CAZ CLINIC in Nefrologie Glomerulonefrita vs PNC.pptx

Caz clinic in Nefrologie

1. Disciplina de Reumatologie și nefrologie Secția nefrologie Glomerulonefritei Rapid Progresive (GNRP) Poliangeita Microscopică Șef Disciplina – prof. univ., d.h.ș.m., Groppa Liliana Rotaru Larisa – d.h.ș.m., conf. univ. Răzlog Tatiana - șef interimar secție Nefrologie Medici rezidenți: Gaidarlî Loredana, Postica Rita

2. Nefropatii glomerulare Nefropatiile glomerulare (NG) sunt afecţiuni ale parenchimului renal, cu etiologie variată , plurifactorială sau necunoscută , produse prin mecanisme predominant imunologice , caracterizate histopatologic prin leziuni iniţiale predominant glomerulare

3. Clasificarea Etiologică a Glomerulonefritelor Primară GNRP primară include afecțiuni în care rinichiul este principalul organ afectat. Exemple includ glomerulonefrita cu semilune idiopatică și boala membranelor bazale glomerulare subțiri. Aceste forme sunt adesea asociate cu depuneri de anticorpi sau complexe imune. Secundară GNRP secundară apare ca o complicație a altor boli sistemice, cum ar fi lupusul eritematos sistemic (LES), vasculitele și infecțiile. Tratamentul bolii de bază este esențial pentru a controla evoluția GNRP.

4. Clasificarea Histologică a Glomerulonefritelor Tipul I (Anti-GBM) Acest tip este caracterizat prin prezența anticorpilor anti-membrană bazală glomerulară (anti-GBM). Acești anticorpi se leagă de membrana bazală a glomerulilor, provocând inflamație și leziuni. Sindromul Goodpasture este un exemplu clasic. Tipul II (Complex Imun) Acest tip este mediat de depunerea de complexe imune în glomeruli. Aceste complexe imune pot proveni din infecții, boli autoimune sau alte surse. Glomerulonefrita post-streptococică este un exemplu comun. Tipul III (Pauci-Imună) Acest tip este caracterizat prin absența depunerilor semnificative de anticorpi sau complexe imune în glomeruli. Este adesea asociat cu vasculitele ANCA-pozitive (anticorpi anti-citoplasmă neutrofilică).

5. Clasificarea evolutivă a Glomerulonefritelor Acută Apare brusc și se dezvoltă rapid, adesea în câteva zile sau săptămâni. Simptomele pot include edeme , hipertensiunea arterială și hematurie . Cronică Se dezvoltă lent pe o perioadă lungă de timp, adesea ani. Poate duce la insuficiență renală cronică și necesită dializă sau transplant renal. Rapid Progresivă O formă severă de glomerulonefrită care duce la insuficiență renală în câteva săptămâni sau luni. Necesită tratament agresiv pentru a preveni deteriorarea permanentă a rinichilor.

6. Definiția Medicală a Glomerulonefritei Rapid Progresive (GNRP) Glomerulonefrita rapid progresivă (RPGN) este un sindrom clinic caracterizat prin pierderea rapidă a funcției renale , definită printr -o scădere a ratei de filtrare glomerulare (RFG) cu >50% în decurs de câteva săptămâni până la luni , asociată cu hematurie , proteinurie (de obicei non- nefrotică ) și cilindri eritrocitari în sedimentul urinar . Caracteristica histologică principală este prezența semilunelor crescente în >50% din glomeruli.

7. Clasificarea etiologica : GNRP Idiopatice/ Secundare 1 Boli Autoimune Lupus eritematos sistemic (LES), poliartrita reumatoidă, sindromul Sjogren , pot provoca GNRP. 2 Vasculite Granulomatoza cu poliangită (Wegener), poliangita microscopică, sindromul Churg-Strauss pot afecta rinichii. 3 Agen ți infectiosi Glomerulonefrita post-infecțioasă (post-streptococică), endocardita infecțioasă, infecții virale (hepatita B, C, HIV) pot declanșa GNRP. 4 Neoplasme Unele forme de cancer pot induce GNRP prin mecanisme complexe. 5 Medicamente Allopurinol, Rimfapicina, Penicilamina, Hidralazina

8. Clasificarea Glomerulonefritelor Rapid Progresive GNRP cu Anticorpi Anti-GBM Anticorpii atacă membrana bazală glomerulară, provocând inflamație și leziuni renale. GNRP cu Complexe Imune Depunerea complexelor imune în glomeruli declanșează o reacție inflamatorie, rezultând deteriorarea funcției renale. GNRP Pauci-Imună Asociată cu anticorpii ANCA (anti-citoplasmă neutrofilică), aceasta implică inflamația vaselor mici de sânge din rinichi ș i alte organe .

