Angioedema Hereditario (2023)

Actualización 2023 de la clase de angioedema hereditario por deficiencia de C1 inhibidor. Definición de angioedema, clasificación, historia, etiologia, fisiopatología, desencadenantes, cuadro clínico, diagnóstico, exámenes de laboratorio, diagnósticos diferenciales y tratamiento.

1. Angioedema hereditario Edwin Daniel Maldonado Domínguez Especialista en Alergia e Inmunología Clínica Médico residente de 2do año de Dermatología Hospital Civil de Culiacán Centro de Investigación y Docencia en Ciencias de la Salud Servicio de Dermatología

2. Introducción El angioedema es un aumento de volumen súbito, localizado y asimétrico de la piel y las membranas mucosas causado por un aumento temporal de la permeabilidad endotelial con extravasación de plasma en la dermis profunda y tejido celular subcutáneo Kesh S, et al. Isolated angioedema : A review of classification and update on management . Ann Allergy Asthma Immunol . 2022 Dec;129(6):692-702.

3. Clasificación: La EAACI lo clasifica en: Zeerleder S, et al. Hereditary and acquired C1-inhibitor-dependent angioedema : from pathophysiology to treatment . Ann Med . 2016;48(4):256-67. Hereditario Adquirido

4. Definición: Angioedema hereditario: Trastorno autosómico dominante definido por una deficiencia del C1 inhibidor debido a mutaciones en el gel SERPING1 que ocasiona angioedema sin urticaria, mediado por b radicinina Patel G, et al. Hereditary and acquired angioedema . Allergy Asthma Proc . 2019 Nov 1;40(6):441-445.

5. El AEH se considera un error innato de la inmunidad Clasificación de la IUIS (International Union of Immunological Societies ) Tangye SG, et al. Human Inborn Errors of Immunity : 2022 Update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee . J Clin Immunol . 2022 Oct;42(7):1473-1507.

6. Errores innatos de la inmunidad del grupo de “Deficiencias del complemento” Tangye SG, et al. Human Inborn Errors of Immunity : 2022 Update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee . J Clin Immunol . 2022 Oct;42(7):1473-1507.

7. Historia Özdemir O. Innovations in Hereditary Angioedema Pathophysiology . South. Clin . Ist . Euras . 2019;30(4):355-361.

8. Epidemiología: Vazquez DO, y Cols. Consenso argentino de diagnóstico y tratamiento del angioedema hereditario. Rev Alerg Mex . 2021;68 Supl 2:s1-s22.

9. Edad de presentación Wilkerson RG, et al. Hereditary Angioedema . Emerg Med Clin North Am. 2022 Feb;40(1):99-118.

10. En México: 17 pacientes 15 mujeres, 2 hombres Edad: 23-67 años AHE tipo 1: 71% AHE C1 Inh N: 18% Vargas- Camaño ME, et al. Hereditary angioedema: Patient journey approach in Mexico . Rev Alerg Mex . 2023;70 (3):121-128.

11. Clasificación: Busse PJ, et al. Hereditary Angioedema . N Engl J Med . 2020 Mar 19;382(12):1136-1148. De acuerdo al C1 inhibidor:

12. Más de 450 mutaciones en el gen SERPING1 (AEH 1 y 2) Genética: Vazquez DO, y Cols. Consenso argentino de diagnóstico y tratamiento del angioedema hereditario. Rev Alerg Mex . 2021;68 Supl 2:s1-s22.

13. Genética del angioedema hereditario tipo CI-INH normal Vazquez DO, y Cols. Consenso argentino de diagnóstico y tratamiento del angioedema hereditario. Rev Alerg Mex . 2021;68 Supl 2:s1-s22.

