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mecanismos de accion

1. ANTIBIÓTICOS Ana María Morales Sáenz Residente Medicina Critica

2. GENERALIDADES

3. Los antiguos griegos usaban sustancias naturales, incluidos extractos aromáticos de maderas, como la mirra, así como vino, miel y copos de minerales de cobre y aluminio para prevenir o tratar infecciones de heridas. Los antiguos médicos chinos y egipcios usaban tofu y pan con moho, respectivamente, para tratar infecciones de la piel. . El Dr. Paul Ehrlich ganó el Premio Nobel en 1908 por sus estudios en química sobre las interacciones antígeno-anticuerpo. Los esfuerzos de Ehrlich lo llevaron a su descubrir de la primera molécula pequeña antiinfecciosa, la arsfenamina ( Salvarsan ) . La palabra antibiosis, que significa contra la vida, fue acuñada en 1889 por el científico francés Jean Paul Vuillemin . "una criatura destruyendo la vida de otra para mantener la suya" Una breve historia de los "antibióticos"

4. En 1942, el futuro premio Nobel Dr. Selman Waksman definió antibiótico como "una sustancia química, de origen microbiano, que... [Inhibe] el crecimiento o las actividades metabólicas de las bacterias y otros microorganismos " Alexander Fleming, microbiólogo del Hospital St. Mary de Londres, quien estaba interesado en el desarrollo de métodos de profilaxis y asepsia, descubrió subproductos de moho que contienen penicilina en 1928. Fleming notó una zona alrededor de un hongo invasor en una placa de agar en la que la bacteria no crecía ( S. aureus ) Después de aislar el moho, lo identificó como perteneciente al género Penicillium Notatum . S in embargo no fue hasta 1942 que los científicos Florey y Chain descubrieron, aislaron y lograron su producción industrial, hecho por el que los tres científicos recibieron el premio Nobel de medicina en 1945. Una breve historia de los "antibióticos"

5. Los primeros antibióticos que se implementaron clínicamente fueron los agentes de sulfa sintéticos descubiertos por el Dr. Gerhard Domagk y su equipo en 1931 El equipo de Domagk desarrolló sulfamidas mediante modificación química de tintes rojos industriales originalmente destinados a la ropa. El 17 de mayo de 1933, se usó un medicamento de sulfa para curar a un niño de 10 meses con lo que se había considerado una infección del torrente sanguíneo inevitablemente mortal causada por Staphylococcus aureus . . El primer paciente tratado con penicilina purificada fue un agente de policía británico con celulitis facial estafilocócica severa. Una breve historia de los "antibióticos"

6. El 14 de marzo de 1942, la Sra. Ann Sheafe Miller se convirtió en la primera paciente en los Estados Unidos en salvar su vida con la penicilina. El éxito de las sulfamidas y la penicilina para curar enfermedades infecciosas resultó en el descubrimiento de otras clases importantes de antibióticos en las décadas de 1940 y 1950 En total, se han descubierto y desarrollado más de 150 antibióticos de diversas clases desde 1935.18 Y todos han desarrollado rápidamente la aparición clínica de bacterias resistentes Una breve historia de los "antibióticos"

7. Principios fundamentales y secuenciales que guían el uso adecuado de antimicrobianos ¿Qué factores farmacológicos debo tener presente a la hora de escoger un tratamiento antibiótico optimo? ¿Cuándo comenzar una terapia antibiótica de manera EMPIRICA? El tratamiento empírico se debe dirigir a los microbios que causan las enfermedades en el diagnóstico diferencial. Tener presente los factores dependientes del huésped a la hora de iniciar terapia antibiótica empírica. ¿En qué consiste la desescalada antibiótica? ¿Qué indicadores me podrían decir que mi paciente responde a la antibioterapia? ¿Cuánto debe ser el tiempo de duración de una terapia antimicrobiana? ¿Existen situaciones donde la terapia antimicrobiana no es el tratamiento primordial en una infección?

8. Los pacientes inmunocomprometidos no son más propensos a ser infectados por patógenos bacterianos resistentes a los antibióticos. El sistema inmune no dicta la naturaleza de los mecanismos de resistencia genética presentes en las bacterias. Las exposiciones ambientales y previas a los antimicrobianos sí.

