósito anormal de sales de
calcio, hierro, magnesio y otras calcio, hierro, magnesio y otras
sales minerales. Hay dos formas de sales minerales. Hay dos formas de
calcificación patológica. calcificación patológica.
* Calcificación Distrófica* Calcificación Distrófica
* Calcificación Metastásica* Calcificación Metastásica

61. CALCIFICACIÓN DISTRÓFICACALCIFICACIÓN DISTRÓFICA
•Esta alteración se da en áreas de Esta alteración se da en áreas de
necrosis--necrosis-- coagulativa, caseoso o coagulativa, caseoso o
licuefactivo, necrosis enzimatica de licuefactivo, necrosis enzimatica de
grasa. Casi inevitable en los ateromas grasa. Casi inevitable en los ateromas
de la aterosclerosis avanzada, las de la aterosclerosis avanzada, las
sales de calcio se muestran desde el sales de calcio se muestran desde el
punto de vista macroscópico, como punto de vista macroscópico, como
gránulos o grumos blancos y finos.gránulos o grumos blancos y finos.

62. MORFOLOGÍAMORFOLOGÍA
•Pueden ser intracelulares, Pueden ser intracelulares,
extracelulares o en ambas extracelulares o en ambas
localizaciones. Se pueden formar localizaciones. Se pueden formar
hueso heterotrópico. La adquisición hueso heterotrópico. La adquisición
progresiva de capas externas pueden progresiva de capas externas pueden
crear configuraciones laminadas crear configuraciones laminadas
denominadas cuerpos de psamoma.denominadas cuerpos de psamoma.

63. EN LA PATOGENIAEN LA PATOGENIA
•La formación de mineral de fosfato de La formación de mineral de fosfato de
calcio cristalino similar a la calcio cristalino similar a la
hidroxiapatita del hueso. Fases hidroxiapatita del hueso. Fases
principales:principales:
•Tras la iniciación mineral, la Tras la iniciación mineral, la
propagación se produce, dependiendo propagación se produce, dependiendo
de la concentración de CA++ y PO4 de la concentración de CA++ y PO4

64. •La colágena aumenta la velocidad de La colágena aumenta la velocidad de
crecimiento del cristal.crecimiento del cristal.
•La calcificación distrófica, un signo La calcificación distrófica, un signo
precursor de una lesión celular previa, precursor de una lesión celular previa,
es causa de disfunción orgánica. Es el es causa de disfunción orgánica. Es el
caso de la enfermedad valvular caso de la enfermedad valvular
calcificada y la aterosclerosis.calcificada y la aterosclerosis.

65. •aumento del catabolismo óseo aumento del catabolismo óseo
asociado a tumores óseos diseminados asociado a tumores óseos diseminados
(p,ej., mieloma múltiple y cáncer (p,ej., mieloma múltiple y cáncer
metastásico) y leucemia, y la metastásico) y leucemia, y la
disminución de la formación de hueso disminución de la formación de hueso
como sucede en la inmovilización, como sucede en la inmovilización,
afecta principalmente a los tejidos afecta principalmente a los tejidos
intersticiales de los vasos sanguíneos, intersticiales de los vasos sanguíneos,
riñones, pulmones y mucosa gástrica, riñones, pulmones y mucosa gástrica,
como depósitos amorfos no cristalinos como depósitos amorfos no cristalinos
o, en otras ocasiones, como cristales o, en otras ocasiones, como cristales
de hidroxiapatita. de hidroxiapatita.

66. CALCIFICACION DISTROFICACALCIFICACION DISTROFICA
•CALCIO Y FOSFATO SERICO NORMALCALCIO Y FOSFATO SERICO NORMAL
•EJM-PLACA ATEROMATOSA, EJM-PLACA ATEROMATOSA,
CALCIFICACION EN LA PANCREATITIS-CALCIFICACION EN LA PANCREATITIS-
necrosis enzimática.necrosis enzimática.

