Androgenismo

ANDROGENISMO EN LA MUJER

1. ANDROGENISMO EN LA MUJER VISIÓN CLÍNICA Dr. Ignacio José García Pascual Servicio de Obstetricia y Ginecología Hospital Universitario de Salamanca Universidad de Salamanca Facultad de Medicina (Enero 2022 )

2. DEFINICIONES El Androgenismo es el efecto en la mujer de la hipersecreción de hormonas androgénicas ( hiperandrogenismo ) o de un aumento de la sensibilidad a dichas hormonas. O bien por administración exógena. El síntoma más común es el HIRSUTISMO : Crecimiento de pelo en zonas andrógeno-dependientes como cara, tórax, espalda, línea alba, zona interna de muslos, nalgas, etc. Denominamos “ Hipertricosis ” al crecimiento piloso en zonas femeninas donde habitualmente puede aparecer vello: antebrazos y piernas. Hablamos de VIRILISMO cuando además de hirsutismo se producen cambios masculinizantes : hipertrofia de clítoris y muscular con cambios en la voz y alopecia (calvicie).

3. ORIGEN DEL ANDROGENISMO El hiperandrogenismo se debe a un aumento en la producción de andrógenos: - En los Ovarios y/o - En las glándulas Adrenales ( Suprarrenales ). El androgenismo sin aumento de andrógenos, que provoca comúnmente hirsutismo, se debe a un mayor efecto de ellos en la Piel : Androgenismo periférico, anteriormente “idiopático”. También puede ser debido a la administración de testosterona (transexuales) y derivados ( anabolizantes ).

4. ANDROGENISMO PROBLEMA DE SALUD Y ESTÉTICA En ocasiones el androgenismo puede provocar una alteración de la imagen corporal y de la autoestima ocasionando: “ Síndrome depresivo-ansioso ”. También puede asociarse a alteraciones del metabolismo glucídico y lipídico con hiperinsulinismo por resistencia a la insulina: “ Síndrome metabólico ” .

5. DIAGNÓSTICO El diagnóstico se basa esencialmente en la CLÍNICA y en la anamnesis (antecedentes familiares) así como en la exploración física. EVALUACIÓN CLÍNICA (DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL) ¿ VIRILIZACIÓN ? N O : S Í : ALTERACIONES MENSTRURALES: A) DESDE NACIMIENTO : * NO : HIRSUTISMO PERIFÉRICO ( PIEL ). SINDROME ADRENO-GENITAL CONGÉNITO (“IDIOPÁTICO”) B) POSTPUBERAL O POSTERIOR ( AMENORREA ): * SÍ TUMOR OVÁRICO (O TUMOR ADRENAL). A) SÍNDROME DE OVARIO POLICÍSTICO ( LO MÁS FRECUENTE ). B) SÍNDROME ADRENO-GENITAL TARDÍO ( PUBERAL- ADULTO ). Por déficit enzimático parcial de 21-hidroxilasa (90 % casos) ( Virilismo si déficit enzimático importante) Modificado de I. J. García Pascual: “Aproximación al Hirsutismo en la Mujer” Actualidades en Medicina (Arequipa. Perú): 1993;5: 124-129.

6. CAUSAS DE ANDROGENISMO CAUSAS OVARICAS : 1º. Síndrome de ovario policístico ( lo más frecuente ) e hipertecosis . 2º. Tumor productor de andrógenos ( raros ): Androblastomas , sobre todo. B) CAUSAS EN LA PIEL (ANDROGENISMO PERIFÉRICO: 5% mujeres de raza blanca): 1º. Por hipersensibilidad del folículo pilo-sebáceo a los andrógenos. 2º. Por aumento de la actividad de la enzima 5-alfa-reductasa (Test. DH-Test.) CAUSAS ADRENALES : 1º. Síndrome adreno -genital tardío (puberal o adulto) por déficit enzimático. 2º. Hipercortisolismo ( Sínd . Cushing ) y tumor adrenal androgénico (raro). CAUSAS YATRÓGENAS : Gestágenos 19-Norderivados : Píldora y DIU- Levonorgestrel . Testosterona (Transexualismo) y derivados; Fenitoína , Corticoides , etc. E) OTRAS CAUSAS : Hiperprolactinemia ; Acromegalia; Porfiria cutánea tarda; Disgenesia gonadal (hermafroditismo): XX/XXY ( clitorimegalia leve), etc. (Modificado de I. J. García Pascual: “Aproximación al Hirsutismo en la Mujer”)

