Aula 15 Biomedicina

1. [email protected]/06/2009 Anestésicos e analgésicos
Nocicepção: Anestésicos e
analgésicos
Aula 15

2. [email protected]/06/2009 Anestésicos e analgésicos
Programa
•Definição de dor: Componentes
motivacional-afetivos &
componentes sensorial-
discriminativos.
•Vias nociceptivas;
•Modulação descendente da dor;
•Anestesia local: Mecanismos de
ação, vias de administração,
características físico-químicas;
•Anestesia geral: Monoanestesia
vs. anestesia balanceada, vias de
administração, mecanismos de
ação.
•Receptores associados à dor e à
analgesia: Opióides endógenos,
vias vanilóides, canabinóides
endógenos, outros peptídeos;
•Analgésicos opióides;
•Analgésicos antipiréticos;
•Opióides e canabinóides como
drogas de abuso.

3. [email protected]/06/2009 Anestésicos e analgésicos
Dor vs. nocicepção
•Dor: Resposta subjetiva à entrada
nociceptiva ao cérebro.
•Nocicepção: Consciência da estimulação
de nociceptores por um estímulo nocivo.

4. [email protected]/06/2009 Anestésicos e analgésicos
Entrada nociceptiva e dor
Dor primária
Dor secundária
•Fibras Aδ
•Tálamo somatossensorial
•Córtex somatossensorial
•Fibras C
•Tálamo central
•Formação reticular
•Hipotálamo
•Grísea periaqueductal
Consciência
de ambas
intensificada
pela emoção
Componente
motivacional-afetivo
Componente
sensorial-
discriminativo

5. [email protected]/06/2009 Anestésicos e analgésicos
Sistema somatossensorial
Receptores de tato
na pele apresentam
campos receptivos
pequenos
Receptores de dor
na pele apresentam
campos receptivos
grandes
Via nociceptiva

6. [email protected]/06/2009 Anestésicos e analgésicos
Receptores
Terminações livres

7. [email protected]/06/2009 Anestésicos e analgésicos
A complexidade das fibras
nociceptivas

8. [email protected]/06/2009 Anestésicos e analgésicos
Entrada medular

9. [email protected]/06/2009 Anestésicos e analgésicos
Mais complexidade: A sinapse no
corno dorsal

10. [email protected]/06/2009 Anestésicos e analgésicos
Mais complexidade: A sinapse no
corno dorsal
•Aminoácidos excitatórios:
Aspartato, glutamato [EPSP,
plasticidade, atividade
sustentada].
•Neuropeptídeos: Substância
P, neurocinina A (NKA),
peptídeo relacionado ao gene
da calcitocina (CGRP) [EPSP
lento]; neuropeptídeo Y,
galanina, peptídeo
vasointestinal vasoativo (VIP),
colocistoquinina (CCK)
[concentrações internas de
cálcio]; endomorfina
[modulação pré-sináptica e
IPSP]
•Purinas: ATP [aumento na
transmissão Glu e EPSP],
adenosina [inibição de
correntes pós de cálcio e
aumento de correntes pós de
potássio].
•Neurotrofinas: NGF, BDNF,
NT-4, NT-5, NT-3, GDNF
[sensibilização,
sinaptogênese]

11. [email protected]/06/2009 Anestésicos e analgésicos
Fibras ascendentes

12. [email protected]/06/2009 Anestésicos e analgésicos
Fibras descendentes

13. [email protected]/06/2009 Anestésicos e analgésicos
Circuitos da dor (Melzack & Casey, 1968)
Sistema motivacional-afetivo
(monitor central de intensidade)
Sistema sensorial-discriminativo
(análise espaço-temporal)
L
S
Medial
Lateral
Sistema motor
Processos de controle central
Sistema inibitório descendente

14. [email protected]/06/2009 Anestésicos e analgésicos
Inflamação e sensibilização periférica
•Lewis (1942): Resposta tripla do tecido
lesionado:
–Vermelhidão no local da lesão;
–Inchaço;
–Espalhamento da vermelhidão ao tecido próximo.
•Essas reações demonstram os quatro sinais
clássicos da inflamação: vermelhidão,
queimação, inchaço e dor.