9. Beta-lactamico Glucopéptidos Glucopéptidos Aminoglucósidos Macrólidos Lincosamidas Anfenicoles Tetraciclinas sulfamidas Quinolonas Rinfamicinas Nitroimidazoles Lipopétidos Fosfomicina Nitrofurantoina polimixinas

10. Mecanismo de acción Bacteriostáticos • Inhibición de la síntesis proteica, alterando la subunidad 50s del ribosoma ( anfenicoles , lincosamidas o macrólidos) o bien la subunidad 30s (tetraciclinas). • Inhibición de la síntesis de ácido fólico bacteriano (sulfamidas). Bactericidas • Inhibición de la síntesis de la pared celular bacteriana ( β- lactámicos , glucopéptidos y fosfomicina). • Actúan directamente en la membrana celular (Daptomicina). • Daño del ADN bacteriano (Quinolonas, metronidazol y nitrofurantoína).

11. BETA-LACTAMICOS La pared celular bacteriana está sometida a procesos de síntesis y degradación constante. Esto permite que los β- lactámicos sean altamente bactericidas. Mecanismo de acción Los β- lactámicos inhiben la biosíntesis de la pared celular bacteriana, bloqueando la actividad de las proteínas fijadoras penicilina (PBP). Los β- lactámicos bloquean estas enzimas porque el anillo β- lactámico tiene una estructura espacial similar a la del residuo acil -D- alanin -D-alanina de las cadenas del peptidoglicano, que es el sustrato natural de las PBP.

12. Los procesos de degradación de la pared son realizados por autolisinas como la lizosima , sintetizados por la misma bacteria. Estas continúan degradando y debilitando la pared celular a nivel de los enlaces que unen a los disacáridos del peptidoglicano. Las áreas debilitadas de la pared, permiten el paso de agua a través de la membrana citoplasmática al interior hipertónico de la bacteria, hasta ocasionar la lisis y muerte. Esto explica por qué las bacterias que carecen de la pared celular, como el género Mycoplasma , no son susceptibles a los β- lactámicos . BETA-LACTAMICOS

13. Clases de β- lactámicos e indicaciones BETA-LACTAMICOS

14. Penicilinas Se dividen en dos grandes grupos; espectro reducido y espectro ampliado. Las de espectro reducido, conocidas también como penicilinas naturales: ▪ Sensibles a penicilinasas, siendo la única de este grupo la Penicilina G. ▪ Resistentes a penicilinasas, conocidas como penicilinas antiestafilococicas . Las de espectro ampliado incluyen: ▪ Aminopenicilinas ▪ Carboxipenicilina ▪ Ureidopenicilina Las de espectro ampliado incluyen: ▪ Aminopenicilinas ▪ Carboxipenicilina ▪ Ureidopenicilina BETA-LACTAMICOS

15. Penicilinas de espectro reducido (Penicilinas naturales) Sensibles a penicilinasas Penicilina G La penicilina G tiene distintas presentaciones, cada una de ellas con características distinguibles. Estas se encuentran disponibles como: ▪ Penicilina G acuosa en forma de sal sódica o potásica. Se administra por vía intravenosa (IV), habitualmente cada 4 horas. ▪ Penicilina G procaína. Se administra por vía intramuscular (IM) y se caracteriza por ser absorbida de manera retardada, lo que permite su administración cada 12 horas. ▪ Penicilina G benzatina. Se administra por vía IM y se caracteriza por ser de absorción lenta, lo que permite su administración cada 3-4 semanas. ▪ Penicilina V o fenoximetilpenicilina . Se administra por vía oral cada 6 horas.2 El pH tiene un papel clave en la administración por vía oral de este antibiótico.

16. Penicilinas de espectro reducido (Penicilinas naturales) Sensibles a penicilinasas Penicilina G Tiene un espectro de actividad limitado: Cocos grampositivos aerobios Streptococcus pneumonaie (neumococo). No obstante, este patógeno se ha hecho resistente a la penicilina en la mayoría de aislamientos. Streptococcus pyogenes . Es el principal agente etiológico de la faringoamigdalitis bacteriana. Estreptococos del grupo viridans . Son los principales agentes relacionados con la endocarditis subaguda. Estrepcoccus del grupo B (S. agalactiae ).