7. ANDROGENISMO EN LA PERI-ADOLESCENCIA 1º. La causa más frecuente es el Ovario Policístico ( 80% ). 2º. La segunda el hirsutismo periférico con acné (15%). 3º. La Hiperplasia Adrenal: sínd . adreno -genital tardío (5%): Pubarquia precoz en ocasiones. 4º. Muy raro : Tumor androgénico y sínd rome de Cushing .

8. SINTESIS HORMONAL OVÁRICA Y ADRENAL

9. DÉFICIT ENZIMÁTICO: HIPERPLASIA ADRENAL 1.- El déficit enzimático parcial más frecuente es el de la 21-Hidroxilasa ( 90-95 % de los casos ): alteración autosómica recesiva . 2.- Menos frecuente es el de la 11-Hidroxilasa (5%) y la 3-Deshidrogenasa. SÍNDROME ADRENO-GENITAL TARDIO ( PUBERAL O DEL ADULTO ) 17-OH-Progesterona Androstendiona 21-Hidroxilasa (Déficit) Testosterona Cortisol ACTH HIPERPLASIA ADRENAL

10. HORMONAS DEL OVARIO

11. HORMONAS DE LA ADRENAL

12. ÓRGANO Y ANDROGENISMO El androgenismo del OVARIO cursa, sobre todo, con aumento de: Androstenediona y Testosterona . B) El androgenismo de la ADRENAL cursa, sobre todo, con aumento de: 17-OH-Progesterona y DHE-Androsterona (DHEA-S)

13. ANDROGENISMO PERIFÉRICO: PIEL El androgenismo cutáneo (periférico) que cursa con niveles de andrógenos normales se debe, principalmente, a: Hiperactividad de la enzima 5-alfa-reductasa (tipo- 2 ) en el folículo pilo-sebáceo , provocando un aumento de la conversión de Testosterona en su forma activa: DH-Testosterona . Hipersensibilidad del folículo pilo-sebáceo a los Andrógenos. (Muy improbable por hiperproducción androgénica cutánea)

14. SÍNDROME DE OVARIO POLICÍSTICO (S.O.P.) Es un “ síndrome de disfunción ovárica ” que se presenta con diversas manifestaciones y diferencias étnicas con base genética poligénica autosómica dominante (frecuentes antecedentes familiares). Su forma clásica es la que cursa con amenorrea- oligomenorrea , anovulación crónica o frecuente, hiperandrogenismo y obesidad ( Stein-Leventhal , 1935). La prevalencia es algo mayor del 7 % y la mayoría cursa con hirsutismo . En las mujeres asiáticas con SOP el hirsutismo es más inconstante. La amenorrea- oligomenorrea ocurre en casi el 70% de los casos. El resto: hemorragia disfuncional (menos frecuente: menstr . normal ). Cerca del 50% de los casos de SOP tienen obesidad o sobrepeso . 1/3 cursa también con acné y algunos casos con alopecia . Raros casos se presentan con virilismo ( clitorimegalia ) Un 10% se asocia a síndrome adrenogenital tardío (hiperplasia adrenal)

15. SÍNDROME DE OVARIO POLICÍSTICO (S.O.P.) El origen del androgenismo es primariamente por disfunción ovárica pero, en parte también, por disfunción adrenal. En un 40% de los casos se asocia al “ SÍNDROME METABÓLICO O SÍNDROME X ”: - Tolerancia anormal a la glucosa o franca diabetes mellitus con obesidad; pero también en mujeres delgadas (menos frecuente). - Resistencia a la insulina ( hiperinsulinismo ) que puede manifestarse con Acantosis nigricans : Hiperpigmentación marrón oscura en axila y pliegues cutáneos. - A veces se asocia a hiperlipidemia e hiperuricemia. - Tiene base genética y con los años puede dar lugar a riesgo cardio -vascular, independiente del propio androgenismo . - El cálculo del índice de masa corporal ( IMC ): Peso en kg/Talla al cuadrado en m. es útil para la valoración del sobrepeso (mayor de 28) o bien obesidad (mayor de 30).