67. •Deposito de fosfato cálcico en tejido Deposito de fosfato cálcico en tejido
normal.normal.
•Debido al incremento del calcio Debido al incremento del calcio
sérico.-hipercalcemia-en sérico.-hipercalcemia-en
hiperparatiroidismo primario.hiperparatiroidismo primario.
•Hiperfosfatemia—en falla renal e Hiperfosfatemia—en falla renal e
hipoparatiroidismo primario. Esto hipoparatiroidismo primario. Esto
introduce calcio en el tejido normal.introduce calcio en el tejido normal.
CALCIFICACION
METASTASICA

68. CALCIFICACION METASTASICACALCIFICACION METASTASICA
•Calcific. De la menbrana basal en tubulis Calcific. De la menbrana basal en tubulis
colectores-en Nefrocalcinosis.colectores-en Nefrocalcinosis.
•Calcificación de los ganglios basales en el Calcificación de los ganglios basales en el
Hipoparatiroidismo.Hipoparatiroidismo.

69. DEGENERACIÓN HIALINADEGENERACIÓN HIALINA
•Término histológico descriptivo de Término histológico descriptivo de
lesión celular, proporciona un aspecto lesión celular, proporciona un aspecto
homogéneo, vítreo y rosado a las homogéneo, vítreo y rosado a las
secciones histológicas rutinarias secciones histológicas rutinarias
teñidas con hematoxilina y eosina.teñidas con hematoxilina y eosina.

70. • En la hipertensión de larga duración y En la hipertensión de larga duración y
en la diabetes mellitus, las paredes de en la diabetes mellitus, las paredes de
las arteriolas, especialmente en el las arteriolas, especialmente en el
riñón, se hialinizan, debido a la riñón, se hialinizan, debido a la
proteína plasmática extravasada y al proteína plasmática extravasada y al
depósito de material en la membrana depósito de material en la membrana
basal.basal.

71. Cell Injury Cell Injury
Intracellular accumulationsIntracellular accumulations
•Fat:Triglycerides (hígado graso), Fat:Triglycerides (hígado graso),
cholesterol, and phospholipidscholesterol, and phospholipids
•Glycogen-(glucogenosis congénita)Glycogen-(glucogenosis congénita)
•LysosomesLysosomes
•Hemosiderina: pigmento pardo rico en Hemosiderina: pigmento pardo rico en
hierrohierro
•Lipofuscin: pigmento pardo rico en lípidosLipofuscin: pigmento pardo rico en lípidos
•MelaninMelanin
•Proteínas: a1-antitripsina en hepatocitos.Proteínas: a1-antitripsina en hepatocitos.
•Exogenous pigments: carbón y tatuagesExogenous pigments: carbón y tatuages

72. ““Mallory Hyaline” and FatMallory Hyaline” and Fat

73. •Las acumulaciones intracelulares de Las acumulaciones intracelulares de
proteínas, antes descritas (gotitas de proteínas, antes descritas (gotitas de
reabsorción, cuerpos de Russel, reabsorción, cuerpos de Russel,
hialina alcohólica de Mallory), son hialina alcohólica de Mallory), son
ejemplos de depósitos hialinos ejemplos de depósitos hialinos
intracelulares.intracelulares.

74. Glycogen – liver, congenital glycogenosisGlycogen – liver, congenital glycogenosis

75. Liver,Liver, Hemosiderin PigmentHemosiderin Pigment

76. Hemosiderin Pigment - Prussian Blue Hemosiderin Pigment - Prussian Blue

77. Lipofuscin (lipochrome) PigmentLipofuscin (lipochrome) Pigment

78. Cell Injury Cell Injury
Melanin Pigment (Melanoma)Melanin Pigment (Melanoma)

79. Cell Injury Cell Injury
Exogenous Pigment (anthracosis)Exogenous Pigment (anthracosis)

80. Cell Injury Cell Injury
Irreversible Cell InjuryIrreversible Cell Injury
•““If the acute stress to which a cell must react If the acute stress to which a cell must react
exceeds its ability to adapt, the resulting exceeds its ability to adapt, the resulting
changes in structure and function lead to the changes in structure and function lead to the
death of the cell” (Rubin, page 13).death of the cell” (Rubin, page 13).