17. Penicilinas de espectro reducido (Penicilinas naturales) Sensibles a penicilinasas Penicilina G Gramnegativos aerobios: - Prácticamente todas las cepas de meningococo son susceptibles a la penicilina G. - Por lo contrario, las cepas de Neisseria gonorrhoeae con frecuencia son resistentes a la penicilina, por lo que no se recomienda como tratamiento de la gonorrea. - Este antibiótico tiene poca acción contra la mayoría de los bacilos gramnegativos, por la dificultad de penetración a través de las porinas en la membrana lipídica externa. - Sin embargo, el bacilo gramnegativo Pasteurella relacionado con infecciones por mordedura de perro o gato, sigue mostrando en la actualidad sensibilidad a la penicilina.

18. Penicilinas de espectro reducido (Penicilinas naturales) Sensibles a penicilinasas Penicilina G Anaerobios. Las especies de Clostridium (no C. difficile ). Bacterias de la flora saprofita de la cavidad oral. Bacterias del tracto digestivo (excepto Bacteroides fragilis ). o Actinomyces . o Fusobacterium . Espiroquetas: Estas incluyen Treponema pallidum (agente causal de la sífilis) y Leptospira .

19. Penicilinas de espectro reducido (Penicilinas naturales) Sensibles a penicilinasas Penicilina G El espectro de actividad limitado, determina que actualmente constituya la elección en el tratamiento de un grupo limitado de enfermedades infecciosas: Sífilis en todas las etapas. Actinomicosis. Leptospiorosis . Endocarditis subaguda por estreptococos del grupo viridans . Faringoamigdalitis por Streptococcus pyogenes . 2 Meningitis meningococica . Tétanos.

20. Penicilinas resistentes a penicilinasas (penicilinas antiestafilocócicas ) Nafcilina O xacilina Cloxacilina Dicloxacilina Meticilina Este grupo de antibióticos están indicados únicamente para el tratamiento de infecciones causadas por cepas de estafilococos susceptibles a la meticilina

21. Penicilinas de espectro ampliado Aminopenicilinas Ampicilina Amoxacilina Espectro contra grampositivos, es idéntico a la de la penicilina G contra los patógenos sensibles a esta, excepto que las aminopenicilinas son ligeramente más activas contra los enterococos y tienen una excelente actividad contra el bacilo grampositivo Listeria monocytogenes . Las aminopenicilinas no tienen actividad contra Pseudomonas aeruginosa, un importante patógeno oportunista. Conservan actividad frente a anaerobios, aunque menor que la penicilina G

22. Penicilinas de espectro ampliado Las aminopenicilinas se consideran de espectro ampliado, debido a su capacidad para atravesar las porinas de la membrana lipídica externa de algunas bacterias gramnegativas: Escherichia coli . No obstante, el 60% de los aislamientos ha demostrado resistencia por la producción de β lactamasas . ▪ Proteus mirabilis . ▪ Helicobacter pylori. ▪ Salmonella spp . ▪ Shigella . ▪ Haemophilus influenzae . No obstante, más del 30% de los aislamientos resistencias ha demostrado resistencia por la producción de β- lactamasas .

23. Penicilinas de espectro ampliado Ampicilina Tratamiento de elección para la meningitis por Listeria monocytogenes y en infecciones por Enterococcus faecalis . Sin embargo, no tiene actividad contra Enterocococcus faecium . También constituye una terapia efectiva para las infecciones del tracto respiratorio superior e inferior causadas por S. pneumoniae , S. pyogenes y cepas de H. influenzae que no producen β lactamasas Debido a la alta prevalencia de cepas productoras de β- lactamasa , la ampicilina no debe usarse hasta que se haya documentado la susceptibilidad en el antibiograma en infecciones urinarias causadas por E. coli . Para la mayoría de las indicaciones, la ampicilina oral se ha abandonado a favor de la amoxicilina oral debido a la mayor biodisponibilidad de esta última (95% frente al 40%).