9. Patogenia GNRP Inflamație Glomerulară 1 Formare de Semilune 2 Fibroză Renală 3 Deteriorare a Funcției Renale 4 Patogenia GNRP implică o cascadă complexă de evenimente, începând cu inflamația glomerulară, urmată de formarea de semilune, care duc în cele din urmă la fibroză renală și deteriorarea funcției renale. Factorii imuni joacă un rol crucial în acest proces. Identificarea mecanismelor specifice este vitală pentru dezvoltarea terapiilor țintite.

10. Patogenia GNRP GNRP cu Anticorpi Anti-GBM Glomerulonefrita rapid progresivă (GNRP) cu anticorpi anti-GBM este o boală autoimună severă , caracterizată prin autoanticorpi îndreptați împotriva colagenului IV din membrana bazală glomerulară și alveolară . Acești autoanticorpi se leagă de domeniul NC1 al lanțului α3 din colagenul IV, declanșând o inflamație directă , fără implicarea complexelor imune . Depunerea lor pe membrana bazală activează complementul și recrutează celule inflamatorii ( neutrofile , macrofage ), provocând necroză fibrinoidă și formarea de semilune fibrocelulare , ceea ce duce la deteriorarea rapidă a funcției renale . GNRP cu Complexe Imune Complexele imune (IgG, IgA sau IgM) se depun pe membrana bazală glomerulară , activând complementul și declanșând recrutarea celulelor inflamatorii , în special neutrofile și macrofage . Acest proces determină inflamație severă , necroză glomerulară fibrinoidă și formarea de semilune fibrocelulare , ducând la insuficiență renală rapid progresivă . Histologic, imunofluorescența arată depozite granulare de imunoglobuline și complement pe membrana bazală , spre deosebire de modelul liniar din GNRP cu anticorpi anti-GBM. Aceasta se caracterizează prin lipsa complexelor imune și a depozitelor de imunoglobuline în glomeruli . Patogenia implică autoanticorpii ANCA (c-ANCA/PR3 în GPA și p-ANCA/MPO în MPA), care activează neutrofilele , determinând degranulare și eliberare de specii reactive de oxigen și enzime proteolitice . Aceasta duce la leziuni endoteliale , necroză fibrinoidă și formarea de semilune fibrocelulare , afectând rapid funcția renală . Histologic, biopsia arată glomerulonefrită necrotizantă cu semilune , dar fără depozite imune la imunofluorescență . GNRP Pauci-Imună

11. debut brutal debut cu aspect de purpură reumatoidă debut insidious debut în doi timpi Manifestări Clinice în GNRP 1 Sindromul nefritic 2 Hiperazotemie Uree serica > 7.2 mmol/l Creatinina serica > 115 In urina : uree > mmol/l; creatinine > 3 Hipertensiune Arterială 4 Simptome sistemice 5 Sindromul vasculitic A fectare a altor organe 6 ( Hematurie , proteinurie, oligurie, edeme) ( Febră , oboseală , slăbiciune generalizată și pierdere în greutate ) (E rupții cutanate, dureri articulare, sau leziuni la nivelul organelor interne ) (A fectare pulmonară ( tuse , hemoptizie ), dureri articulare , leziuni la nivelul tractului respirator superior )