14. C1 inhibidor: Su función es inhibir: C1r y C1s activados Factor de Hageman activado ( XIIa ) Fragmento de factor de Hageman ( XIIf ) Fisiopatología Patel G, et al. Hereditary and acquired angioedema . Allergy Asthma Proc . 2019 Nov 1;40(6):441-445. Factor XI activado Activador del plasminógeno tisular Calicreína activada

15. Sistema calicreína-cinina C1-INH X C1-INH X La bradicinina : Es un potente vasodilatador Provoca la contracción de músculo liso no vascular A umenta la permeabilidad vascular C1-INH X Barbarroja J, y Cols. Respuestas inmunes asociadas a patología. Alergia. Medicine. 2009;10(28):1880-9. Sistema de la coagulación Antifibrinolíticos Berinert Ruconest Cinryze Berinert Ruconest Cinryze Ecallantide Lanadelumab Berotralstat C1-INH X Icatibant Berinert Ruconest Cinryze Berinert Ruconest Cinryze Tratamiento del AEH

16. Desencadenantes de los episodios: Patel G, et al. Hereditary and acquired angioedema . Allergy Asthma Proc . 2019 Nov 1;40(6):441-445.

17. Cuadro clínico Topografía Extremidades, abdomen, tracto genitourinario, cara, orofaringe o laringe Zafra H. Hereditary Angioedema : A Review . WMJ. 2022 Apr;121(1):48-53.

18. Morfología Edema no inflamatorio que no presenta fóvea, con márgenes mal definidos, unilateral o bilateral, asimétrico SIN URTICARIA Sinnathamby ES, et al. Hereditary Angioedema : Diagnosis, Clinical Implications , and Pathophysiology . Adv Ther (2023) 40:814–827.

19. Taha OS, A patient with hereditary angioedema (HAE) with normal C1-INH and SLE with pregnancy . J Allergy Clin Immunol Glob . 2022 Oct 27;2(1):120-121.

20. https://www.haea.org/

21. Niño de 5 años Múltiples episodios de angioedema en piernas Edema en genitales Duración de 2-3 días Murad A, et al. Acute Genital Swelling Heralding C1 Esterase Inhibitor Deficiency in a Child . Pediatr Dermatol . 2017 Sep;34(5):e277-e278.

22. Síntomas Asintomático, leve ardor o dolor. NO prurito Evolución Aguda, los episodios duran de 2-5 días (sin tratamiento) Con tratamiento: mejoría en 60 minutos, resolución en 2 horas Wilkerson RG, et al. Hereditary Angioedema . Emerg Med Clin North Am. 2022 Feb;40(1):99-118.

23. Edema de o rofaringe y laringe Puede obstruir vía aérea 50% lo desarrollan en algún momento de la enfermedad Primeros síntomas: edema bucal o lingual, opresión en garganta y cambios en la voz Progresión en 20-30 minutos Mortalidad del 30% Edema de vía aérea Patel G, et al. Hereditary and acquired angioedema . Allergy Asthma Proc . 2019 Nov 1;40(6):441-445.

24. Síntomas gastrointestinales Wilkerson RG, et al. Hereditary Angioedema . Emerg Med Clin North Am. 2022 Feb;40(1):99-118. Wong JCY, et al. Large-Bowel Obstruction from Hereditary Angioedema . N Engl J Med . 2023 Nov 11. Por edema en mucosa intestinal Síntomas: dolor abdominal, náusea, vómito, diarrea Signos: distensión abdominal Raro: obstrucción, intususcepción 37.7% se someten a cirugía sin hallazgos

25. Masculino 56 años Apendicectomía a los 15 años 5 cirugías abdominales entre los 33 y 34 años Yeyunostomía por obstrucción intestinal a los 35 años Adhesiotomía a los 36 y 48 años Edema de vías respiratorias a los 48, 49 y 53 años 19 hospitalizaciones por dolor abdominal Un Reumatólogo encontró niveles bajos de C4 41 años para el diagnóstico Honda D, et al. A case of hereditary angioedema due to C1-inhibitor deficiency with recurrent abdominal pain diagnosed 40 years after the occurrence of the initial symptom . Clin J Gastroenterol . 2021 Aug;14(4):1175-1179.