24. Penicilinas de espectro ampliado Amoxicilina Tratamiento de primera línea en la neumonía adquirida en la comunidad tratada de manera ambulatoria y otitis media en niños debido a que cubre el neumococo resistente a la penicilina. Es el tratamiento de segunda línea en la enfermedad de Lyme localizada tempranamente; siendo de elección especialmente mujeres embarazadas.

25. Penicilinas de espectro ampliado Carboxipenicilinas Carbenicilina y ticarcilina Amplían el espectro de las aminopenicilinas frente a bacilos gramnegativos de la familia de las enterobacterias, y su gran ventaja radica en la actividad frente a P. aeruginosa . La vía de administración es oral, sin embargo, actualmente no se usan debido a las grandes dosis requeridas, el mayor potencial de toxicidad y la disponibilidad de alternativas más potentes.

26. Penicilinas de espectro ampliado Ureidopenicilinas Piperacilina Azlocilina y mezlocilina (fuera del mercado) Son las penicilinas de más amplio espectro y las de mayor potencia frente a Pseudomonas. Tiene una excelente actividad contra especies de estreptococos y contra Neisseria , Haemophilus y muchos miembros de la familia de las enterobacterias. También tiene una excelente actividad contra especies anaerobios. La pipercilina /tazobactam inhibe del 60% al 90% de las cepas de P. aeruginosa

27. Combinaciones de penicilinas de espectro ampliado con inhibidores de β- lactamasa Amoxicilina/ácido clavulánico. Ampicilina/sulbactam. Piperacilina/tazobactam Ticarcilina /ácido clavulánico.

28. Reacciones adversas a las penicilinas Reacciones de hipersensibilidad (4% de los casos), en forma de anafilaxia, nefritis tubulointersticial ( meticilina ), anemia hemolítica con prueba de Coombs-positiva, reacciones cutáneas (necrólisis epidérmica tóxica o síndrome de Lyell, síndrome de Stevens-Johnson), leucopenia, fiebre y hepatitis (cloxacilina). Entre otras reacciones adversas, figuran efectos gastrointestinales, que van desde una diarrea leve a formas graves de infección por Clostridium difficile . Convulsiones (con altas dosis de penicilina G), insuficiencia cardíaca con las carboxipenicilinas y alteración de la agregación plaquetaria. Existen reacciones cruzadas con los otros β- lactámicos en un 2%, excepto con el aztreonam.

29. Cefalosporinas: Cefalosporinas de 1ª generación: Cefazolina, cefalexina y cefadroxilo Son activas frente a cocos grampositivos, específicamente estreptococos y estafilococos sensibles a meticilina . Esta generación tiene actividad contra algunos bacilos gramnegativos como E. coli , Klebsiella pneumoniae o P. mirabilis . Tienen escasa actividad contra los neumococos resistentes a la penicilina, H. influenzae y M. catarrhalis , por lo que no se recomiendan para cuadro clínicos de sinusitis bacteriana, otitis media o infecciones del tracto respiratorio inferior.

30. Cefalosporinas: Cefalosporinas de 1ª generación: La cefazolina se recomienda como el antibiótico profiláctico de elección para la implantación de cuerpos extraños y para muchos procedimientos quirúrgicos limpios y contaminados en los que existe un alto riesgo de infección, especialmente por S. aureus melitino sensible. Estos incluyen cirugía cardíaca, inserción de dispositivos ortopédicos, procedimientos de tracto gastroduodenal, biliar de alto riesgo, entre otros. Sin embargo, debido a su escasa actividad contra Bacteroides spp ., la cefazolina no se recomienda para los procedimientos intraabdominales que comprometen el intestino.

31. Cefalosporinas: Cefalosporinas de 2ª generación: La mayoría de los que se administran por vía parenteral ( cefonicid , cefamandol ) y los administrados por vía oral (cefuroxima axetilo ) son activos frente a: Haemophilus influenzae , Neisseria spp , cepas de Enterobacter , Serratia marcescens , K. pneumoniae y Proteus mirabilis . Las cefalosporinas de 2ª generación no son activas frente a Pseudomonas .

