Antiepiléticos - Caso Clínico

Caso clínico de uma grávida com epilepsia mioclónica juvenil, a ser medicada com valproato de sódio.

1. Antiepiléticos – TP2 Problema 2 Margarida Fernandes Bárbara Ferreira Brandon Allan Francisco Costa Universidade da Madeira Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa Neurofarmacologia Ano Letivo 2014/2015 Professora Helena Caldeira

2. Uma mulher de 29 anos , com epilepsia mioclónica juvenil desde os 15 anos de idade , controlada com valproato de sódio 500mg 12/12h, está grávida de 5 semanas e consulta -o para saber o que fazer em relação ao antiepiléctico . Problema 2

3. Caracterização clínica : crises mioclónicas , crises tónico-clónica generalizadas e ausências . Surge na puberdade . Valproato de Sódio é o fármaco de primeira linha para o tratamento de EMJ. Epilepsia Mioclónica Juvenil

4. Valproato de Sódio Classificação Ácido monocarboxílico simples Mecanismo de Acção - Aumento dos níveis de GABA Efeitos sobre a excitabilidade das membranas Bloqueia resposta NMDA ao glutamato Farmacocinética Boa absorção no tracto gastrointestinal Biodisponibilidade superior a 80% 90% liga-se a proteínas plasmáticas Semi-vida de 9h a 18h 80% metabolização hepática Inibe o citocromo P450! Interacções medicamentosas metabolização hepática fenobarbital , fenitoína , carbamazepina

5. Efeitos indesejáveis dose dependente GI: epigastralgias , náuseas, vómitos tremor fino  peso,  apetite, alopécia idiossincráticas hepatotoxicidade (grave ) trombocitopénia teratogenicidade Valproato de sódio ou ácido valpróico

6. Problema 2 P1. O que aconselharia à doente? Tendo em conta os efeitos adversos causados pelo valproato de sódio ( teratogenicidade ), aconselhá-la-ia, na maioria dos casos , a deixar de tomar este medicamento.

7. “ (…) na epilepsia, o tratamento com valproato não deve ser descontinuado sem que seja feita uma reavaliação da relação risco/benefício. Se, após avaliação cuidadosa dos benefícios e dos riscos e, se chegar à conclusão que o tratamento com valproato deve ser continuado durante a gravidez, é recomendável que valproato seja usado em doses repartidas ao longo do dia na sua dose mínima efetiva . O uso de formas farmacêuticas de libertação prolongada é preferível relativamente às restantes formas de tratamento.” Taxa de malformações: cerca de 3% frequentemente associado a malformações craniofaciais, particularmente ao nível do coeficiente de inteligência (QI) verbal.

8. Pergunta 2 Se decidisse mudar para outro antiepiléptico , por qual optaria? a) Topiramato b) Carbamazepina c) Lamotrigina d) Fenobarbital e) Fenitoína

9. Topimarato Mecanismo de Acção: bloqueia canais de Na + dependentes da voltagem potencializa acção de GABA A bloqueia os receptores AMPA Efeitos adversos: sonolência, fadiga, tonturas, lentificação cognitiva, miopatia aguda, glaucoma e urolitíase Teratogenicidade interage com contraceptivos orais Farmacocinética: absorção GI 80% t 1/2 = 20-30 h metabolização hepática excreção urinária Indicações clínicas: monoterapia e adjuvante em crises focais e generalizadas síndromes de West e de Lennox-Gestaut

10. Carbamazepina Mecanismo de Acção: altera a condutância de Na + Farmacocinética: absorção GI +-100% t 1/2 = 20 h metabolização hepática excreção urinária Efeitos indesejáveis: sedação , ataxia , diplopia , alterações GI, hiponatrémia , depressão da medula óssea com neutropenia , exantema … Pode piorar crises mioclónicas Interacções medicamentosas - indutor de enzimas microssomais hepáticas Indicações clínicas: Doença bipolar Neuralgia do trigémio Crises focais, secundariamente generalizadas e tónico-clónico generalizadas

11. Lamotrigina Mecanismo de Acção: diminui condutância de canais Na + dependentes da voltagem modulação da activação de canais Ca 2+ dependentes da voltagem inibe libertação de glutamato Indicações clínicas: Doença bipolar Crises focais: monoterapia ou adjuvante Crises generalizadas: ausências, mioclónicas Efeitos adversos: Dose dependente: diplopia, ataxia, sintomas GI, hiponatrémia Idiossincráticos: discrasias sanguíneas e exantema Farmacocinética: absorção GI +-100% t 1/2 = 24 h metabolização hepática excreção urinária

12. Fenobarbital Mecanismo de Acção: prolonga tempo de abertura de canais Cl - do receptor GABA A bloqueia activação do receptor AMPA pelo glutamato diminui condutância dos canais Na + e Ca 2+ dependentes da voltagem Efeitos adversos: Sedação, hiperreactividade e irritabilidade, depressão cárdio-respiratória e interferência no desenvolvimento cognitivo Teratogenicidade Indicações clínicas: crises focais e generalizadas (criança) Agrava: ausências, crises atónicas, S. West . Farmacocinética: - absorção GI +-100% - t 1/2 = 4-5 dias - metabolização hepática - excreção renal (aumenta com alcalinização da urina)

13. Fenitoína Mecanismo de Acção : Altera a condutância de Na + , K + e Ca 2+ Efeitos adversos : Agudos : nistagmo, diplopia, ataxia, sedação Crónicos : hiperplasia gengival, hirsutismo, osteomalácia Idiossincráticos : exantema, febre, linfadenopatias , agranulocitose, teratogenicidade (S. da hidantoína fetal) Indicações clínicas: Crises focais, generalizadas ( tónico-clónicas ) e secundariamente generalizadas Farmacocinética: - absorção GI +-100% - t 1/2 aumenta com o aumento da dose (média 24h) - metabolização hepática - excreção urinária

14. Pergunta 2 Se decidisse mudar para outro antiepiléptico , por qual optaria? a) Topiramato b) Carbamazepina c) Lamotrigina d) Fenobarbital e) Fenitoína

15. Pergunta 3 Dois anos após o parto, e medicada com valproato de sódio , a doente teve uma pneumonia da comunidade , tendo sido medicada com amoxicilina+ácido clavulânico . Enquanto fazia esta terapêutica, teve uma crise epiléptica , tendo sido levada ao serviço de urgência. O que poderá ter ocorrido para tal acontecer?

16. Pergunta 3 S. pneumoniae H . influenzae S . aureus Moraxella catarrhalis

17. Pergunta 3 Neurotransmissores do SNC Excitatórios: Glutamato Inibitórios: GABA e Glicina Receptores GABA Ionotrópicos : GABA A Metabolotropicos : GABA B Antagonista dos recetores GABA A Causa convulsões generalizadas Penicilina de largo espectro + inibidor das β - lactamases

18. Pergunta 3 Valproato metabolizado por citocromo P450 Eliminação + rápida Diminuição de antiepilético Crise epilética

19. Pergunta 3 Sobrecarga do citocromo  aumento da semivida do valproato “Estou a tomar antibióticos, não posso tomar outra medicação!”