Biología del cáncer

presentacion

1. Biología del Cáncer:

2. Generalidades: Aunque hay cerca de 100 tipos de cáncer son 6 los mecanismos que intervienen en general en el crecimiento maligno. 1-Autosuficiencia de señales de crecimiento 2-insensibilidad a señales supresoras de crecimiento 3-evasión de la apoptosis 4-capacidad de replicación 5-Angiogenesis e invasión 6-Metástasis

3. Proliferación y transformación celulares: Normalmente el crecimiento celular esta bajo estricto, las cels. Cancerosas pierden la capacidad de responder a los controles surgiendo crecimiento y proliferación descontrolados. Tienen varias características in vitro como: Inmortalización, poca adherencia celular, potencial oncogénico y pérdida de la inhibición por contacto. Dichas células requieren varios cambios para la transformación.

4. Inicio del Cáncer: Hay 3 fases: 1-Inicio 2-Promoción y 3-Progresión , los fenómenos de inicio como mayor oncogenes o menor actividad de supresores de tumores hacen que un conjunto de cels. Adquieran ventajas de crecimiento en un órgano en lo que llaman “Efecto de campo” Por deleciones, translocaciones, inserciones, inversiones y otras en genes reguladores y dichos favorecen una cascada de mutaciones posterior que otorga las características al tumor(replicación, propagación y metástasis). Entre mas mutaciones el tumor se hará mas maligno.

5. Se requieren 8 mutaciones aleatorias en una célula para que esta sea maligna. ------------------------------------------------------------------------------------- Pérdida de regulación del ciclo celular en el cáncer: Puede haber alteraciones en proteínas del ciclo celular, factores de crecimiento, transducción de señales y factores de transcripción nuclear, los tumores evitan el edo. de latencia celular. El ciclo celular se compone de 4 fases G1 S G2 y M y todas están altamente reguladas por proteínas como p16 p21, p27 y p53 y al terminar el ciclo van a G0.

6. Oncogenes: Hay oncogenes como Ras o C-Myc y los protooncogenes que pueden mostrar mayor actividad o estar en exceso por: translocación (bcr-abl) inserción (c-MYC) mutación (Ras) o amplificación (HER-2NEU) hay >100 oncogenes humanos. Los oncogenes pueden ser factores de crecimiento (IGF-1, GDNF, TGF-b, VEGF) receptores de factores de crecimiento (RET) transcripción nuclear (RAS, FN-KB, NFAT) y transductores de señales (HER2) Los tumores tienen mecanismos de evasión inmunitaria.

7. HER o NEU o c-erb2: Miembro de la familia de EGFR y es una tirosinasinasa , no tiene un ligando directo sino varios del EGFR y otros ligandos . La heterodimerización de HER2 favorece el reciclaje de receptores, alarga y potencia las señales Activa vías como RaS -GTP-MAPK (c- fos , c- jun , jnk ) vía como PI3K y el m-TOR-AKT y BCLX Favorece resistencia a apoptosis y proliferación celular

8. RAS-GTP: Codifica proteínas de unión a GTP como H-RAS y K-RAS y N-RAS . Normalmente RAS-GDP es inactivo y las proteínas G, tirosincinasas GDP a GTP Las GAP hidrolizan GTP e inactivan a RAS y mutaciones de RAS la vuelven resistente a GAPs , casi el 20% de total de tumores presenta esta mutación sobre todo de páncreas. Activa vía MAPK y Ciclina D para progresión del ciclo celular, vía PI3K-AKT—suprime a p27 y vía fosfolipasa -C (calcio).

9. Alteraciones de la apoptosis en células cancerosas: Hay 2 vías la Intrínseca y la extrínseca y moléculas de la familia BCL2 (BAX, BAD, BAK— proapotósicas ) y (BCL2, BCL-X- antiapóptosicas ) Se estimulan por EROS, mutaciones del ADN y falta de factores de crecimiento, vía PI3K puede desactivar a BAD y evitar apoptosis La Vía Intrínseca con citocromo -C + procaspasa 9 y APAF-1 forman apoptosoma ---activa caspasas ejecutoras.