81. Cell Injury Cell Injury
Irreversible Cell InjuryIrreversible Cell Injury
•““Cell injury is classified into two types, Cell injury is classified into two types,
depending on the underlying mechanisms depending on the underlying mechanisms
responsible for the loss of viability, namely responsible for the loss of viability, namely
necrosisnecrosis and and apoptosisapoptosis” (Rubin, page 13)” (Rubin, page 13)
•They look exactly the same under the light They look exactly the same under the light
microscopemicroscope!!

82. Cell Injury Cell Injury
Morphology ofMorphology of Irreversible Cell InjuryIrreversible Cell Injury
•PyknosisPyknosis
•KaryorhexisKaryorhexis
•KaryolysisKaryolysis
•Mitochondrial Dense Bodies (calcium)*Mitochondrial Dense Bodies (calcium)*
•Plasma blebs*Plasma blebs*

83. Cell Injury Cell Injury
Pyknosis – Light MicroscopyPyknosis – Light Microscopy

84. Cell Injury Cell Injury
Pyknosis - EMPyknosis - EM

85. Cell Injury Cell Injury
Karyorhexis - EMKaryorhexis - EM

86. Cellular Adaptations of Growth Cellular Adaptations of Growth
and Differentiationand Differentiation
REVISIONREVISION

87. Cellular Adaptations of Growth and Cellular Adaptations of Growth and
DifferentiationDifferentiation
•PhysiologicPhysiologic
–Responses to normal processesResponses to normal processes
•PathologicPathologic
–Allows cells to modulate environment and Allows cells to modulate environment and
hopefully escape injuryhopefully escape injury
•Steps InvolvedSteps Involved
–Receptor binding, signal transduction, protein Receptor binding, signal transduction, protein
transcription, translation, exporttranscription, translation, export

88. Cellular Adaptations of Growth Cellular Adaptations of Growth
and Differentiationand Differentiation
ATROPHYATROPHY

89. AtrophyAtrophy
•Definition-shrinkage in the size of a cell by Definition-shrinkage in the size of a cell by
loss of cell substanceloss of cell substance
–Diminished cell functionDiminished cell function
•Organ AtrophyOrgan Atrophy
–Cell atrophy (cells living)Cell atrophy (cells living)
–Apoptosis (cells dead)Apoptosis (cells dead)

90. AtrophyAtrophy
•CausesCauses
–Decreased workloadDecreased workload
–Loss of innervationLoss of innervation
–Diminished blood supplyDiminished blood supply
–Inadequate nutritionInadequate nutrition
–Loss of endocrine stimulationLoss of endocrine stimulation
–AgingAging

91. AtrophyAtrophy
•Biochemical MechanismsBiochemical Mechanisms
–Decreased synthesisDecreased synthesis
–Increased catabolismIncreased catabolism
–BothBoth
•Histologic ChangesHistologic Changes
–Decreased cell sizeDecreased cell size
–Increased autophagic vacuolesIncreased autophagic vacuoles
–Increased residual bodies (lipofuscin)Increased residual bodies (lipofuscin)

92. Cellular Adaptations of Growth Cellular Adaptations of Growth
and Differentiationand Differentiation
HYPERTROPHYHYPERTROPHY

93. HypertrophyHypertrophy
•Definition-increased size of cells and Definition-increased size of cells and
increased size of the organ. Prominent in increased size of the organ. Prominent in
organs with cells incapable of mitosis.organs with cells incapable of mitosis.
•Increased Synthesis of Structural Proteins and Increased Synthesis of Structural Proteins and
Nuclear DNANuclear DNA
•Increased OrganellesIncreased Organelles
•PhysiologicPhysiologic
–Skeletal muscle with exerciseSkeletal muscle with exercise

