Antimicobacterianos (2)

1. ANTIMICOBACTERIANOS Primavera 2012

2. CASO CLINICO MASCULINO DE 45 AÑOS DE EDAD, SOLICITA CONSULTA POR HEMOPTISIS. ANTECEDENTES HEREDOFAMILIARES : PADRE PORTADOR DE NEUMOPATIA. ANTECEDENTES PERSONALES NO PATOLOGICOS: TABAQUISMO POSITIVO DE 1 CAJETILLA DIARIA DESDE LOS 20 AÑOS DE EDAD, ALCOHOLISMO NEGATIVO. OCUPACION: SOLDADOR. ANTECEDENTES PERSONALES PATOLÓGICOS: BRONQUITIS AGUDA HACE 2 AÑOS. DIABETES MELLITUS 2 DE 5 AÑOS DE EVOLUCION EN MANEJO CON GLIMEPIRIDA 2 MG DIARIOS. PADECIMIENTO ACTUAL : CUADRO DE 3 SEMANAS DE EVOLUCION CON HIPERTERMIA NO CUANTIFICADA DE PREDOMINIO VESPERTINO-NOCTURNA, ACOMPAÑADO DE ASTENIA, ADINAMIA, DIAFORESIS, TOS EN ACCESOS CON EXPECTORACIÓN MUCOSA, RECIBIENDO MANEJO CON AMOXICILINA Y SINTOMÁTICOS SIN CEDER SINTOMATOLOGÍA. DESDE HACE 1 SEMANA TOS CON EXPECTORACIÓN HEMOPTOICA, PERSISTENCIA DE HIPERTERMIA DE HASTA 38.5°C, ATAQUE A SU ESTADO GENERAL Y PERDIDA DE PESO DE 5 Kg. EXPLORACIÓN FÍSICA : T/A 110/70, TEMPERATURA DE 37.9°C, FRECUENCIA CARDIACA DE 85 x min Y FRECUENCIA RESPIRATORIA DE 16 x min. CUELLO SIN ADENOPATIAS. CAMPOS PULMONARES CON HIPOVENTILACION APICAL DERECHA, RUIDOS CARDIACOS NORMALES. ABDOMEN SIN MOSTRAR DATOS ANORMALES. EXAMENES DE LABORATORIO: -BIOMETRIA HEMATICA: Hb 13 gr, LEUCOCITOS 13 500, N 80, L 15, PLAQUETAS 240 000. - QUIMICA SANGUÍNEA : GLUCOSA 180, UREA 14, CREATININA .7 - PARCIAL DE ORINA : DENSIDAD 1:022, PROTEINAS +, 3 ERITROCITO Y 5 LEUCOCITO P/CAMPO. - TELE DE TORAX: INFILTADO RETICULONODULAR APICAL DERECHO, CON FORMACIÓN DE CAVERNA DE 3 CM DE DIÁMETRO DE BORDES REGULARES.

3. TUBERCULOSIS INFECCIÒN Cuando el organismo humano ha estado en contacto con el bacilo tuberculoso ( Mycobacterium tuberculosis) y se ha desarrollado una respuesta inmune ENFERMEDAD Cuando el organismo humano ha sido afectado por el bacilo tuberculoso produciendo un cuadro clínico, bacteriológico y radiológico específico La enfermedad puede ser pulmonar, extrapulmonar o ambas.

4. TUBERCULOSIS DIAGNÒSTICO DE INFECCIÒN Detección mediante: Prueba cutánea de la tuberculina (Mantoux) ò PPD POSITIVIDAD: Indica contacto previo con el bacilo tuberculoso Administración intradérmica de 0.1 ml de derivado purificado del antígeno proteico tuberculìnico (PPD) Lectura en 48 – 72 h Medida de la induración POSITIVO: Mayor de 5 mm VACUNADOS : Mayor de 14 mm

5. TUBERCULOSIS DIAGNÒSTICO DE INFECCIÒN FALSOS NEGATIVOS: Infección reciente (viraje tarda 3-4 semanas) Enfermedad tuberculosa diseminada (miliar) Inmunosupresiòn Embarazo Ancianos y desnutridos Errores técnicos

6. TUBERCULOSIS DIAGNÒSTICO DE ENFERMEDAD Cuadros clínicos polimorfos Respiratorio Poliadenopatías Derrame pleural Síndrome febril Síndrome consuntivo Manifestaciones sistémicas Manifestaciones neurológicas Manifestaciones extrapulmonares

7. TUBERCULOSIS DIAGNÒSTICO DE ENFERMEDAD Descartar Tuberculosis en toda persona que consulte por sintomatología respiratoria: Tos Expectoración Hemoptisis Dolor torácico Dos o más semanas de duración, sin otra causa conocida.