26. Frecuencia de aparición de síntomas y signos: Encuesta a 221 pacientes Bork K, et al. Hereditary angioedema : new findings concerning symptoms , affected organs , and course . Am J Med . 2006 Mar;119(3):267-74.

27. Horas antes de que el angioedema sea evidente Síntomas prodrómicos Patel G, et al. Hereditary and acquired angioedema . Allergy Asthma Proc . 2019 Nov 1;40(6):441-445.

28. Eritema marginado Tronco y extremidades Lesiones anulares eritematosas NO es exclusiva de AH Majmundar VD, Nagalli S. Erythema Marginatum . In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023

29. Diagnóstico Vazquez DO, y Cols. Consenso argentino de diagnóstico y tratamiento del angioedema hereditario. Rev Alerg Mex . 2021;68 Supl 2:s1-s22. Sospechar en pacientes:

30. Concentraciones plasmáticas de C4 Concentraciones plasmáticas de C1 Inhibidor Función de C1 inhibidor Concentraciones de la fracción 1q del complemento Estudio genético SERPING1 Determinación de la mutación en el gel del factor XII Exámenes de laboratorio: Vazquez DO, y Cols. Consenso argentino de diagnóstico y tratamiento del angioedema hereditario. Rev Alerg Mex . 2021;68 Supl 2:s1-s22.

31. C3 está normal Valores de laboratorio: Patel G, et al. Hereditary and acquired angioedema . Allergy Asthma Proc . 2019 Nov 1;40(6):441-445.

32. Pruebas de laboratorio para la evaluación del angioedema hereditario Concentraciones de C4 Concentraciones de C1 INH Función de C1 INH C1q AEH Tipo I Disminuidas Disminuidas Disminuida Normal AEH Tipo II Disminuidas Normal/Elevadas Disminuida Normal AEH nC1-INH Normal Normal Normal Normal Repetir exámenes en 1 mes Maurer M, et al. The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema-The 2021 revision and update . Allergy . 2022 Jul;77(7):1961-1990.

33. En pacientes con AH con concentraciones normales de C1 inhibidor: D iagnóstico es genético Si no se dispone de evaluación genética, se realiza con: Antecedente de angioedema recurrente Concentraciones de C4, C1-INH y función de C1-INH normales Historia familiar de angioedema hereditario y falta de eficacia de altas dosis de antihistamínicos y corticoides en el tratamiento de la crisis Vazquez DO, y Cols. Consenso argentino de diagnóstico y tratamiento del angioedema hereditario. Rev Alerg Mex . 2021;68 Supl 2:s1-s22.

34. Angioedema histaminérgico Diagnóstico diferencial

35. Ocurre cuando los mastocitos y basófilos liberan histamina y otras moléculas vasoactivas Rara vez es una reacción alérgica (mediado por IgE ) Puede ser secundario a fármacos, infecciones, estrés o mecanismos auoinmunes Mecanismos de degranulación de mastocitos: Rye Rasmussen EH, et al. Angioedema -- assessment and treatment . Tidsskr Nor Laegeforen . 2012 Nov 12;132(21):2391-5.

36. Los síntomas ocurren de minutos a 1 hora después de la exposición a alérgeno Los disparadores más comunes: alimentos, medicamentos o veneno de himenópteros Por lo general, se relaciona a urticaria Diagnóstico: pruebas cutáneas, IgE específica y prueba de provocación doble ciego controlada con placebo (estándar de oro) Angioedema alérgico Kazandjieva J, et al. Angioedema as a systemic disease . Clin Dermatol . 2019 Nov-Dec;37(6):636-643.

