CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE (CIRRHOSE BILIAIRE PRIMITIVE) : DIAGNOSTIC ET TRAITEMENT

Prise en charge de la cholangite biliaire primitive (appelée avant cirrhose biliaire primitive) ou CBP : diagnostic et traitement (AUDC, ursodiol, Cholurso*, Delursan*, Ursodiol*, transplantation du foie). Traitement du prurit (cholestyramine, rifampicine...).

1. CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
1

(CBP)
Diagnostic / Traitement
2
1) Appelée autrefois cirrhose biliaire primitive
2) D’après EASL Clinical Practice Guidelines : The diagnosis and
management of patients with primary biliary cholangitis
J Hepatol 2017 http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2017.03.022
Claude EUGENE 1

2. QU’EST-CE ? 1)
Maladie cholestatique
+
Anticorps anti-mitochondries
et/ou
anti-nucléaires
Claude EUGENE 2

3. QU’EST-CE ? 2)
Cholangite chronique non suppurée
granulomatose et lymphocytique
des petits canaux biliaires
Claude EUGENE 3

4. EPIDEMIOLOGIE
Prédominance féminine
1 femme / 1000 > 40 ans
Incidence : 0,3-5,8 / 100000
Prévalence : 1,9-40 / 100000
Claude EUGENE 4

5. C’EST GRAVE ?
Malades traités (AUDC
1
) : survie 10 ans = 80%
Malades non traités :
survie 9-10 ans
avec 25% d’insuffisance hépatique
Si asymptomatiques : survie = 16 ans
1) AUDC = Acide UrsoDésoxyCholique, Ursodiol, Cholurso*, Delurso*, Ursolvan*
Claude EUGENE 5

6. INTERROGATOIRE
• Antécédents familiaux

Foie ? Maladies auto-immunes ?
• Antécédents personnels ?

Hashimoto ? Sjögren
1
? Maladie coeliaque ?

Maladie inflammatoire du côlon (MICI)
2
?

Prise de médicaments
3
?, phytothérapie ? Toxiques (peintures, diesel, etc)
4

• Symptômes
Fatigue, prurit ?
1) Syndrome sec, bouche sèche, oeil sec
2) Une cholestase au cours des MICI fait évoquer la possibilité d’une cholangite sclérosante primitive
(CSP) plutôt que d’une CBP
3) 30% des hépatites médicamenteuses sont cholestatiques http://livertox.nih.gov
4) Facteurs possibles de cholangite à IgG4
Claude EUGENE 6

7. EXAMEN
Sub-ictère ?
Erythème palmaire, angiomes stellaires ?
Xanthélasma ?
Anomalies unguéales ?
Hépatomégalie, splénomégalie ?
Claude EUGENE 7

8. CHOLESTASE
1)
Diminution de la formation de la bile ou de son flux
Bile nécessaire pour : détoxication hépatique et digestion intestinale
Marqueurs : élévation phosphatases alcalines (PAL)
2)
et GGT
3) 4)
puis
bilirubine conjuguée
1) Chronique si > 6 mois
2) PAL : différentes sources : foie, os, intestin, placenta
3) Gamma-glutamyltranspeptidase (confirme l’origine hépatique de l’élévation des PAL)
4) 5’ nucléotidase : autre marqueur de cholestase (rarement dosé)
Claude EUGENE 8

9. AUTRES ANOMALIES BIOLOGIQUES 1)

(EN DEHORS DE LA CHOLESTASE)
AUGMENTATION
•Immuno-globulines

- En particulier des IgM (+++)
•Transaminases

- ALAT et ASAT : reflet de l’inflammation et de la nécrose

- ASAT/ALAT > 1 : en faveur évolution fibrosante
•GGT
1
•Bilirubine

- Signe de gravité (voir aussi diapo suivante)
•Cholestérol

- Reflet de la cholestase
1) Gamma-glutamyltransferase, cette augmentation peut précéder celle des phosphatases alcalines
Claude EUGENE 9

10. AUTRES ANOMALIES BIOLOGIQUES 2)

(SIGNES DE GRAVITE)
En faveur du stade de cirrhose
ASAT/ALAT > 1
Hyper-bilirubinémie
Baisse de l’albuminémie
Baisse des plaquettes
Augmentation de l’INR
Claude EUGENE 10

11. SEROLOGIE
•Anticorps anti-mitochondries (AMA) (+++)
1

•Anticorps anti-nucléaires
2

dont anti-sp100, anti-gp210
3
1) Présents dans > 90% des cas
2) Présents dans 30% des cas
3) Sérologie de 2ème ligne, moins sensibles qu’AMA, mais très spécifiques
Claude EUGENE 11