94. HypertrophyHypertrophy
•PhysiologicPhysiologic
–Skeletal muscle with exerciseSkeletal muscle with exercise
•PathologicPathologic
–Myocardium in hypertensionMyocardium in hypertension

95. HypertrophyHypertrophy
•CausesCauses
–Increased functional demandIncreased functional demand
•skeletal muscle in exerciseskeletal muscle in exercise
•myocardium in hypertensionmyocardium in hypertension
–Specific hormonal stimulationSpecific hormonal stimulation
•uterus in pregnancyuterus in pregnancy

96. Cellular Adaptations of Growth Cellular Adaptations of Growth
and Differentiationand Differentiation
HYPERPLASIAHYPERPLASIA

97. HyperplasiaHyperplasia
•Definition-increase in the number of cells in an Definition-increase in the number of cells in an
organ or tissueorgan or tissue
•Hyperplasia and Hypertrophy often occur Hyperplasia and Hypertrophy often occur
togethertogether
•Physiologic Physiologic
–Hormonal (breast during pregnancy)Hormonal (breast during pregnancy)
–Compensatory (partial hepatectomy)Compensatory (partial hepatectomy)

98. HyperplasiaHyperplasia
•PathologicPathologic
–Excessive hormonal / growth factor Excessive hormonal / growth factor
•absolute or relative increase in estrogen over absolute or relative increase in estrogen over
progesterone--endometrial hyperplasiaprogesterone--endometrial hyperplasia
–Controlled Process but Fertile Soil for CancerControlled Process but Fertile Soil for Cancer

99. MetaplasiaMetaplasia
•Definition-a reversible change in which one Definition-a reversible change in which one
adult cell type is replaced by another adult cell adult cell type is replaced by another adult cell
typetype
•Genetic reprogramming of stem cells Genetic reprogramming of stem cells
(epithelial or mesenchymal(epithelial or mesenchymal

100. MetaplasiaMetaplasia
•Squamous MetaplasiaSquamous Metaplasia
–Respiratory epitheliumRespiratory epithelium
•cigarette smokingcigarette smoking
•vitamin A deficiencyvitamin A deficiency
•Gastric MetaplasiaGastric Metaplasia
–Lower esophageal epitheliumLower esophageal epithelium
•chronic gastric refluxchronic gastric reflux

101. MetaplasiaMetaplasia
•Mesenchymal Metaplasia (not clearly an Mesenchymal Metaplasia (not clearly an
adaptive response)adaptive response)
–Fibroblasts transformation into osteoblasts or Fibroblasts transformation into osteoblasts or
chondroblastschondroblasts

102. Cellular AgingCellular Aging
FINALFINAL

103. Cellular AgingCellular Aging
•Funcion mitocondrial disminuídaFuncion mitocondrial disminuída
•Reduced Synthesis of Structural, Enzymatic, Reduced Synthesis of Structural, Enzymatic,
and Receptor Proteinsand Receptor Proteins
•Diminished Capacity for Nutrient UptakeDiminished Capacity for Nutrient Uptake
•Diminished Capacity for DNA RepairDiminished Capacity for DNA Repair

104. Cellular AgingCellular Aging
•Morphologic AlterationsMorphologic Alterations
–Irregular and abnormal lobed nucleiIrregular and abnormal lobed nuclei
–Pleomorphic vacuolated mitochondriaPleomorphic vacuolated mitochondria
–Decreased endoplasmic reticulumDecreased endoplasmic reticulum
–Distorted Golgi apparatusDistorted Golgi apparatus
–Accumulation of lipofuscin pigmentAccumulation of lipofuscin pigment

105. Cellular AgingCellular Aging
•TheoriesTheories
–Wear-and-tearWear-and-tear
•free radical damage throughout lifefree radical damage throughout life
•nonenzymatic glycosylation of proteinsnonenzymatic glycosylation of proteins
–cross-linking of adjacent proteinscross-linking of adjacent proteins
–Intrinsic cellular agingIntrinsic cellular aging
•predetermined genetic programmingpredetermined genetic programming