16. SÍNDROME DE OVARIO POLICÍSTICO (S.O.P.) - El SOP suele cursar con niveles elevados de Androstenediona y Testosterona - La LH suele estar aumentada en el 50% casos con aumento superior a 2 de la relación LH/FSH . Un 25 % del SOP puede tener un leve aumento de PRL . El diagnóstico ecográfico de la poliquistosis es básico. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS (Rotterdam. 2003) 1.- Oligo o anovulación. 2.- Signos clínicos y/o bioquímicos de hiperandrogenismo . 3.- Ovarios policísticos por ecografía (12 ó más folículos). (Se precisa de al menos 2 criterios)

17. SÍNDROME DE OVARIO POLICÍSTICO (S.O.P.) DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Sobre todo con Síndrome adreno -genital tardío (S.A-G) con el que a veces se asocia: A través de la ecografía ovárica y analítica hormonal. (Ver más adelante) Con el Hipercortisolismo endógeno ( Sínd . Cushing ): 1º) Adenoma de hipófisis (60-70%): ACTH Hiperplasia adrenal. 2º) Tumor adrenal (20%): Cortisol y andrógenos. 3º) Displasia adrenal nodular (bilateral) familiar (rara: 10%).

18. SÍNDROME DE OVARIO POLICÍSTICO (S.O.P.) Hirsutismo-obesidad troncular y estrías rojo-vinosas de distensión abdominal (Ecografía en la misma paciente) * Aumento de la Androstenediona y LH/FSH . (Disminución de SHBG y aumento del Androstenediol gluc .) Insulina e índice de resistencia a la insulina (HOMA): Normal. * Cortisol y ACTH: Normales (D. diferencial con S. Cushing ).

19. SÍNDROME DE OVARIO POLICÍSTICO (S.O.P.) El SOP puede presentarse con signos clínicos diversos y estudio ecográfico también diverso. El más clásico: los folículos en corona subcorticales con aumento del estroma ovárico . El SOP (frecuente causa de dismenorrea ) suele mejorar hacia la 3ª-4ª décadas. A veces se asocia al síndrome “LUF” y endometriosis. Otras veces se asocia a hipertecosis y quistes foliculares en la perimenopausia . Tiene un poco mayor riesgo de Adenoca . endometrial (menor de ovario).

20. SÍNDROME DE OVARIO POLICÍSTICO (S.O.P.) TRATAMIENTO (VER ANEXO DE ANTIANDRÓGENOS) * Puede ser individualizado . El primer paso es la pérdida de peso mediante dieta y ejercicio si existiera obesidad . *La Píldora combinada de Estrógeno/ Gestágeno suele ser útil, si no está contraindicada. Evitar la que tenga gestágeno norderivado como el levonorgestrel , que es androgénico . Preferible las que contengan acetato de Ciproterona o Drospirenona . Los efectos sobre el hirsutismo no son evidentes hasta 3-6 meses . * En casos de androgenismo severo se puede añadir Espironolactona : 100 mg/día/1 mes y luego 25-50 mg/día de mantenimiento. Si existiera obesidad y/o Síndrome metabólico puede ser útil la Metformina : 850 mg/12-24 horas. Si la Píldora estuviera contraindicada se puede usar Progesterona para regularizar menstruaciones junto con Espironolactona o Finasteride . O bien Píldora de sólo Drospirenona (posible alteración menstrual).

21. SÍNDROME DE OVARIO POLICÍSTICO (S.O.P.) TRATAMIENTO Al tratamiento médico se pueden asociar medidas cosméticas : Depilación Eléctrica o con Láser. Crema de Eflornitina (11,5%): dos veces al día. Crema de Espirolactona (2-5%) sobre todo si acné. Decolorantes: peróxido de hidrógeno . Retinoides tópicos y/o vía oral si acné asociado. En caso de DESEO GESTACIONAL ( Consulta de Infertilidad ): - Clomifeno (100-200 mg): del 5º al 9º día del ciclo tras provocar menstruación (De segunda línea: Letrozol = 5 mg/día/del 3º-5º día). (Se puede asociar polivitamínico con Inositol , Fólico y vitamina D ). - O bien Gonadotrofinas seriadas . - La resección en cuña del ovario ( Stein-Leventhal ) ha sido sustituida por la Electrocoagulación Laparoscópica de la poliquistosis ovárica . (Riesgo de adherencias postoperatorias cercano al 20%)