15. [email protected]/06/2009 Anestésicos e analgésicos
Inflamação e sensibilização periférica
•Bradicinina: Ativa
condutâncias diretamente em
alguns nociceptores; produz
LTP nesses nociceptores,
sensibilizando os canais
iônicos ativados pela
temperatura.
•Histamina: Liga-se a
receptores na membrana dos
nociceptores, despolarizando
a membrana; aumenta a
permeabilidade dos vasos
sangüíneos, o que causa
edema e vermelhidão.
•Prostaglandinas: Aumentam
(muito) a sensibilidade dos
nociceptores a outros
estímulos.
•Substância P: Causa
vasodilatação e liberação de
histamina a partir dos
mastócitos; sensibiliza outros
nociceptores ao redor do local
da lesão.

16. [email protected]/06/2009 Anestésicos e analgésicos

17. [email protected]/06/2009 Anestésicos e analgésicos
Inibição da condução nervosa em
diferentes tipos de axônios

18. [email protected]/06/2009 Anestésicos e analgésicos

19. [email protected]/06/2009 Anestésicos e analgésicos
Estrutura química
•Os anestésicos locais
costumam ser aminas
primárias ou
terciárias.
•O nitrogênio liga-se,
através de uma
cadeia intermediária,
a um motivo lipofílico
(p. ex., um anel
aromático).

20. [email protected]/06/2009 Anestésicos e analgésicos
Estrutura química
•A presença de um grupo amina significa que os
anestésicos locais existe ou como uma amina
neutra, ou como um cátion de amônio (i.e.,
carga +)  varia em função do p
Ka
e do pH do
ambiente.
•Na forma protonada, a molécula irá possuir
tanto um motivo hidrofílico polar (nitrogênio
protonado) quanto um motivo lipofílico apolar
(anel aromático): MOLÉCULA ANFIFÍLICA.

21. [email protected]/06/2009 Anestésicos e analgésicos
Estrutura química
Forma catiônica
ativa - anfifílica
Forma permeável -
lipofílica
Habilidade de
penetrar em
barreiras lipofílicas
e membranas
celulares
Baixa Alta

22. [email protected]/06/2009 Anestésicos e analgésicos
Aditivos à anestesia local
•Bicarbonato: Adicionado à anestésicos
locais, em locais de pH ácido, para
diminuir a latência para anestesia.
•Adrenalina: Usada para vasodilatação,
prolongando a duração da anestesia e
reduzindo a conc. plasmática do agente
local; também usado como marcador para
i.v.

23. [email protected]/06/2009 Anestésicos e analgésicos
Anestesia geral
•Estado reversível de inibição do SNC,
induzido por drogas, usado em
procedimentos cirúrgicos que necessitam
da eliminação da cs, da resposta à dor, de
mvmts defensivos involuntários, e de
reflexos autonômicos.

24. [email protected]/06/2009 Anestésicos e analgésicos
Monoanestesia vs. anestesia
balanceada

25. [email protected]/06/2009 Anestésicos e analgésicos
Anestesia balanceada

26. [email protected]/06/2009 Anestésicos e analgésicos
Anestésicos inalados

27. [email protected]/06/2009 Anestésicos e analgésicos
Vias de eliminação de anestésicos voláteis

28. [email protected]/06/2009 Anestésicos e analgésicos
Anestésicos intravenosos

29. [email protected]/06/2009 Anestésicos e analgésicos
Término da ação de anestésicos
intravenosos por redistribuição

30. [email protected]/06/2009 Anestésicos e analgésicos
Sistemas de neurotransmissores
associados à dor e à analgesia
•Opióides
•Sistemas peptidérgicos centrais
•Vanilóides e receptores TRPV1
•Canabinóides

31. [email protected]/06/2009 Anestésicos e analgésicos

32. [email protected]/06/2009 Anestésicos e analgésicos
Opióides endógenos

33. [email protected]/06/2009 Anestésicos e analgésicos
Opióides endógenos
•Met-Encefalinas: Tyr-Gly-Gly-Phe-Met
•Leu-Encefalinas: Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu
–Gerados a partir da clivagem da proencefalina.
•α-dinorfinas
•Dinorfina A
•Dinorfina B
–Gerados a partir da clivagem da prodinorfina
•β-endorfina
–Gerado a partir da clivagem da pro-opiomelanocortina
δ
κ

34. [email protected]/06/2009 Anestésicos e analgésicos
Receptores μ-opióides
•A maior parte dos analgésicos opióides usados para
tratar a dor são parecidos com a morfina, e agem sobre
receptores μ.
•7TM; ligam-se a proteínas G
i
e G
o
(G
i
: INH AC, EXC
canal K
+
, INH canal Ca
2+
; G
o
: EXC PLC, INH canal Ca
2+
).
•“Alternative splicing” do MOR-1 gera diferentes
variações dos receptores; esses receptores costumam
variar no éxon 4 (que codifica o C-terminal).