8. TUBERCULOSIS DIAGNÒSTICO DE ENFERMEDAD DIAGNÒSTICO DE CERTEZA Aislamiento de M. tuberculosis Cultivo de: Aspirado gástrico Esputo Líquido pleural LCR Orina Otros líquidos corporales Material de biopsia

9. TUBERCULOSIS DIAGNÒSTICO DE ENFERMEDAD Estudios de imagen TAC de cráneo (Granulomas) Radiografía de tórax 2.Estudios microbiológicas Examen microscópico Tinción de Ziehl-Nielsen Tinción de auramina - rodamina b) Cultivo (único método de certeza diagnóstica) Cultivo de Lowênstein 3.Estudio histológico Granulomas epitelioides 4.Otras pruebas Sondas de hibridación de DNA Reacción en cadena de la polimerasa (PCR)

10. TUBERCULOSIS TRATAMIENTO MÈDICO Ante hallazgos clínicos, radiológicos y/o microscópicos , en espera de confirmarse por cultivo y datos de sensibilidad Ambulatorio y supervisado Marcador clínico de mejoría es la desaparición de la fiebre Resolución de la fiebre en 2 a 3 semanas Paciente deja de ser bacilìfero en 2 semanas AISLAMIENTO respiratorio 3 tinciones de esputo (BAAR) negativas.

11. DURACION DEL TRATAMIENTO ANTIFIMICO TRATAMIENTO DURACION (MESES) ISONIAZIDA, RIFAMPICINA, PIRAZINAMIDA 6 ISONIACIDA Y RIFAMPICINA 9 RIFAMPICINA, ETAMBUTOL, PIRAZINAMIDA 6 RIFAMPICINA ETAMBUTOL 12 ISONIAZIDA ETAMBUTOL 18 TODOS LOS DEMAS > 24

12. Características de las Micobacterias Las infecciones micobacterianas están entre las más difíciles de todas para ser curadas: Son microorganismos que crecen lentamente Las células micobacterianas pueden estar latentes Pared celular rica en lípidos e impermeable a muchos fármacos Proporción importante son microorganismos intracelulares Notable capacidad para desarrollar resistencia al antimicrobiano individual

13. TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS FÀRMACOS ANTIMICOBACTERIANOS FÀRMACOS DE PRIMERA LÌNEA 1.ISONIAZIDA ( INH ) ** 2.RIFAMPICINA ** 3. PIRAZINAMIDA ( PZA ) 4. ETAMBUTOL 5. ESTREPTOMICINA Más activos **

14. TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS FÀRMACOS ANTIMICOBACTERIANOS FÀRMACOS DE SEGUNDA LÌNEA (ALTERNATIVOS) 1. ETIONAMIDA 2. CAPREOMICINA 3. CICLOSERINA 4. ÀCIDO AMINOSALICÌLICO (PAS) 5. AMIKACINA 6. FLUOROQUINOLONAS 7. LINEZOLID 8. RIFABUTINA 9. RIFAPENTINA

15. TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS Se inicia con 4 fármacos como Isoniacida Rifampicina Pirazinamida Y otro como: Etambutol o Estreptomicina Hasta determinar susceptibilidad

16. TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS Tratamiento de TB inicial pulmonar o extrapulmonar en inmunocompetentes Fase de inducción: duración de 2 meses Isoniacida Rifampicina Pirazinamida Fase de mantenimiento: duración de 4 meses Isoniacida Rifampicina Curación del 95 a 98% de los casos (cepas susceptibles)

17. TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS Las combinaciones de fármacos se requieren para prevenir el surgimiento de resistencia durante el tratamiento Prevalencia de resistencia a isoniacida en USA aprox. 10% Prevalencia de resistencia a isoniazida y rifampicina (resistencia múltiple) es de 3 % aprox.