37. Se define como un mínimo de 3 episodios de angioedema en un periodo de 6-12 meses SIN una causa identificada Responde a antihistamínicos y esteroides Angioedema idiopático histaminérgico Holguín-Gómez y Cols. Angioedema . Rev Alerg Mex . 2016;63(4):373-384. Es la forma más común de angioedema Inicio rápido, suele resolver en 24-48 horas Buena respuesta a antihistamínicos H1 y esteroides orales Se clasifica en agudo y crónico (> ó < de 6 semanas) Se debe descartar el angioedema alérgico y anafilaxia Se maneja de manera similar a la urticaria crónica espontánea

38. Angioedemas NO histaminérgicos ANGIOEDEMA POR INHIBIDORES DE ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA Puede ocurrir meses después de iniciado el IECA o hasta 6 meses después de la suspensión La principal medida de tratamiento es la suspensión del fármaco Holguín-Gómez y Cols. Angioedema . Rev Alerg Mex . 2016;63(4):373-384.

39. Sobreactivación de vía clásica del complemento con consumo de C1 INH Secundario a un trastorno linfoproliferativo subyactente o formación de autoanticuerpos contra C1-INH Se presenta en mayores de 40 años de edad, con episodios de predominio en cara, y poca respuesta a antihistamínicos C1-INH X ANGIOEDEMA ADQUIRIDO Kesh S, et al. Isolated angioedema : A review of classification and update on management . Ann Allergy Asthma Immunol . 2022 Dec;129(6):692-702.

40. Diagnóstico: Tratamiento: Evaluación similar al angioedema hereditario Buscar niveles de C1q y anticuerpos anti C1-INH Icatibant Andrógenos Ácido tranexámico Rituximab ¿? Ciclofosfamida ¿? Patel G, et al. Hereditary and acquired angioedema . Allergy Asthma Proc . 2019 Nov 1;40(6):441-445.

41. Diferencias entre angioedema histaminérgico vs no histaminérgico Características clínicas Medidado por bradicinina Mediado por histamina Posibles agentes desencadenantes IECA, inhibidores de DPP-IV, AINES, estrógenos (AHE) Alimentos, fármacos, picadura de insectos Edad de aparición 3-20 años: AHE >40 años: angioedema adquirido Cualquier edad Historia familiar 75% de los casos para AHE Raro Edema Aparece lentamente (horas), dura 48-72 horas Aparece rápido (minutos), dura 12-24 horas Severidad Más severo Menos severo Urticaria Ausente Presente o ausente Riesgo de edema laríngeo Significante Bajo Riesgo de ataque abdominal Frecuente Raro Síntomas prodrómicos Pueden aparecer No Respuesta a antihistamínicos Malo Bueno Gülbahar O. Angioedema without wheals : a clinical update . Balkan Med J. 2021 Mar;38(2):73-81.

42. Formas raras de angioedema

43. SÍNDROME DE GLEICH Síndrome raro, descrito en 1984 por Gleich Se caracteriza por: angioedema de cara, cuello, extremidades y tronco, aumento de peso, hipereosinofilia (60-70%), fiebre e incremento de niveles séricos de IgM Buena respuesta a corticoesteroides García Bravo y Cols. Hipereosinofilia y angioedema recurrente. Allergologia et Immunopathologia . 2005;33(3):169-171.

44. C1 inhibidor derivado plasmático Icatibant Ecallantide Lanadelumab Andrógenos atenuados Ácido tranexámico Plasma fresco congelado Tratamiento Terapia a demanda Profilaxis a corto plazo Profilaxis a largo plazo Vazquez DO, y Cols. Consenso argentino de diagnóstico y tratamiento del angioedema hereditario. Rev Alerg Mex . 2021;68 Supl 2:s1-s22. Asegurar vía aérea

45. ¿A quienes tratar? Desde el 2018 la WAO/EAACI recomiendan que a TODO paciente con un ataque de AH, independientemente de la localización Caballero T. Treatment of Hereditary Angioedema . J Investig Allergol Clin Immunol . 2021;31(1): 1-16.

46. Terapia en agudo: C1 inhibidor derivado de plasma ( Berinert ) C1 inhibidor recombinante ( Ruconest ) C1 inhibidor purificado ( Cynryze ) Otros Inhibidor de calicreína ( Ecallantida ) Antagonista del receptor 2 de Bradicinina ( Icatibant ) Plasma fresco congelado C1 inhibidor Patel G, et al. Hereditary and acquired angioedema . Allergy Asthma Proc . 2019 Nov 1;40(6):441-445.