35. [email protected]/06/2009 Anestésicos e analgésicos

36. [email protected]/06/2009 Anestésicos e analgésicos
Receptores δ-opióides
•Seletivos para encefalinas;
•7TM; mecanismo de ação controverso;
•Não existem fármacos que agem sobre
esses receptores; relevância clínica
limitada, por enquanto.

37. [email protected]/06/2009 Anestésicos e analgésicos
Receptores κ-opióides
•Ligante endógeno é a dinorfina A.
•7TM; KOR-1 apresenta alta homologia com
MOR-1, o que sugere mecanismo fisiológico
(proteínas G
o
e G
i
) semelhantes.
•Fármacos: cetociclazocina, pentazocina,
nalorfina, nalbufina (agonistas κ e antagonistas
μ)  efeito psicotomimético acentuado.

38. [email protected]/06/2009 Anestésicos e analgésicos
Receptor ORL-1
•Apresenta alto grau de homologia aos receptores opióides tradicionais.
•Ligante endógeno: nociceptina ou orfanina FQ.
•A nociceptina tem como primeiro aminoácido é a fenilalanina, ao invés da
tirosina; não apresenta afinidade para os receptores opióides tradicionais.
•Em concentrações baixas, a OFQ/N é hiperalgésica, enquanto em
concentrações altas apresenta efeito analgésico.
•As ações analgésicas da OFQ/N são revertidas por antagonistas opióides
(o que é inesperado, dado que essa substância não se liga aos outros
receptores).
•Quando co-expressados, MOR-1 e ORL-1 dimerizam-se, apresentam um
perfil farmacológico no qual opióides e a OFQ/N podem deslocar uns aos
outros.

39. [email protected]/06/2009 Anestésicos e analgésicos
Dimerização de receptores
opióides
•Os receptores opióides podem se associar com
outros receptores do mesmo tipo
(homodímeros) ou com outros GPCRs
(heterodímeros).
•Em alguns casos, os heterodímeros apresentam
propriedades farmacológicas “sinergísticas”.
•Também podem se associar a receptores
adrenérgicos.

40. [email protected]/06/2009 Anestésicos e analgésicos

41. [email protected]/06/2009 Anestésicos e analgésicos
Farmacocinética

42. [email protected]/06/2009 Anestésicos e analgésicos
Farmacocinética

43. [email protected]/06/2009 Anestésicos e analgésicos
Farmacodinâmica dos opióides

44. [email protected]/06/2009 Anestésicos e analgésicos
Farmacodinâmica dos opióides

45. [email protected]/06/2009 Anestésicos e analgésicos
Efeitos dos opióides

46. [email protected]/06/2009 Anestésicos e analgésicos
Prostaglandinas estáveis
•“A PGE
1
é responsável pela manutenção fisiológica da
estrutura de órgãos-chave como a mucosa GI, onde age
como um inibidor da secreção de ácido gástrico.
Também relaxa a musculatura lisa vascular.
•A PGE
2
e a PGF
2α
são mediadores do processo
inflamatório. Também sensibilizam os receptores
periféricos de dor e causam uma contração seletiva da
musculatura lisa (...). A PGE
2 causa vasodilatação como
parte da resposta inflamatória e também
broncodilatação. A prostaglandina F
2α causa tanto
broncoconstrição quanto vasocontrição. Ambos os
eicosanóides aumentam a motilidade gastrointestinal”
(Shellack, 2005)

47. [email protected]/06/2009 Anestésicos e analgésicos

48. [email protected]/06/2009 Anestésicos e analgésicos
Antiinflamatórios não-esteróides e
inbição das COX

49. [email protected]/06/2009 Anestésicos e analgésicos
Vias vanilóides e o receptor TRPV1

50. [email protected]/06/2009 Anestésicos e analgésicos
TRPV1
•A ativação desse receptor produz um influxo de cátions
por um canal iônico, levando à despolarização de nrns
nociceptivos.
•O influxo de cálcio no nrn nociceptivo, através do
TRPV1, causa a liberação de substância P e peptídeo
relacionado ao gene da calcitonina, um fenômeno
chamado de inflamação neurogênica.
•Expressão em um subconjunto de nrns sensoriais
pequenos ou médios que projetam-se da raiz dorsal,
gânglio trigêmeo e gânglio nodoso para as camadas
superficiais da medula e do trato solitário.