18. TUBERCULOSIS TRATAMIENTO FARMACOLÒGICO ISONIACIDA (INH): Hidracida del ácido isonicotínico Es el fármaco más activo Estructura similar a piridoxina (vit B6) Bactericida para bacilo activo Menos eficaz en micobacterias atípicas Penetra fagocitos Actividad extra e intracelular Útil en tratamiento y prevención

19. ISONIACIDA Mecanismo de acción Inhibe la síntesis de ácidos micólicos Profàrmaco activado por peroxidasa – catalasa micobacteriana Farmacocinética Absorción gastrointestinal rápida Dosis: 5-10 mg/kg/dìa , hasta 300 mg/dìa VO Dosis 2 veces por semana: 15 mg/kg/dìa o 900 mg Difusión a todos los líquidos y tejidos corporales Concentraciones en LCR y SNC son 20-100% de sèricas Metabolismo hepático, por acetilaciòn Excreción renal

20. ISONIACIDA Metabolismo hepático: Acetilaciòn por la N- acetiltransferasa Genéticamente determinado Acetiladores rápidos Acetiladores lentos El tipo de acetilaciòn no modifica la respuesta clínica, con el uso diario Se observan concentraciones subterapèuticas en tx de una vez a la semana o en malabsorciòn

21. ISONIACIDA No se ajusta dosis en Insuficiencia renal Disminuir la dosis en insuficiencia hepática preexistente Suspenderla si es la causa de la hepatitis Se recomienda administrar piridoxina Pacientes con predisposición a neuropatía

22. ISONIACIDA Usos clínicos: Profilaxis de Tuberculosis 300 mg/dìa por 6 meses 5 mg/kg/dìa Tratamiento de Tuberculosis 5 mg/Kg./día Dosis màxima: 300 mg/dìa 10 mg/kg/día en infecciones severas o mal absorción 15 mg/kg/dosis o 900 mg/dosis dos veces por semana

23. ISONIACIDA Reacciones adversas: A) Reacciones alérgicas Fiebre y exantemas cutáneos Induce LES-like B) Toxicidad directa Hepatitis (más frecuente) Elevación de aminotransferasas 10-20% Hepatitis clìnica 1% Puede haber Necrosis hepatocelular

24. ISONIACIDA Efectos adversos Riesgo de hepatitis incrementado en alcohólicos, embarazo, periodo postparto, edad Neuropatía periférica 10 - 20 % Es màs frecuente en acetiladores lentos Desnutrición ,alcoholismo, diabetes, SIDA y uremia Es secundaria a deficiencia de piridoxina La INH promueve su excreciòn Es reversible Administración de 10 mg/día de piridoxina Toxicidad del SNC Trastornos hematológicos Disminuye el metabolismo del DFH

25. ISONIACIDA CONTRAINDICACIONES Hepatitis por isoniacida Hipersensibilidad a isoniacida

26. RIFAMPICINA Derivado semisintètico de rifamicina Antibiòtico producido por Streptomyces mediterranei Actividad incluye cocos grampositivos, cocos gramnegativos, bacterias entèricas, micobacterias y Chlamydia Resistencia 8 – 10 % No existe resistencia cruzada a otros derivados de rifamicina

27. RIFAMPICINA FARMACODINAMIA Inhibe la síntesis de RNA , se une a la polimerasa de RNA No tienen actividad sobre la polimerasa humana del RNA Bactericida

28. RIFAMPICINA FARMACOCINÈTICA Adecuada absorción gastrointestinal Distribución amplia en tejidos y líquidos corporales Concentración en LCR solo en caso de inflamación Penetra fagocitos Destruye microorganismos intracelulares y de localización en abscesos y cavidades pulmonares. Excreción biliar Circulación enterohepática Excreciòn en heces No se ajusta en Insuficiencia Renal