12. Manifestări Clinice în GNRP: Sindromul Nefritic Caracterizat printr -o combinație de semne și simptome care reflectă afectarea severă a glomerulilor renali . Hematurie : Manifestare : Prezența sângelui în urină , fie sub formă de hematurie vizibilă , fie sub formă de hematurie microscopică . Valori : Hematurie : 0.015-0.025 g/dl. Rata de hematurie microscopică poate fi de 5-20 hematii pe câmp microscopic la un examen microscopic standard. Urina poate avea un aspect de " colă de carne" ( culoare roșu-maro datorită mioglobinei sau hemoglobinei ). Proteinurie : Manifestare : Prezența proteinelor în urină , care poate fi moderată sau severă . Valori : Proteinurie de 1-3 g/24h este frecventă în GNRP, dar poate ajunge la 3-5 g/24h în forme severe. În unele cazuri , poate exista proteinurie " nefrotică ", adică mai mult de 3,5 g/24h. Oligurie : Manifestare : Scăderea semnificativă a cantității de urină excretată (sub 400 ml/ zi ). Valori : Diureza sub 400 ml pe zi este un semn de insuficiență renală acută , un indicator al deteriorării rapide a funcției renale . Edeme : Manifestare : Umflături , la nivelul feței și membrelor inferioare , cauzate de retenția de sodiu și apă secundară insuficienței renale . Valori : Retenția de apă poate fi evidențiată prin ecografie renală sau prin evaluarea volumului urinar redus .

13. Manifestări Clinice în GNRP: Sindromul Vasculitic 1. Afectarea pulmonară Hemoragii pulmonare : Una dintre cele mai grave complicații , hemoragiile pulmonare sunt asociate cu distrugerea vaselor pulmonare mici și medii . Hemoragia poate fi masivă și rapid progresivă : Hemoptizie Dispnee - din cauza edemului pulmonar sau a infiltratelor pulmonare . Durere toracică - din cauza inflamației perivasculară și a distrugerii vaselor din plămâni . Valori și teste asociate : Radiografie toracică : infiltrate difuze , opacități sau consolidări , sugerând hemoragii sau inflamație în plămâni . CT toracic : infiltrate pulmonare , hemoragii sau hematoame . Gasometria sanguină : Hipoxemia . 2. Afectarea tractului respirator superior Sinuzită cronică : Infecții frecvente ale sinusurilor , care pot deveni persistente și recurente . Pacienții se pot plânge de congestie nazală , secreții purulente și dureri de cap. Răgușeală și tuse : Tusea poate fi uscată sau însoțită de producție de mucus purulent. Leziuni ale nasului : Leziunile vasculitice pot provoca perforații ale septului nazal , având drept rezultat sângerări nazale repetate și deformări ale nasului (de tipul nasului " în piramidă “) Valori și teste asociate : Examen endoscopic al nasului și laringelui : Poate revela leziuni ale mucoaselor , perforații ale septului nazal sau ulcerații la nivelul laringelui . Imagistică (CT) a sinusurilor : Poate arăta inflamația cronică și eventuale acumulări de secreții purulente .

14. 3. Afectarea sistemului nervos central (SNC) Deși mai puțin frecvent , în formele severe de GNRP asociate cu vasculita sistemică , pot apărea și manifestări neurologice , care pot varia de la simptome ușoare până la leziuni severe ale sistemului nervos central. Neuropatie periferică : Inflamația vaselor mici care irigă nervii periferici poate duce la simptome neurologice , cum ar fi amorțeală , furnicături , slăbiciune musculară sau durere în membre . Accidente vasculare cerebrale (AVC) : În cazul în care vasculita afectează vasele cerebrale , pot apărea accidente vasculare cerebrale ischemice sau hemoragice , cu manifestări clinice severe ( hemipareză , afazie , tulburări de echilibru ). Confuzie sau pierdere a conștienței : În cazuri rare, vasculita severă poate duce la encefalopatie , cu confuzie mentală și alterarea stării de conștiență . Valori și teste asociate : RMN cerebral : leziuni ischemice sau hemoragice la nivelul creierului . Electromiografie (EMG) : pentru a evalua neuropatia periferică . Manifestări Clinice în GNRP: Sindromul vasculitic

15. Diagnosticul în GNRP Analize de Sânge Determinarea creatininei serice, ureei, electroliților, hemoleucograma , testelor imunologice (anticorpi anti-GBM, ANCA, complement seric). Analize de Urină Examenul sumar de urină, proteinurie (cantitativă), hematurie, cilindri urinari. Biopsie Renală Esentială pentru diagnostic, evaluarea gradului de afectare glomerulară și identificarea tipului de GNRP. La puncţia biopsie renală – proliferare epitelială ( semilune ) în peste 60% din glomeruli.