47. Concentrado de C1 inhibidor Zafra H. Hereditary Angioedema : A Review . WMJ. 2022 Apr;121(1):48-53. Existe: Derivado del plasma Berinert Cinryze Recombinante Ruconest Reemplaza la proteína deficiente/disfuncional en pacientes con AEH 1 y 2

48. Berinert Zafra H. Hereditary Angioedema : A Review . WMJ. 2022 Apr;121(1):48-53. C1 inhibidor derivado del plasma Indicado en ataques agudos y profilaxis a corto plazo en adultos y niños Dosis: 20 IU/kg Se reconstituye con 10 mL de agua estéril, se administra IV a 4 mL por minuto Efectos adversos: disgueusia , riesgo de anafilaxia, trombosis $ 14,800

49. Cinryze Zafra H. Hereditary Angioedema : A Review . WMJ. 2022 Apr;121(1):48-53. C1 inhibidor derivado del plasma Tratamiento de ataque agudo o profilaxis a corto plazo A partir de los 6 años de edad Dosis: 1000 UI IV que se puede repetir si no mejora en 1 hora

50. Ruconest Zafra H. Hereditary Angioedema : A Review . WMJ. 2022 Apr;121(1):48-53. C1 Inh recombinante Tratamiento de los ataques, en >13 años Vida media de 3 horas Dosis: 50 u/kg ( max 4200 unidades DU) IV

51. Icatibant $ 31,912 Agonista del receptor B2 de bradicinina Vida media de 1 a 2 horas Se utiliza a demanda durante ataques en niños >2 años y adultos Dosis pediátrica: 0.4 mg/kg SC, máximo 30 mg Dosis adultos: 30 mg SC cada 6 horas hasta 90 mg/día Zafra H. Hereditary Angioedema : A Review . WMJ. 2022 Apr;121(1):48-53.

52. Ecallantide Zafra H. Hereditary Angioedema : A Review . WMJ. 2022 Apr;121(1):48-53. Inhibidor de calicreína Vida media de 2 horas Indicado en >12 años, como tratamiento a demanda para ataques Dosis: 30 mg SC (en 3 inyecciones de 10 mg/ mL ) Anafilaxia en 3-4%

53. Plasma fresco congelado: Wentzel N, et al. Fresh frozen plasma for on-demand hereditary angioedema treatment in South Africa and Iran . World Allergy Organ J. 2019 Oct 12;12(9):100049.

54. Profilaxis a corto plazo Se recomienda durante: C on el fin de reducir el riesgo de aparición de una crisis Vazquez DO, y Cols. Consenso argentino de diagnóstico y tratamiento del angioedema hereditario. Rev Alerg Mex . 2021;68 Supl 2:s1-s22.

55. Profilaxis a corto plazo Caballero T. Treatment of Hereditary Angioedema . J Investig Allergol Clin Immunol . 2021;31(1): 1-16.

56. Se recomienda si: T ratamiento de forma continua para prevenir la aparición de ataques en el tiempo No hay criterios universales para evaluar la interrupción Profilaxis a largo plazo Vazquez DO, y Cols. Consenso argentino de diagnóstico y tratamiento del angioedema hereditario. Rev Alerg Mex . 2021;68 Supl 2:s1-s22.

57. Lanadelumab Ac. Monoclonal recombinante humano anti calicreína Se utiliza a partir de los 12 años Dosis: 300 mg SC cada 2 semanas (en algunos pacientes c/ 4 semanas) Efectos adversos: locales, infecciones respiratorias, cefalea Zafra H. Hereditary Angioedema : A Review . WMJ. 2022 Apr;121(1):48-53.