29. RIFAMPICINA USOS CLÌNICOS 1.- Infecciones micobacterianas 10 mg/kg/dìa hasta 600 mg/dìa VO 600 mg dos veces por semana Útil en Micobacterias atípicas y Lepra 2.- Alternativa de profilaxis Resistencia a isoniacida 600 mg/dìa por 4meses 3.- Eliminar al portador de meningococo 600 mg 2 veces al dìa durante 2 dìas 4.- Profilaxis en niños en contacto con Haemophilus influenzae 20 mg/kg/dìa durante 4 días 5.- Erradicar al portador de estafilococo 6.- Infecciones estafilocòcicas graves: Osteomielitis Endocarditis bacteriana en válvula protésica

30. RIFAMPICINA REACCIONES ADVERSAS Tiñe de color naranja la orina, saliva, lágrimas, sudor y lentes de contacto Exantemas cutáneos, trombocitopenia, nefritis Ictericia colestática y hepatitis Proteinuria de cadena ligera Fiebre, mialgias, anemia, trombocitopenia Necrosis tubular aguda Inductor del sistema microsomal (CITOCROMO p 450)

31. ETAMBUTOL Compuesto sintético, hidrosoluble Mecanismo de acción: Inhibidor de la arabinosil transferasa micobacteriana Inhibe la polimerización de arabinoglucano Componente esencial de pared celular micobacteriana BACTERIOSTÀTICO

32. ETAMBUTOL FARMACOCINÈTICA Absorción adecuada gastrointestinal Dosis : 15 – 25 mg/kg/día TB meníngea : 50 mg/kg 2 veces por semana Metabolismo hepático (20%) Eliminación: 50% en orina (sin cambios) 20% en heces Atraviesa BHE con meninges inflamadas Alcanza 4 a 64 % de la concentración sèrica Reajustar dosis en Insuficiencia Renal

33. ETAMBUTOL USOS CLÌNICOS Tratamiento de la tuberculosis Dosis: 15 a 25 mg/kg dosis única diaria Combinar con isoniacida o rifampicina En tuberculosis menìngea se dosifica a 50 mg/kg dos veces por semana

34. ETAMBUTOL REACCIONES ADVERSAS Hipersensibilidad (rara) Neuritis retrobulbar (más común) Pérdida de la agudeza visual Ceguera para el color rojo y verde Relacionado con la dosis de 25 mg /kg / dia CONTRAINDICADO EN NIÑOS MENORES DE 13 AÑOS DE EDAD, SE DEBE PODER EVALUAR LA AGUDEZA VISUAL Y LA DISCRIMINACIÒN DE COLORES ROJO Y VERDE

35. PIRAZINAMIDA (PZA) Análogo sintético de la nicotinamida Activa en pH ácido Actividad intracelular (macrófagos) Actividad dentro del ambiente àcidico de los lisosomas Se transforma en Ácido pirazinoico (forma activa del fármaco) SITIO Y MECANISMO DE ACCIÒN DESCONOCIDO BACTERICIDA

36. PIRAZINAMIDA (PZA) USOS CLÌNICOS Tratamiento de Tuberculosis Dosis: 25 a 30 mg/kg/día Dosis 2 a 3 veces por semana: 40 – 50 mg/kg FARMACOCINETICA: Bien absorbida del aparato gastrointestinal Distribución en tejidos incluyendo meninges inflamadas Metabolismo hepático Excreción renal Ajustar en Insuficiencia renal

37. PIRAZINAMIDA (PZA) REACCIONES ADVERSAS Hepatotoxicidad ( 1 – 5 % ) Náuseas, vómito Fiebre medicamentosa Hiperuricemia Puede provocar artritis gotosa aguda Contraindicada en embarazo (TERATOGENICIDAD)

38. ESTREPTOMICINA Aminoglucósido Inhibe la síntesis de proteínas Acción principal micobacteriana extracelular Atraviesa la BHE con meninges inflamadas Administraciòn parenteral Sulfato de estreptomicina

39. ESTREPTOMICINA Usos clínicos Formas graves de tuberculosis Meningitis fímica Enfermedad diseminada Infecciones resistentes Posología Dosis común 15 mg/kg/dìa Dosis máxima : 1 a 1.5 g /día Vía de administración : Intramuscular o Intravenosa