16. Protocolul standard de tratament inițial Tratamentul inițial al GNRP Terapia de inducție a remisiunii în GNRP se bazează în principal pe utilizarea corticosteroizilor și a agenților imunosupresori . Corticosteroizi Administrarea de metilprednisolonă intravenoasă (pulse therapy) în doze de 500-1000 mg/zi timp de 3 zile este utilizată pentru a reduce rapid inflamația și a suprima răspunsul imun. Aceasta este urmată de terapie de întreținere cu prednison oral în doze de 1 mg/kg/zi, cu reducerea treptată a dozei pe parcursul a 3-6 luni, pentru a menține controlul asupra bolii. Ciclofosfamidă Ciclofosfamida este administrată intravenos în doze de 0,5-1 g/m2 la interval de 2-4 săptămâni, sau oral în doze de 2 mg/kg/zi, adesea în combinație cu corticosteroizi, pentru a suprima activitatea celulelor imune implicate în atacul asupra rinichilor. Acest tratament intensiv are ca scop inducerea remisiunii rapide a bolii. Plasmafereză Plasmafereză, adică îndepărtarea anticorpilor autoimuni din sânge, poate fi utilizată în doze de 40-60 ml/kg la fiecare 1-2 zile, în special în cazurile de GNRP asociate cu anticorpi anti-MBG sau ANCA. Aceste terapii agresive vizează stoparea progresiei rapide a bolii și restabilirea funcției renale, în timp ce se lucrează la menținerea remisiunii pe termen lung. Protocolul standard de tratament inițial include corticosteroizi, ciclofosfamidă și plasmafereză, în funcție de tipul și severitatea GNRP, cu scopul de a reduce inflamația și a preveni progresia insuficienței renale.

17. Terapii imunosupresoare Azatioprină Utilizată ca terapie de întreținere după tratamentul inițial cu ciclofosfamidă, pentru a preveni recidivele. Doza obișnuită : 1-3 mg/kg/zi, administrată oral. Micofenolat mofetil Alternativă la azatioprină, cu eficacitate similară și mai puține efecte secundare. Doza obișnuită: 1-2 g/zi, administrată oral în 2-3 prize. Rituximab Anticorp monoclonal anti-CD20, utilizat în special în GNRP asociată cu ANCA, cu eficacitate dovedită în reducerea activității bolii. Doza obișnuită: 375 mg/m2 săptămânal timp de 4 săptămâni, intravenos. Pe lângă tratamentul inițial, se utilizează frecvent azatioprină, micofenolat mofetil și rituximab ca terapii imunosupresoare pentru a menține remisiunea și a preveni recidivele GNRP.

18. Complicațiile GNRP: Insuficiența Renală Acută și Cronică Complicațiile GNRP includ insuficiența renală acută și cronică, care pot necesita dializă sau transplant renal. Alte complicații pot include infecții, tromboembolism, hipertensiune arterială severă și complicații legate de imunosupresoare. Monitorizarea atentă și gestionarea adecvată a acestor complicații sunt esențiale pentru îmbunătățirea calității vieții pacienților cu GNRP. Pacienții cu GNRP prezintă un risc crescut de morbiditate și mortalitate, în special în absența unui diagnostic și tratament precoce . Insuficiență Renală Infecții Tromboembolism

19. Poliangeita Microscopică : Definiție Poliangeita microscopică (PAM) este o vasculită sistemică necrotizantă , caracterizată prin inflamația vaselor mici (ex. capilarele , venulele , arteriolele ), fără depozite imune semnificative. Afectează predominant rinichii, plămânii și nervii periferici . caracterizată prin glomerulonefrita necrotizantă care este foarte comună și frecvent asociată cu capilarita pulmonară . Inflamația granulomatoasă este absentă . PAM se distinge de alte vasculite prin absența granulomelor și a depozitelor imune . Epidemiologie PAM este o boală rară, cu o incidență anuală estimată între 1 și 2 cazuri la un milion de persoane. Afectează în principal adulții cu vârsta cuprinsă între 50 și 70 de ani, fără o predilecție de sex evidentă.