22. SÍNDROME ADRENO-GENITAL TARDÍO (ADULTO) Por déficit parcial de 21-hidroxilasa (90% casos): aparición tardía al contrario del déficit total del recién nacido ( síndrome pierde sal ). Cursa con diversos grados de hirsutismo e incluso virilismo según el grado de déficit. Lo habitual es un hirsutismo moderado. Hirsutismo en línea alba Es típico el aumento de la 17-OH-progesterona (basal o tras ACTH iv .). También suelen estar aumentadas la Androstendiona y la Testosterona . La TAC o la Resonancia M. no suelen demostrar la hiperplasia adrenal. La Eco. de ovarios suele ser normal salvo cuando se asocia al S.O.P. (10%).

23. SÍNDROME ADRENO-GENITAL TARDÍO (ADULTO) * Menos frecuente por déficit parcial de 11B-Hidroxilasa ( 5% ) que cursa con aumento del 11-Desoxicortisol e hipokalemia y, a veces, hipertensión . (Muy raro el déficit de 3Beta-Deshidrogenasa que cursa con aumento de la DHEA-S ) * El análisis molecular de la mutación genética causante del síndrome es posible pero no necesario en la forma tardía . * El HLA B14 suele estar presente en este síndrome tardío o “adquirido”. * El 21-desoxicortisol aumentado (derivado de la 17OH-Progesterona) puede ayudar también en el diagnóstico y servir para detectar a los portadores heterocigotos, pero tampoco es necesaria su determinación (disponible en pocos hospitales). TRATAMIENTO - En los casos con androgenismo leve-moderado suele ser útil el tratamiento con Píldora combinada de Estrógeno/ Gestágeno (mejor con Drospirenona ). - En casos severos y/o virilismo será necesario el uso de Dexametasona (0,25-0,5 mg) en la noche o bien Prednisona (5 mg).

24. TUMORES ANDROGÉNICOS Estos tumores cursan generalmente con virilización y producen un considerable aumento de Testosterona y algo menor de Androstenediona y DHEA-S (ésta mayor en los de origen adrenal). La mayoría son de origen ovárico (Derivados del estroma/cordones sexuales . Clas . O.M.S): Arrenoblatomas (“ Androblastomas ”), tumores generalmente sólidos de células de Sertoli y/o Leydig . Menos frecuentes son los Tecomas luteinizados , los Cistoadenomas mucinosos y los tumores de la granulosa que producen estrógenos, inhibina B y hormona antimülleriana . TUMORES DE CÉLULAS DE SERTOLI-LEYDIG ( ANDROBLASTOMAS ) Constituyen algo menos del 1 % de los Tumores Ováricos. Aparecen generalmente entre los 15 – ( 25 ) – 40 años. Bien diferenciados ( Benignos ): Los más frecuentes . Diferenciación intermedia (10 % malignos). Pobremente diferenciados ( sarcomatoides ): 60 % malignos. Con elementos heterólogos : 20 % malignos. Los marcadores tumorales pueden aumentar: Ca 125. Ca 19,9. HE-4, etc.

25. TUMORES ANDROGÉNICOS: DIAGNÓSTICO En raras ocasiones el tumor de Sertoli-Leydig se asocia a patrón retiforme y elementos mesenquimales condroides con zonas quísticas de cistoadenoma mucinoso , que plantea un diagnóstico diferencial complejo por Eco (vaginal-abdominal), T.A.C. y Resonancia M . T. A. C. pélvica “Tumor ovárico de células de Sertoli-Leydig con patrón retiforme y elementos heterógolos : Una rara causa de virilización ” García Pascual I.J. et al. Rev. Clin . Esp . 1992; 190: 191-4.