40. ESTREPTOMICINA Reacciones adversas 1.- Nefrotòxica 2.-Ototòxica (vértigo y pérdida de la audición) Toxicidad relacionada con la dosis Riesgo incrementado con la edad Ajustar dosis a función renal Tiempo máximo de administración:6 meses

41. FÀRMACOS DE SEGUNDA LÌNEA FÀRMACOS ALTERNATIVOS Se considera su uso : En caso de resistencia a fármacos de primera elección En caso de fracaso de respuesta clínica al tratamiento convencional En caso de reacciones adversas al medicamento

42. ETIONAMIDA FÀRMACO DE SEGUNDA LÌNEA Análogo estructural de isoniacida Bloquea síntesis de ácidos micòlicos Disponible solo en presentación oral Metabolismo hepático Concentraciones en LCR iguales a las sèricas Dosis: 15 mg/kg/dìa, màx. 1 g/dìa

43. Efectos adversos: Irritación gástrica Hepatotòxica Síntomas neurológicos Neuropatía periférica Neuritis óptica ETIONAMIDA FÀRMACO DE SEGUNDA LÌNEA

44. CAPREOMICINA Fármaco de segunda línea Antibiótico peptídico Inhibidor de la síntesis de proteínas Vìa de administraciòn IM (dolor y abscesos estériles) Dosis: 15 mg/kg/dìa Útil aún en cepas de Mycobacterium tuberculosis resistente a estreptomicina y amikacina Nefrotoxicidad y ototoxicidad

45. CICLOSERINA Fármaco de segunda línea Inhibe la síntesis de la pared celular Dosis: 15 mg/kg/día Dosis máxima: 0.5 a 1 g/día en 2 dosis Eliminación renal Efectos tóxicos Neuropatía periférica Toxicidad neurológica (depresión y psicosis) Administrar piridoxina para disminuir la toxicidad neurológica

46. ÁCIDO AMINOSALICÍLICO (PAS) Fármaco de segunda línea Estructuralmente similar a PABA Antagonista de la síntesis de ácido fólico Absorción gastrointestinal Dosis: 8 a 12 g / día en adultos vía oral Dosis pediátrica :300 mg /Kg/día Distribución en líquidos y tejidos,excepto LCR Excreción urinaria ( cristaluria ) Toxicidad Síntomas gastrointestinales (úlcera péptica) Reacciones de hipersensibilidad

47. AMIKACINA FÁRMACO DE SEGUNDA LÍNEA Kanamicina: obsoleta por tóxica Aminoglucósido Amikacina: Activa contra micobacterias atípicas y multiresistentes No existe resistencia cruzada entre amikacina y estreptomicina Dosis: 15 mg/kg/día IM o IV 5 días de la semana 1 - 1.5 g 2 a 3 veces por semana

48. FLUOROQUINOLONAS Fármaco de segunda línea Ciprofloxacina 750 mg vo 2 veces x día Levofloxacina 500 a 750 mg diarios Gatifloxacina Moxifloxacina 400 mg al día Actividad contra M. tuberculosis Actividad contra Micobacterias atípicas Moxifloxacina es la más activa contra M tuberculosis Ciprofloxacina es la más activa contra micobacterias atípicas

49. LINEZOLID Fármaco de segunda línea Nuevo agente antituberculoso Útil en cepas multiresistentes Dosis en adultos : 600 mg diarios Efectos adversos: Aplasia medular Neuropatía óptica Neuropatía periférica irreversible Fármaco de última elección en infecciones por cepas multiresistentes

50. RIFABUTINA FÁRMACO DE SEGUNDA LÍNEA Derivado de rifamicina Actividad importante contra: M. tuberculosis M. avium - intracellulare M. Fortuitum Existe resistencia cruzada con rifampicina Metabolismo hepático Induce citocromo P 450 Dosis: 300 mg día

51. RIFAPENTINA FÁRMACO DE SEGUNDA LÍNEA Análogo de la rifampicina Actividad contra M. tuberculosis M. avium Existe resistencia cruzada completa con la rifampicina Potente inductor del sistema enzimático del citocromo p450 Toxicidad similar a rifampicina