20. Etiopatogeneză: Mecanismele Bolii Autoanticorpi PAM este asociată cu autoanticorpi îndreptați împotriva neutrofilelor (ANCA), în special mieloperoxidaza (MPO) și proteinaza 3 (PR3). Acești autoanticorpi activează neutrofilele, declanșând inflamația vasculară. Factori Genetici Studiile sugerează o predispoziție genetică pentru PAM, cu anumite gene HLA fiind asociate cu un risc crescut de a dezvolta boala. Totuși, factorii genetici nu sunt suficienți pentru a explica dezvoltarea PAM. Factori de Mediu Expunerea la anumiți factori de mediu, cum ar fi silicea , infecțiile și medicamentele (ex. antibiotice , medicație imunomodulatoare ) , a fost implicată în patogeneza PAM. Acești factori pot declanșa sau exacerba răspunsul autoimun. Lezarea vasculară în PAM este mediată de activarea neutrofilelor de către ANCA. Neutrofilele activate eliberează enzime lizozomale , specii reactive de oxigen și citokine proinflamatorii , care deteriorează celulele endoteliale . Apoptoza celulelor endoteliale , pierderea integrității barierei vasculare și formarea trombilor contribuie la ischemie și necroză tisulară

21. Inflamația Granulomatoasă și Formarea Leziunilor Renale În unele cazuri de PAM, inflamația granulomatoasă este prezentă în țesuturile afectate, în special în rinichi. Granuloamele sunt aglomerări de celule imune, inclusiv macrofage și celule T, care se formează ca răspuns la un stimul persistent. Inflamația granulomatoasă contribuie la distrugerea parenchimului renal, formarea de cicatrici și insuficiență renală. Granuloame Aglomerări de celule imune în țesuturi. Distrugerea parenchimului renal Contribuie la disfuncția renală. Insuficiență renală Consecință a inflamației persistente.

22. Manifestări Pulmonare: Hemoragie Alveolară Difuză Hemoragie Alveolară Hemoragia alveolară difuză (HAD) este o complicație pulmonară severă a PAM, caracterizată prin sângerare în alveolele pulmonare. Simptomele includ dispnee, tuse cu sânge (hemoptizie) și insuficiență respiratorie acută. Diagnostic Diagnosticul HAD se bazează pe simptome clinice, radiografie toracică (infiltrate alveolare) și lavaj bronhoalveolar (LBA) care evidențiază prezența sângelui. Biopsia pulmonară poate fi necesară în cazuri incerte. Tratament Tratamentul HAD implică imunosupresoare (ciclofosfamidă, corticosteroizi) și, în cazuri severe, plasmefereză. Suportul respirator (oxigenoterapie, ventilație mecanică) este esențial.

23. Mononeurita Multiplex Afectează nervi periferici, cauzând slăbiciune musculară asimetrică, durere și pierderea sensibilității. Simptomele pot evolua rapid, afectând funcția motorie și senzorială. Neuropatia Craniană Mai rar întâlnită, afectează nervii cranieni, ducând la simptome precum diplopie , paralizie facială sau disfagie . RMN-ul cerebral poate ajuta la identificarea leziunilor vasculitice la nivelul nervilor cranieni. Afectare Centrală Leziuni vasculitice la nivelul creierului sau măduvei spinării pot provoca accidente vasculare cerebrale, mielopatie sau encefalopatie. Simptomele pot varia de la deficite motorii și senzoriale până la tulburări cognitive și de comportament. Manifestări Neurologice

24. Manifestări Cutanate: Purpură Palpabilă și Ulcerații Purpură Palpabilă Purpura palpabilă este o manifestare cutanată comună în PAM, caracterizată prin pete roșii-violacee palpabile pe piele, cauzate de inflamația vaselor mici de sânge. Apare frecvent pe membrele inferioare. Ulcerații Cutanate Ulcerațiile cutanate pot apărea în PAM, în special în zonele cu perfuzie sanguină deficitară. Acestea sunt adesea dureroase . Alte Manifestări Alte manifestări cutanate includ noduli subcutanați, livedo reticularis și hemoragii subunghiale.

25. Manifestări Gastrointestinale: Ischemie și Perforație 1 Perforație 2 Ischemie 3 Durere abdominală Afectarea gastrointestinală în PAM poate duce la ischemie intestinală, cauzată de inflamația vaselor de sânge care irigă intestinele. Simptomele includ durere abdominală acut ă , greață, vome , diaree cu sânge iar in cazuri severe, poate apărea perforație intestinală .