58. Zafra H. Hereditary Angioedema : A Review . WMJ. 2022 Apr;121(1):48-53. Berotralstat Inhibe calicreína >12 años Dosis: 110-150 mg/día VO Efectos adversos: gástricos Danazol Andrógenos Dosis: desde 100 mg en días alternos hasta 200 mg cada 8 horas $2,000

59. Zafra H. Hereditary Angioedema : A Review . WMJ. 2022 Apr;121(1):48-53. Antifibrinolíticos Ácido tranexámico (20-50 mg/kg/día) Mecanismo de acción: ? No autorizado para profilaxis en EE.UU Efectos adversos: náusea, diarrea, vértigo. Riesgo de trombosis $1,197

60. Embarazo Vazquez DO, y Cols. Consenso argentino de diagnóstico y tratamiento del angioedema hereditario. Rev Alerg Mex . 2021;68 Supl 2:s1-s22. El tratamiento de elección es: - C1 inhibidor derivado plasmático Tanto para el tratamiento como para la profilaxis a corto plazo

61. Paciente pediátrico El tratamiento de elección es: C1 inhibidor derivado plasmático Icatibant (>2 años) Plasma fresco congelado Profilaxis a corto plazo: - C1 inhibidor derivado plasmático Profilaxis a largo plazo: - Lanadelumab (>12 años) Vazquez DO, y Cols. Consenso argentino de diagnóstico y tratamiento del angioedema hereditario. Rev Alerg Mex . 2021;68 Supl 2:s1-s22.

62. Tratamiento en angioedema hereditario (resumen): Medicamento Indicación Vía de adminis-tración Grupo y datos Tiempo de inicio o tiempo de administración Crisis Profilaxis corto plazo Profilaxis largo plazo Adultos Niños Embarazo Berinert ( esterasa de C1 inhibidor humano) Sí Sí No IV Sí (20 U/kg) Sí (20 U/kg) Sí (20 U/kg) 15 min ataques laríngeos y 48 minutos ataque abdominal Firazyr ( Icatibant ) Sí No No SC Sí (30 mg) Sí (0.4 mg/kg, máx 30 mg) No 50% reducción de síntomas a las 2 h Kalbitor ( Ecallantide ) Sí No No SC Sí (30 mg) No (>12 años) No 67 minutos Ruconest ( Esterasa de C1 inhibidor recombinante) Si No No IV Sí (50 IU/kg) No No 90 minutos Cinryze ( esterasa de C1 inhibidor humano) No No Sí IV Sí (1000 U) Sí (6-11 años) (500 U) No Cada 3-4 días Haegarda ( esterasa de C1 inhibidor humano) No No Sí SC Sí (60 IU/kg) No No Cada 3-4 días Lanadelumab No No No SC Sí (300 mg) >12 años (300 mg) No Cada 15 días Ácido aminocaproico No No Sí Oral Sí (2 g 3 veces día) Sí (0.05 g/kg 2 veces día) No Diario Ácido tranexámico No No No Oral Sí (2-6,000 mg/día) No No Diario Danazol No Sí Sí Oral Sí (200 mg 3 veces día) No No Diario largo plazo, 7 días antes corto plazo Plasma fresco congelado Sí Sí No IV Sí (2 U ó 10 ml/kg) Sí (10 ml/kg) No 12 horas antes como profilaxis Patel G, et al. Hereditary and acquired angioedema . Allergy Asthma Proc . 2019 Nov 1;40(6):441-445.

63. Escrutinio en familiares Al ser de herencia autosómica dominante, el 50% de los hijos tiene riesgo de presentar la enfermedad Los niveles y función de C1 Inhibidor así como C4 son bajos en <1 de año, por lo que no se recomienda su determinación Búsqueda de la mutación genética si es posible Maurer M, et al. The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema-The 2021 revision and update . Allergy . 2022 Jul;77(7):1961-1990.

64. Conclusiones El angioedema tiene varios mecanismos de presentación que debemos conocer No siempre es “una alergia” ¿ Angioedema SIN urticaria? Siempre tener en mente el angioedema hereditario Es un angioedema que NO responde a antihistamínicos, esteroides y adrenalina, que puede poner en peligro la vida del paciente

65. Gracias por su atención