51. [email protected]/06/2009 Anestésicos e analgésicos
Fatores que ativam o TRPV1
•Capsaicina
•Prótons
•Calor
•Essa ativação produz
correntes de cátions
retificadoras,
direcionadas para fora,
com alta permeabilidade
ao cálcio.

52. [email protected]/06/2009 Anestésicos e analgésicos
Prostaglandinas modulam a
atividade do TRPV1

53. [email protected]/06/2009 Anestésicos e analgésicos
A capsazepina em contexto clínico
•Antagonista competitivo no receptor
TRPV1
•Bloqueia a ativação desse receptor por
agonistas, anandamida, prótons ou calor.
•Testada em modelos animais; ainda não
foi testada em humanos.

54. [email protected]/06/2009 Anestésicos e analgésicos
A origem do uso dos canabinóides
•Zend-Avesta (~600 a.C.), o livro sagrado do
Zoroastrianismo: Faz alusões ao uso da Banga
em contexto médico.
•Atharvaveda (1500 a. C.): “Nós falamos de cinco
reinos de ervas encabeçadas pela Soma;a erva
kusa, a bhanga e a cevada, e a erva saha nos
liberta da ansiedade”.
•Anandakanda (~1200 d. C): Apresenta cerca de
43 sinônimos para a cannabis.

55. [email protected]/06/2009 Anestésicos e analgésicos
Sinônimos da Cannabis no
Anandakanda
•Ajaya (O invencível)
•Ananda (Prazerosa)
•Bhang, bhanga (Folhas da Cannabis).
•Bhangini (Que quebra três tipos de
sofrimento).
•Bharita (Verde)
•Capala (Ágil, caprichosa)
•Charas (Resina da Cannabis [haxixe])
•Cidalhada (Que dá alegria à mente)
•Divyaka (Que dá prazer, intoxicação,
beleza)
•Ganja (flor feminina não-fertilizada da
Cannabis)
•Harshani (Doadora de prazer)
•Indrasana (o alimento de Indra)
•Sarvarogaghni (a que cura todas as
doenças)
•Tandrakrit (causadora de tontura)
•Trailokya vijaya (Vitoriosa nos três
mundos)
•Ununda (Movedora do riso)

56. [email protected]/06/2009 Anestésicos e analgésicos
Canabinóides no Makhzan-al-
Adwiya (séc. 18)
“As folhas dão um bom inalante para limpar o cérebro; o
suco das flores, aplicado como lavagem, remove a
caspa e os vermes; gotas do suco, pingadas na orelha,
aliviam a dor e destróem os vermes ou os insetos. Cura
a diarréia, é útil na gonorréia, restringe as secreções
seminais, e é diurética. A casca têm efeitos similares.
O pó é recomendado como aplicação externa em feridas
frescas e machucados, e para causar granulações; uma
preparação ferventada da raiz e das folhas para discutir
inflamações, e curar erisipelas, e aliviar dores
nevrálgicas.”

57. [email protected]/06/2009 Anestésicos e analgésicos
Hashishin (نيشاّشح(

58. [email protected]/06/2009 Anestésicos e analgésicos
Caracterização dos
endocanabinóides
•Devane WA, Dyzars III FA, Johnson MR, Melvin LS, Howlett AC
(1988). Determination and characterization of a cannabinoid
receptor in rat brain. Molecular Pharmacology 34: 605-613.
•Devane WA, Hanuš L, Breuer A, Pertwee RG, Stevenson LA, Griffin
G, Gibson D, Mandelbaum A, Etinger A, Mechoulam R (1992).
Isolation and structure of a brain constituent tha binds to the
cannabinoid receptor. Science 258: 1946-1949.
•Fride E, Mechoulam R (1992). Pharmacological activity of the
cannabinoid receptor agonist, anandamide, a brain constituent.
European Journal of Pharmacology 231: 313-314.