26. Alte Manifestari 1 Cardiace Miocardită, pericardită 2 Oculare Episclerită, uveită 3 Musculare Mialgii, artralgii PAM poate afecta alte organe și sisteme, determinând o gamă largă de manifestări clinice. Afectarea cardiacă se poate prezenta sub formă de miocardită sau pericardită Manifestările oculare includ episclerită și uveită . Simptomele musculare includ mialgii și artralgii Aceste manifestări diverse subliniază importanța unei evaluări clinice complete și a unei abordări multidisciplinare în gestionarea PAM.

27. Diagnostic: Criterii și Investigații

28. Evaluarea Severității: Instrumente și Scoruri BVAS Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) este un instrument utilizat pentru a cuantifica activitatea bolii în vasculite, inclusiv PAM. Acesta evaluează prezența și severitatea manifestărilor clinice în diferite organe și sisteme. 1 FIVE-FACT Five-Factor Score (FFS) este un alt instrument prognostic, care ia în considerare factori precum insuficiența renală, afectarea gastrointestinală, afectarea cardiacă, afectarea sistemului nervos central și vârsta. 2 Imagistica Imagistica (radiografii, CT, RMN) poate fi utilizată pentru a evalua gradul de afectare a organelor și pentru a monitoriza răspunsul la tratament. Evaluarea pulmonară și renală sunt esențiale. 3 Evaluarea severității bolii este crucială pentru a ghida deciziile terapeutice și pentru a anticipa potențialele complicații. Scorurile și instrumentele de evaluare trebuie utilizate în mod regulat pentru a monitoriza evoluția bolii și pentru a ajusta tratamentul în consecință.

29. Tratament : Inducerea Remisiei Glucocorticoizi Prednison sau metilprednisolon în doze mari (1 mg/kg/zi) inițial, cu scădere treptată în funcție de răspunsul clinic. Administrare orală sau intravenoasă. Ciclofosfamida Administrare orală (2 mg/kg/zi) sau intravenoasă (15 mg/kg la intervale de 2-3 săptămâni). Durata tratamentului: 3-6 luni. Monitorizare atentă a efectelor secundare (citopenie, infecții). Rituximab 375 mg/m² pe săptămână timp de 4 săptămâni sau 1000 mg la intervale de 2 săptămâni, de două ori. Alternativă eficientă la ciclofosfamida, mai ales în caz de contraindicații sau recăderi.

30. Tratament : Mentinerea Remisiei

31. Terapii Adjuvante Plasmafereză Îndepărtarea anticorpilor ANCA. Se efectuează 5-7 ședințe, în asociere cu imunosupresoare, în cazuri severe (hemoragie alveolară, insuficiență renală rapid progresivă ). 1 Imunoglobuline Intravenoase (IgIV) 400 mg/kg/zi timp de 5 zile sau 2 g/kg într-o singură administrare. Utilizate în caz de infecții recurente sau refractare la tratamentul convențional. 2

32. Gestionarea Efectelor Secundare ale Tratamentului Imunosupresor 1 Infecții Profilaxie cu trimetoprim-sulfametoxazol (pentru Pneumocystis jirovecii). Vaccinări (gripă, pneumococ). Monitorizarea semnelor de infecție (febră, tuse). 2 Toxicitate Medulară Monitorizarea hemogramei. Ajustarea dozelor de azatioprină sau metotrexat în caz de citopenie. Utilizarea de factori de creștere (G-CSF) în cazuri severe. 3 Alte Efecte Secundare Osteoporoză (suplimente de calciu și vitamina D, bisfosfonați). Diabet (monitorizarea glicemiei, dietă, insulină). Risc cardiovascular (controlul factorilor de risc).

33. Complicații și Prognostic Insuficiență Renală Insuficiența renală cronică este o complicație frecventă și gravă, care poate necesita dializă sau transplant renal. Fibroză Pulmonară Fibroza pulmonară interstițială poate duce la insuficiență respiratorie cronică și la scăderea calității vieții. Complicații Neurologice Mononeurita multiplex poate duce la deficite neurologice permanente și la afectarea funcției motorii și senzoriale. Prognosticul PAM a îmbunătățit semnificativ în ultimele decenii, datorită progreselor în diagnostic și tratament. Totuși, mortalitatea rămâne semnificativă, în special în cazurile severe, cu afectare renală sau pulmonară extinsă. Diagnosticul precoce și tratamentul agresiv sunt esențiale pentru a îmbunătăți prognosticul pacienților.