32. Cefalosporinas: Cefalosporinas de 2ª generación: Las cefamicinas ( cefoxitina , cefotetán ) son cefalosporinas de 2ª generación que difieren de las clásicas porque contienen oxígeno en lugar de azufre en el anillo de dihidrotiazina , lo que las hace más estables a la hidrólisis de las β- lactamasa . Estas cefalosporinas son las únicas activas frente a anaerobios.

33. Cefalosporinas: Cefalosporinas de 3ª generación: El espectro de las cefalosporinas de 3ª generación se amplía a bacilos gramnegativos entéricos (enterobacterias). La ceftriaxona o la cefotaxima resaltan por su excelente actividad frente Neisseria spp ., Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae , gracias a su elevada vida media y los altos niveles que alcanzan en sangre.

34. Cefalosporinas: Cefalosporinas de 3ª generación: En presencia de una meningitis bacteria aguda, la barrera hematoencefálica aumenta la permeabilidad por la inflamación ( Tight junctions ). De manera que estos antibióticos penetran alcanzando una concentración en el líquido cefalorraquídeo (LCR) superior a la concentración mínima inhibitoria (CMI) de los patógenos sensibles relacionados con esta infección. Por ejemplo, el neumococo y la N. meningitidis

35. Cefalosporinas: Cefalosporinas de 3ª generación: La ceftriaxona de 250 a 500 mg por vía intramuscular (IM) es altamente activa contra N. gonorrhoeae , incluidas las cepas resistentes a la penicilina. Es el medicamento de elección para todas las formas de infección gonocócica y se usa en combinación con una dosis oral única de azitromicina, ya que en la actualidad la resistencia del gonococo a la ceftriaxona está aumentando en todo el mundo.

36. Cefalosporinas: Cefalosporinas de 3ª generación de espectro ampliado y actividad antipseudomonica . La ceftazidima es una de las dos cefalosporinas de 3ª generación que figura como tratamiento de elección para la meningitis causada por P. aeruginosa La combinación de ceftazidima/ avibactam amplía su espectro frente a BLEE, cepas productoras de AmpC y algunas carbapenemasas , sobre todo frente a enterobacterias y P. aeruginosa con este perfil. Es la primera cefalosporina activa frente a K. pneumoniae productora de carbapenemasas .

37. Cefalosporinas: Cefalosporinas de 4ª generación: Cefepime , cefpiroma Tienen mayor actividad frente a enterobacterias y Pseudomonas que las de 3ª generación, porque tienen una mayor capacidad para cruzar la membrana externa de las bacterias gramnegativas, así como la resistencia a muchas β- lactamasas gramnegativas. Esta generación tiene mayor actividad frente a cocos grampositivos que las de 1ª generación. Cefepime Indicada como tratamiento empírico en la neumonía intrahospitalaria con criterios de gravedad, neumonía asociada a ventilación mecánica. También se recomienda como tratamiento empírico inicial en monoterapia o en combinación en pacientes con neutropenias febriles. Carece de actividad frente a bacilos gramnegativos productores de BLEE.

38. Cefalosporinas: Cefalosporinas de 4ª generación: Cefepime al igual que cefotaxima, alcanza un 10% más de concentración en LCR con respecto a la ceftriaxona (20% frente al 10%). Cefepime está indicada como tratamiento empírico en la meningitis bacteriana aguda cuando el paciente presenta inmunocompromiso , con el objetivo de cubrir a bacilos gramnegativos principalmente P. aeruginosa .

39. Cefalosporinas: Cefalosporinas de 5ª generación También destacan por tener actividad potente contra neumococos y E. faecalis resistentes. Carece de actividad frente a E. faecium . El ceftobiprol es la única cefalosporina de 5ª generación activa contra Pseudomonas. La ceftarolina está indicada en infección de partes blandas causadas por S. aureus metilino -resistente (SAMR) y como tratamiento empírico en NAC con criterios de ingreso hospitalario (asociada a un macrólido).