59. [email protected]/06/2009 Anestésicos e analgésicos
E. A. Carlini
•Carlini EA, Leite JR, Tannhauser M, Berardi AC (1973). Cannabidiol
and Cannabis sativa extract protect mice and rats against
convulsive agents. Journal of Pharmacy and Pharmacology 25:
664-665.
•Karniol IG, Shirakawa I, Kasinski N, Pfeferman A, Carlini EA (1974).
Cannabidiol interferes with the effects of Δ
9
-tetrahydrocannabinol in
man. European Journal of Pharmacology 28: 172-177.
•Carlini EA, Mechoulam R, Lander N (1975). Anticonvulsant activity
of four oxygenated cannabidiol derivatives. Research
Communications in Chemical Pathology and Pharmacology 12: 1-15
•Guimarães FS, Chiaretti TM, Graeff FG, Zuardi AW (1990).
Antianxiety effect of cannabidiol in the elevated plus-maze.
Psychopharmacology 100: 558-559.

60. [email protected]/06/2009 Anestésicos e analgésicos
Classificação dos canabinóides
•Fitocanabinóides: Aqueles que ocorrem naturalmente na C.
sativa (Δ
9
-THC; canabicromeno, canabinol, ácido
tetrahidrocanabinolico, etc.);
•Endocanabinóides: Aqueles que ocorrem naturalmente no
corpo (AEA, 2-AG, etc.);
•Canabinóides sintéticos: Compostos canabinomiméticos
resultantes da síntese química (dronabinol, nabilona, HU-210,
CP-55940, SR-141716A);
•Inibidores da ácido graxo amida hidrolase (FAAH):
Compostos que afetam a produção, liberação, metabolismo e
recaptação da anandamida.

61. [email protected]/06/2009 Anestésicos e analgésicos
Endocanabinóides

62. [email protected]/06/2009 Anestésicos e analgésicos
Canabinóides sintéticos

63. [email protected]/06/2009 Anestésicos e analgésicos
Receptores canabinóides

64. [email protected]/06/2009 Anestésicos e analgésicos
Receptores canabinóides
•Vários estudos indicam que um único agonista
canabinóide pode eliciar ≠s graus de
amplificação de sinal em ≠s regiões do cérebro.
•≠s agonistas canabinóides evocam ≠s níveis de
ativação de um único subtipo de proteína G, e a
seletividade para esse subtipo é conferida por
domínios intracelulares distintos do rcpt.

65. [email protected]/06/2009 Anestésicos e analgésicos
Efeitos de agonistas dos
receptores canabinóides
•Dixon WE (1899). The pharmacology of
Cannabis indica. British Medical Journal 2:
1354-1357.
•Os canabinóides suprimem seletivamente
a atividade neuronal evocada por
estímulos nocivos nos nrns nociceptivos
do tálamo e da espinha dorsal.

66. [email protected]/06/2009 Anestésicos e analgésicos
Ação cerebral de agonistas
canabinóides na dor
•Administração intracerebroventricular suprime a
dor.
•Inibição das respostas nociceptivas espinais
através da ação na PAG, rafe dorsal, tronco
encefálico, amígdala, tálamo lateral posterior e
submédio, colículo superior e núcleo NEérgico
A5.
•Aparentemente, a modulação noradrenérgica
descendente medeia esse efeito central.

67. [email protected]/06/2009 Anestésicos e analgésicos
Ação espinal de agonistas
canabinóides na dor
•Administração intratecal do HU-210 suprime a
hiper-excitabilidade neuronal mediada por fibras
C em animais inflamados e não-inflamados;
esses efeitos são bloqueados por um
antagonista de rcpts CB
1
.
•A administração da anandamida também produz
efeitos mediados pelo CB
1
R em ratos
inflamados, mas os efeitos em ratos não-
inflamados são inconsistentes.

68. [email protected]/06/2009 Anestésicos e analgésicos
Ação periférica dos agonistas
canabinóides na dor
•Administração periférica da anandamida suprime a
hiperalgesia térmica e o edema em modelos animais de
inflamação de maneira dependente de receptores CB1.
•A administração da WIN-55212-2 (agonista CB não-
seletivo) atenua o desenvolvimento da hiperalgesia
mecânica evocada pela inflamação, da alodinia e a
expressão da proteína Fos espinal.
•Administração tópica do agonista HU-210 reduz a
magnitude da dor produzida pela capsaicina, assim
como a hiperalgesia e alodinia mecânicas e térmicas
em voluntários humanos, sem efeitos psicotrópicos
observáveis.