10. La vía extrínseca con FAS-L/cd95 TNF-A y KILLER-DRS se unen a FAS, TRHIL y se unen con DISC --- activan procaspasa 8 y esta a caspasas ejecutoras Hay reguladoras como las IAP que suprimen caspsa 3 y proteínas FLIP —se unen al DISC y apagan apoptosis y los receptores señuelos como TAIL y DCR3. Los cánceres aumentan receptores señuelos o mols . Antiapóptosicas como survivina y mutan las caspasas y generan expresión de factores de crecimiento. La vía de la autofagia puede estar implicada en el desarrollo de cáncer.

11. Invasión cancerosa: Tumores que solo invaden la MB se denominan IN -SITU y los que penetran el estroma son invasivos y hay factores que favorecen la motilidad del tumor HGF, IGF-1, EGF, TGFa y autotoxina . Las cels. Liberan MMPS, y u-PA y T-PA que activan plasmina que degrada la MEC y esto favorece la invasividad del tumor Los tejidos también secretan TIMPS y PAI para defenderse y vital el papel de cadherinas E, P, N.

12. Metástasis tumoral: Es un proceso en general complicado e ineficiente donde solo pocas veces es exitoso y esto da lugar a la “latencia ” tras extirpar el tumor varios años después resurgir Varios tumores tienen tejidos diana y esto se explica por el drenaje venoso, linfático y por las características intrínsecas del tejido en lo que denominan “la semilla y el terreno ” por el microambiente. Se dice que el potencial metastásico ya esta predeterminado por las mutaciones adquiridas en etapas tempranas .

13. N o es que unas adquieran la capacidad de metástasis sino todas las celulas la tienen esta capacidad. Los pasos: 1-metaplasia-anaplasia----2-in situ---3-invasión del borde tumoral y a circulaciones 4-trasporte y siembra en tejidos 5-colonización progresiva y tumor 2rio

14. Angiogénesis tumoral: Muchos oncogenes y supresores de tumores participan en la inducción de angiogénesis. Un factor vital es el VEGF, PDGF y angiopoyetinas 1 y 2 . La mutación mas frecuente en cánceres humanos es P53 En tumores como leucemia y mieloma múltiple solo un subgrupo de células ( progenitoras ) pueden ser muy proliferadoras y son dianas terapéuticas potenciales.

15. Etiología del cáncer: Toda la información disponible de genes canceroso se ha estudiado de cánceres hereditarios, en su mayoría autosómico dominante y se han implicado en cerca de 30 genes distintos. Estos regulan vías de supresión celular, crecimiento, señales y factores de transcripción y regulación celular que implican múltiples vías enzimáticas. Algunos son tan importantes que dan el manejo y tratamiento como el RET- tireidectomía profiláctica

16. Sx de lifraumeni ----P53 17p13 Sx de Peutz Jeghers ---- STK11 19p13.3 Retinoblastoma ----RB 13q14 Nerofrimotasis tipo 1----NF1 17q11 PAF-------APC 17q21 Tumor de Wilms ----WTN 11p13 Sx de mama-ovario—BRCA1 y BRCA2 Esclerosis tuberosa---TSC1 y TSC2 9q34 y 16p13 Melanoma familiar-----P16 9p21 Enfermedad de Von Hippel Lindau -----VHL 3p25 Cáncer gástrico difuso---CDH1 16q22 Enfermedad de Cowden --- PTEN 10q23.3 Cáncer colorrectal hereditario sin poliposis -----MLH1, MSH2 , MSH6 y PMS1 y PMS2 NEM 1-----menina 11q13 y MEN2---RET 10q11.2

17. Carcinógenos Químicos: John Hill (1761) fue el primero en definir asociación entre rape del tabaco y cáncer nasal. Hay 3 categorías de químicos: 1-Genotoxinas 2-Carcinógenos (no son causa pero ayudan) y 3-promotores tumorales (favorecen tras la expo. a genotoxinas ) Se sabe que de 60-90% de los tumores son producto de factores ambientales como el tabaquismo.