52. TRATAMIENTO SUPERVISADO SEMANAL 2 – 3 VECES POR SEMANA RIFATER (gragea) RIFINAH (capsula) ISONIACIDA 75 MG 200 MG RIFAMPICNA 150 MG 150 MG PIRAZINAMIDA 400 MG PESO RIFATER PESO RIFINAH < 50 kg 3 grageas < 40 kg Ajustar dosis al peso 50 – 69 kg 4 grageas 40 – 49 kg 3 capsulas > 70 kg 5 grageas > 50 kg 4 Capsulas

53. Fármacos activos contra Micobacterias atípicas 10 % de las infecciones micobacterianas son producidas por micobacterias atípicas en USA Son menos susceptibles a fármacos antituberculosos FÁRMACO ACTIVOS ERITROMICINA CLARITROMICINA AZITROMICINA SULFONAMIDAS TETRACICLINAS

54. CARACTERISTICAS CLINICAS DE M. ATIPICAS ESPECIES CARACTERISTICA CLINICA TRATAMIENTO M. Kansaii Similar a Tuberculosis Ciprofloxacino, Claritromicina, Etambutol, INH, Rifampicina, TMT-SMZ M. Marinum Enf. Granulomatosa cutánea Amikacina, Claritromicina, Etambutol, Doxiciclina, Minociclina, Rifampicina, TMP-SMZ Complejo M. Avium Enf pulmonar en pac con EPOC y Enf diseminada en SIDA Amikacina, Azitromicina, Claritromicina, Ciprofloxacino, Etambutol, Etionamida, Rifabutina M. Fortuitum Abscesos, ulceras, infecciones oseas, articular y tendinosa Amikacina, Ciprofloxacino, Doxiciclina, Ofloxacino, TMP-SMZ

55. PREVENCIÓN DE LA TUBERCULOSIS CONTACTOS QUIMIOPROFILAXIS PRIMARIA No infectados Isoniacida 300 mg / día QUIMIOPROFILAXIS SECUNDARIA Evitar que infectados desarrollen la enfermedad Administración por 6 meses En SIDA administración por 12 meses DESCARTAR ENFERMEDAD TUBERCULOSA

56. FÁRMACOS UTILIZADOS EN LEPRA Enfermedad de Hansen ( LEPRA ) 1873 Infección por Mycobacterium leprae Patógeno intracelular estricto BAAR De la familia Mycobacteriaceae Órganos más afectados: Mucosa respiratoria Piel Sistema Nervioso Periférico

57. FÁRMACOS UTILIZADOS EN LEPRA Introducción del Tratamiento con Múltiples Fármacos por OMS en 1982 Tasa elevada de curaciones Tratamiento debe ser combinado Se recomienda para la terapéutica inicial: DAPSONA RIFAMPICINA CLOFAZIMINA

58. FÁRMACOS UTILIZADOS EN LA LEPRA DAPSONA (DIAMINODIFENILSULFONA) Relacionada a sulfonamidas Inhibe la síntesis de folato Puede surgir resistencia Absorción: adecuada en intestino Distribución en líquidos y tejidos Vida media de 1 a 2 días Se acumula en: piel, músculo, hígado y riñón Eliminación biliar con circulación enterohepática Excreción urinaria . Reajustar en Insuf. Renal

59. FÁRMACOS UTILIZADOS EN LA LEPRA DAPSONA (DIAMINODIFENILSULFONA) DOSIS 100 mg al día TOXICIDAD Comúnmente es bien tolerada Hemólisis en deficiencia de glucosa -6-fosfato deshidrogenasa Trastornos gastrointestinales Fiebre, exantemas, prurito

60. FÁRMACOS UTILIZADOS EN LEPRA RIFAMPICINA Útil en lepra lepromatosa Dosis: 600 mg al día Existe riesgo de resistencia Se debe usar en forma combinada Al combinarse la dosis es mensual

61. FÁRMACOS UTILIZADOS EN LEPRA CLOFAZIMINA Es una fenazina colorante Es un tratamiento alternativo a la dapsona Mecanismo de acción desconocido Probable fijación a DNA Absorción variable y eliminación por heces Se acumula en piel y retículo endotelial Vida media de 2 meses por liberación lenta Uso cuando hay resistencia o intolerancia a Sulfonas Dosis: 100 mg / día VO Efecto adverso más prominente:coloración de la piel del rojo al café y al negro