40. Reacciones adversas de las cefalosporinas : Lo más frecuente son las reacciones de hipersensibilidad (5%) y reacciones cruzadas con las penicilinas (5-15%). Puede producirse nefrotoxicidad con las de 1ª generación, sobre todo si se administran asociadas a aminoglucósidos (nefrotoxicidad sinérgica). Anemia hemolítica inmunomediada, hemorragias por alteración en la formación de factores de coagulación del complejo protrombina ( cefamandol ). La ceftriaxona se ha relacionado con el desarrollo de colelilitiasis y colecistitis.

41. Reacciones adversas de las cefalosporinas : Las cefalosporinas causan un efecto denominado disulfiram con el consumo de alcohol. Estos antibióticos causan este efecto al inhibir la enzima aldehído-deshidrogenasa , encargada de convertir el acetaldehído en acetato. La inhibición de este proceso, aumenta más los niveles de acetaldehído en sangre, siendo este compuesto orgánico el responsable de síntomas como las náuseas, vómitos y diaforesis que llevan al paciente a estado de deshidratación

42. Carbapenems Imipenem Meropenem E rtapenem Doripenem Son los antibióticos de más amplio espectro y los más potentes del grupo de los β- lactámicos . Los carbapenems son activos contra una amplia gama de bacterias aerobias y anaerobias grampositivas y gramnegativas

43. Carbapenems En las gramnegativas resaltan por su penetración eficiente a través de la membrana lipídica externa por medio de las porinas. Su amplio espectro también se debe a su alta afinidad por múltiples proteínas de unión a la penicilina (PBP) y su estabilidad contra la mayoría de los β lactamasas , incluidas las β- lactamasas de espectro extendido clase A (BLEE) y las β- lactamasas clase C ( AmpC ) Sin embargo, no tienen actividad contra las β- lactamasas de tipo carbapemenesas , como en el caso de algunas cepas de K. pneumoniae .

44. Carbapenems El imipenem es el carbapenem de elección contra los patógenos grampositivos, por ser el más efectivo de todos (especialmente en E. faecalis ), mientras que meropenem y doripenem destacan por ser ligeramente más activos contra gramnegativos. El ertapenem difiere de otros carbapenems en dos aspectos importantes; Tiene una vida media larga que permite la dosificación una vez al día, y no tiene actividad contra P. aeruginosa y A. baumannii Por lo que no debe emplearse como tratamiento empírico en infecciones intrahospitalarias que estén relacionadas con bacilos gramnegativos.

45. Carbapenems Los carbapenems son altamente efectivos contra anaerobios obligados como Bacteroides fragilis . Los carbenepems a excepción de ertapenem , son el tratamiento de elección empirico en infecciones intrahospitalarias (nosocomiales) debido a su actividad antipseudomonica y en gramnegativos multirresistentes. El doripenem es el carbapenem más activo contra P. aeruginosa , incluyendo cepas hiperproductoras β- lactamasa tipo AmpC Todas las cepas de Stenotrophomonas maltophilia son resistentes a los carbapenems , al igual que el SAMR y el E. faecium

46. Monobactamicos El Aztreonam es el único monobactamico aprobado actualmente por la FDA. El espectro de actividad se limita únicamente a gramnegativos (incluyendo P. aeruginosa ). Este antibiótico penetra fácilmente en la membrana externa de las bacterias gramnegativas y tiene una alta afinidad por PBP3, causando su lisis bacteriana y muerte.

47. Carbapenems El aztreonam es resistente a los gramnegativos y a la hidrólisis de las β lactamasa de clase B Ambler , diferente a las demás por tener una o dos moléculas de zinc asociados al sitio activo, considerándose metalo-ßlactamasas . Estas enzimas actúan a través de un mecanismo diferente utilizando estas moléculas de zinc, que atacan directamente a los grupos carboxilo y amino de los β- lactámicos , exceptuando los monobactámicos . Su otra ventaja es que puede utilizarse en pacientes alérgicos a la penicilina, al ser el único β- lactámico que no tiene reactividad cruzada (Es decir, no causa reacciones de hipersensibilidad), siempre y cuando la infección este provocada por gramnegativos.

48. Gracias