18. Aflatoxina ----cáncer hepático Clorambucilo ------leucemias Arsénico------cáncer de piel Alquitrán del carbón----cáncer de piel Benceno-------leucemias Dietilestilbestriol ----cáncer vaginal y cervicouterino Bencinicina -----cáncer vesical Níquel------cáncer pulmonar Cadmio----------cáncer pulmonar Tamoxifeno ----cáncer de endometrio Berilio--------cáncer pulmonar Oxido de etileno-----leucemias

19. Carcinógenos Físicos: Lesiona al ADN por enlaces cruzados, daños a bases y roturas de ADN y lesiones de genes supresores de tumores. La irritación crónica por cuerpo extraño en ratas a estimulado desarrollo de cáncer así como H. Pylori y VHB por inflamación crónica La radiació1-ionizante (rayos x y gama) y no ionizante (luz UV) producen mutaciones como en el caso de Hiroshima y Chernóbil

20. VEB Linfoma de burkitt , enfermedad de hodgkin y cáncer nasofaringeo VHB Carcinoma hepatocelular VHC Carcinoma hepatocelular VH8 Sarcoma de Kaposi VPH16 y 18 Cáncer cervicouterino VLTH-1 Leucemia/linfoma de células T del adulto

21. Marcadores tumorales: Son producto de los tumores o del propio cuerpo en respuesta a la alteración tumoral como los antígenos oncofetales, se evalúa su utilidad como: prueba de tamizaje ( dx temprano) pronóstico y tratamiento sobre todo de recurrencia postratamiento. No son ni específicos de un solo tumor ni su nivel de seguridad se ha determinado adecuadamente y la ASCO no los recomienda.

22. Hay marcador pronóstico —predicen la supervivencia libre de la en fermedad y marcador predictivo- ---beneficio con ciertos tratamientos. (como HER2-ER + para tamoxifeno y trastuzumb ) Antígeno prostático especifico (APS): El marcador tumoral mas confiable de todos, se aumenta en prostatitis, HPB, cáncer, se emplea como prueba de tamizaje en >50 años. PSA valores: 40-49 años---<2.5 ng /ml 50-59 años---<3.5 ng /ml 60-69 años---<4.5 ng /ml 70-79 años---<6.5 ng /ml

23. CEA (CD66) Proteína glucosilada de membrana de la superfamilia de Ig Sirve de adhesión intercelular, se expresa normal en cels. De tubo digestivo en 1er y 2do trimestre y se reduce al crecer. Aumenta en Cáncer de 1-colon 2-pancreas 3-estomago , mama, ovario y edos . inflamatorios crónicos como cirrosis y úlcera gastroduodenal y diverticulits Se usa para evaluar recurrencias post tratamiento de cá,ncer colorrectal

24. Alfafetoproteína: Glucoproteína de plasma sintetizada en saco vitelino e hígado fetal Se sustituye por albúmina y AFP se reduce Su aumento en cáncer hepático y cels. germinales y defectos de cierre de tubo neural . Otros como CD20 y CD10 ( CALLA de LLA cáncer mas frecuente en niños) de linfocitos B.

25. Mucinas como CA-19-9 y CA 125 son marcadores de cáncer de ovario CA-19-9 solo se utiliza para grado de recurrencia y progresión del cáncer de páncreas. CA-27-29 = producto del gen MUC-1 usado para detectar recurrencia de cáncer de mama CA15-3 = producto del gen MUC-1 se usa para el seguimiento postratamiento del cá ncer de mama avanzado y recurrencias. Antígenos del melanoma : MAGE 1 y 3, MART1 y gp100