26. TUMORES ANDROGÉNICOS * El tumor producía muy elevadas cantidades de Testosterona en joven de 19 años con virilismo y amenorrea . CLITORIMEGALIA Los Marcadores Tumorales fueron normales salvo leve aumento de la alfa- Fetoproteína . Requirió seguimiento (20 % malignos). * En menopáusicas los androblastomas suelen ser pequeños y sólidos, difíciles de diagnosticar por Ecocrafía : mejor por R.M. Algunos son dependientes de LH y responden al tratamiento con análogos de Gn -RH. TRATAMIENTO : * Generalmente Anexectomía ( Comité Quirúrgico ) . Tumor descrito de 9 cm diámetro con zonas predominantes quísticas multilobuladas de material mucoide , alternando con zonas sólidas. * Si tumor adrenal (mayoría malignos): Adrenalectomía .

27. TRANSEXUALISMO EN LA MUJER Con relativa frecuencia vemos en la clínica mujeres que por transexualidad reciben tratamiento con Testosterona (vía IM., oral o percutánea). Generalmente se consigue la androgenización con virilismo y amenorrea . * Se refiere mayor prevalencia de S. O. P. e hiperandrogenismo en transexuales ( “ Disforia de género ” cuyo extremo es la transexualidad). * En nuestra experiencia es más frecuente el hallazgo ecográfico de ovarios normales. ). En algunos hospitales: Unidades de Identidad de Género (valoración multidisciplinar). Las Guías de tratamiento de la transexualidad recomiendan no demorar en más de 3 años la histerectomía con doble anexectomía tras el inicio de tratamiento con testosterona. Para la mastectomía bilateral se establecen , al menos, 6 meses tras el inicio. (Grupo de Identidad y Diferenciación Sexual. Soc Esp . Endocrino. y Nutrición)

28. TRANSEXUALISMO EN LA MUJER El útero puede ser normal o bien atrófico dependiendo de la duración del uso de la Testosterona: La LH y FSH suelen ser normales y, a veces, hay aumento de la relación LH/FSH. La Testosterona evidentemente se encontrará elevada y el Estradiol normal o levemente alto , posiblemente por conversión de la propia Testosterona. Control hepático, glucídico , lipídico y de coagulación. En transexuales con tratamiento androgénico de larga evolución, es planteable , al menos, la anexectomía bilateral laparoscó pica .

29. BASES DIAGNOSTICAS DEL ANDROGENISMO -De entrada la base del diagnóstico es la Anamnesis y la Clínica-Exploración . -La escala de puntuación del hirsutismo ha quedado desfasada y es poco útil ( Ferriman , 1961). Además, la mayoría de las pacientes acuden depiladas. -La Ecografía pélvica (vaginal y/o abdominal) es básica y fundamental . -La TAC y la RM son útiles cuando se sospeche patología tumoral . -En este caso los Marcadores Tumorales (Sobretodo: Ca 125; Ca 19,9 y HE-4. ) también son útiles especialmente en los raros tumores malignos . - Determinaciones hormonales básicas para el diagnóstico: Testosterona (total y/o libre) y Androstendiona . 17OH Progesterona ; DHEA-S ; Cortisol y ACTH. LH/FSH y Estradiol (la Progesterona sólo es útil en fase lútea: si la hay). Prolactina basal (y a los 30 minutos si dudas). No suele ser necesario el glucurónido de Androstenediol , aumentado en el androgenismo periférico pero también en el resto. Tampoco la SHBG (Globulina transportadora de hormonas sexuales): disminuida.

30. BASES DIAGNOSTICAS DEL ANDROGENISMO -La prueba de Progesterona (10 mg/día/10 días) puede ser útil cuando exista amenorrea para valorar menstruación tras ella. -Es importante valorar el Índice de masa corporal (IMC) si existiera obesidad . -En caso de sospechar Síndrome metabólico o que hubiera antecedentes familiares de diabetes o tolerancia anormal a la glucosa (Endocrinología): Insulina basal y Resistencia a la Insulina ( Indice HOMA: “ Homeostatic Model Assessment ”). Sobrecarga oral de glucosa .