69. [email protected]/06/2009 Anestésicos e analgésicos
Possível variável interveniente:
Inflamação e canabidiol
•Inibição da elevação dos níveis séricos de TNF induzida por
lipopolissacarídeos em camundongos.
•Inibição (ex vivo) da estimulação da produção do leucotrieno LTB4
induzida pela estimulação de ionóforos de Ca2+ no plasma.
•Aumento (ex vivo) da estimulação da produção da tromboxana B2
induzida pela estimulação de ionóforos de Ca2+ no plasma.
•Diminuição nos níveis plasmáticos de PGE2 em ratos com tecidos
inflamados.
•Inibição dos níveis basais de produção de PGEs por macrófagos
peritoneais de camundongos.

70. [email protected]/06/2009 Anestésicos e analgésicos
Sinergismo entre agonistas
canabinóides e agonistas opióides

71. [email protected]/06/2009 Anestésicos e analgésicos
Sinergismo entre agonistas
canabinóides e agonistas opióides
•“O sinergismo poderia permitir que doses menores de
opióides e canabinóides fossem administradas de forma
a alcançar um determinado grau de supressão da dor.
Dado que doses moderadas a altas da maioria dos
canabinóides e opióides, administrados individualmente,
causam efeitos colaterais psicotrópicos ou fisiológicos
em humanos, o uso de doses menores pode aumentar
sua utilidade clínica (...). Dado que opióides são
substâncias eméticas e canabinóides são anti-eméticos,
a combinação pode aliviar o perfil de efeitos colaterais
de ambas as drogas.” (Huang e Walker, 2005)

72. [email protected]/06/2009 Anestésicos e analgésicos
Canabinóides e opióides como
drogas de abuso (Stahl, 2000)
•Abuso: auto-administração de qqer droga, de maneira desaprovada pela
cultura, que causa conseqüências comportamentais.
•Drogadição: Um padrão comptal. de abuso caracterizado por gde.
envolvimento com o uso da droga (uso compulsivo), garantia de
fornecimento, e uma gde. tendência de recaída após descontinuação do
uso.
•Dependência: Estado fisiológico de adaptação neural produzido pela
administração repetida de uma droga, exigindo administração contínua para
prevenir o aparecimento de uma síndrome de abstinência.
•Reforçamento: A tendência de uma droga que produz prazer em levar à
auto-administração repetida.
•Tolerância: Efeito que se desenvolve qdo., após a administração repetida
de uma droga, uma dada dose produz um efeito diminuído.

73. [email protected]/06/2009 Anestésicos e analgésicos
Tolerância

74. [email protected]/06/2009 Anestésicos e analgésicos
Canabinóides e opióides como
drogas de abuso
Droga Índice de propensão à drogadição
Cocaína, anfetamina 1
Nicotina 2
Opióides 2
Depressores do SNC (álcool,
barbitúricos, BZDs)
3
Maconha 4
Cafeína 5
Alucinógenos (LSD, PCP) 5

75. [email protected]/06/2009 Anestésicos e analgésicos
Síndrome avolitiva
•Predominante em usuários pesados de
maconha.
•Caracterizada pela diminuição da motivação e
da ambição.
•Associada à perdas na atenção, capacidade de
julgamento, diminuição nas habilidades de
comunicação, introversão e efetividade
diminuída em situações interpessoais.

76. [email protected]/06/2009 Anestésicos e analgésicos
Estudo de caso
1.Descreva as relações entre dor e inflamação.
3.Como o processo inflamatório pode afetar a atividade da
capsazepina (antagonista do receptor TRPV1)? Quais são as
conseqüências desses efeitos para o potencial farmacológico
dessa droga?
5.A anandamida aumenta a liberação de ácido araquidônico e
prostaglandina dos monócitos. Como esse efeito pode ser
relacionado à inflamação e à dor?
7.A administração de agonistas canabinóides conjuntamente com
agonistas opióides produz um efeito sinergístico. Proponha uma
hipótese que correlacione a ação analgésica dos canabinóides, a
ação analgésica dos opióides, e a ação antiinflamatória dos
canabinóides.

77. [email protected]/06/2009 Anestésicos e analgésicos
http://www.slideshare.net/caio_maximino/aula-15-biomedicina
[email protected]