31. ANEXO: ANTIANDRÓGENOS La píldora combinada al inhibir las gonadotrofinas produce una disminución de la producción androgénica ovárica y en menor medida adrenal. La más utilizada es la combinación de Etinil -Estradiol (EE)/Acetato de ciproterona y EE/ Drospirenona (derivado de la Espironolactona ). (Otras combinaciones válidas son el EE y Estradiol/ Dienogest . Es raro el hirsutismo con este gestágeno derivado de la nortestosterona ). El anillo hormonal vaginal (EE/ Etonogestrel ) puede ser válido. El hirsutismo es también raro, aunque el acné puede aparecer. Evitar la píldora con gestágenos norderivados tipo Levonorgestrel por su posible efecto androgénico con hirsutismo. En los infrecuentes casos de hirsutismo con el DIU de Levonogestrel habrá que valorar su retirada o bien añadir Espironolactona (o Finasteride ). La Espironolactona es un diurético antagonista de la Aldosterona que actúa como potente antiandrógeno a nivel ovárico y adrenal. También a nivel de la piel inhibiendo a la 5-alfa-reductasa y bloqueando el receptor. (Bajo riesgo de hiperpotasemia si función renal normal y de hipotensión )

32. ANEXO: ANTIANDRÓGENOS -La crema de Espironolactona (2 y 5 %) puede ser útil en el acné . -En casos graves se puede añadir a la píldora de EE/ Drospirenona el acetato de Ciproterona (25-50 mg/día los 10 primeros días), derivado de la 17OHProgesterona, pero con riesgo de importantes efectos secundarios. Actúa como potente antiandrógeno también a nivel periférico (piel). -La píldora de sólo Drospirenona (4 mg) puede ser también útil aunque puede cursar con alteraciones menstruales. -El Finasteride es un inhibidor de la 5-alfa-reductasa (sobre todo de la isoenzima 2 ) que se puede utilizar solo o con Píldora combinada , especialmente en hirsutismo periférico o cuando se asocia alopecia importante, pues el Minoxidilo tópico tiene un efecto débil. Su uso sólo está comercializado para la calvicie androgenética del varón a la dosis de 1 mg/día . En la mujer puede ser útil a esta dosis pero evitando la gestación o suspendiéndolo en caso de embarazo. Su efecto suele aparecer a largo plazo ( 6 meses a 1 año).

33. ANEXO: ANTIANDRÓGENOS Otros antiandrógenos de uso más restringido o menos recomendables: Flutamida (antagonista androgénico no esteroideo en la piel): 125-250 mg/día. Hepatotóxica : controlar la función hepática a largo plazo. Ketoconazol ( antifúngico ; inhibe también la síntesis del cortisol ): 200 mg/12 h. Hepatotóxico : vigilar función hepática a largo plazo. Otros (Acetato de Abiraterona , Testolactona , etc.: en estudio). Análogos de Gn -RH : sólo en casos muy severos y por 6 meses. También en androblastomas inoperables y dependientes de gonadotrofinas. Metformina ( hipoglucemiante que inhibe en cierto grado la síntesis de andrógenos): 850 mg/12-24 h. Puede ser útil si Síndrome metabólico asociado o si importante obesidad (leve disminución del apetito).

34. BIBLIOGRAFÍA Stein IF, Leventhal ML: Amenorrhea associated with bilateral policystic ovaries . Am. J. Obstet . Gynecol . 1935; 29: 181-191. García Pascual IJ et al: Tumor ovárico de células de Sertoli-Leydig con patrón retiforme y elementos heterólogos : una rara causa de virilización . Rev. Clin . Esp . 1992; 190: 191-194. Ibáñez L, Potau N: Hiperandrogenismos ováricos peripuberales . Cuad . Med . Reprod . 1996; 2: 11-22. Dueñas JL et al: Síndromes hiperandrogénicos . SEGO (Doc. Consenso). 1998: 107-143. Pellicer A et al:Ovario poliquístico . Cuad . Med . Reprod . 1998; Vol 4, Nº 1. Rotterdam PCOS consensus . Hum . Reprod . 2004; 19: 41-47. Checa MA et al: Síndrome del ovario poliquístico . Ed. Panameric . 2005. Coroleu B et al: Ovario poliquístico.SEGO (Doc. Consenso).2009: 75-133. SEGO: Estudio y tratamiento de los hiperandrogenismos . Prog . Obstet . Ginecol . 2017; 60: 618-624. ACOG ( Committee Opinion ): Screening and Management of the Hyperandrogenic Adolescent . Nº 789. 2019-2020.