12. ECHOGRAPHIE ABDOMINALE
Imagerie de 1
ère
ligne
1,2
Exclure (+++)

Obstacle sur les voies biliaires
Masse hépatique ou extra-hépatique
Etat du foie
3
?
1) Opérateur dépendant …
2) Imagerie de 2
ème
ligne : bili-IRM (voies biliaires intra- et extra-hépatiques)
3) Des adénopathies biliaires sont fréquentes au cours de la CBP
Claude EUGENE 12

13. DIAGNOSTIC 1)

L’EASL recommande de poser le diagnostic de CBP,
chez un adulte sans maladie systémique
devant : 



- une élévation des phosphatases alcalines

et

- des anticorps anti-mitochondries > 1/40
Claude EUGENE 13

14. DIAGNOSTIC 2)

L’EASL recommande de poser également le diagnostic de
CBP,
dans un contexte compatible,
avec anticorps anti-mitochondries (-)
devant : 



- une cholestase
et

- des anticorps anti-nucléaires (+) en IF
1
,
avec « nuclear dots » ou « perinuclear rims »
1) Immuno-fluorescence
Claude EUGENE 14

15. DIAGNOSTIC 3)
Dans certains contextes
tests génétiques
(syndromes cholestatiques héréditaires)
Claude EUGENE 15

16. DIAGNOSTIC 4)

En cas de présence
isolée d’anticorps anti-mitochondries
sans anomalies du bilan hépatique
L’EASL recommande une
surveillance annuelle
Claude EUGENE 16

17. DIAGNOSTIC 5)

L’EASL recommande de ne pas faire de biopsie du foie
pour le diagnostic de CBP
sauf dans les cas suivants :
- Absence d’anticorps spécifiques de la CBP
- Co-morbité possible :

. Hépatite auto-immune (overlap ?)

. NASH
1

. Autre …
1) Non alcoholic steatohepatitis
Claude EUGENE 17

18. PONCTION BIOPSIE HEPATIQUE
(PBH)
cholestase inexpliquée
après les étapes précédentes
1
=> PBH
(avec > 11 espaces portes)
Cf tableau plus loin
1) Interrogatoire, examen clinique, biologie (cholestase : phosphatases alcalines…),
sérologie (anti-mitochondries, anti-nucléaires, anti-sp100, anti-gp210…),
échographie
Claude EUGENE 18

19. HISTOLOGIE
Description
Inflammation non suppurative, entourant et détruisant
les canaux biliaires inter lobulaires et septaux,

pouvant aboutir à une ductopénie
L’inflammation comporte des lymphocytes T et quelques lymphocytes
B, des macrophages, des éosinophiles

On peut voir aussi des granulomes épithélioïdes
Classification selon la gravité
La plus classique est celle de Ludwig et Scheuer, en 4 stades
Le stade 4 est celui de la cirrhose
Claude EUGENE 19

20. PONCTION BIOPSIE HEPATIQUE
DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL
.
Claude EUGENE 20
Cholangite non suppurée Cholangite fibrosante obstructiveAutres cholangiopathies
Cholangite biliaire primitive
Cholangite sclérosante primitive
Hépatite auto-immune
Hépatite médicamenteuse
Sarcoïdose
Déficience ABCB4
Cholangite sclérosante primitive
Cholangite sclérosante secondaire
Cholangiopathie à IgG4
Sarcoïdose
Déficience ABCB4
Maligne
Lymphome
Mastocytose
Cholangite neutrophilique
Cholangite à éosinophiles
Histiocytose de Langerhans

21. PRONOSTIC 1)
Sur
A) Données statiques
1

B) Données dynamiques
2

1) âge, symptômes, biologie, etc, au départ
2) évolution sous traitement (à 12 voire 6 mois)
Claude EUGENE 21

22. PRONOSTIC 2)
A) Données statiques
Facteurs péjoratifs 1

- Age < 45 ans, symptômes

- Sexe masculin (?) 2
- Fatigue et prurit (?)
- Bilirubine et albumine
- Anticorps anti-gp210 et sp100 / anti-centromère (?)
- Marqueurs de fibrose :

a) Biologiques : acide hyaluronique, ELF 3 , APRI 4

b) Elastométrie (Fibroscan*)
- Mayo risk score et score MELD 5
- Histologiques (Pas de biopsie pour établir le pronostic cependant)
1) De réponse à l’AUDC (Acide ursodésoxycholique, ursodiol, Cholurso*, Delursan* , Ursolvan*)
2) Augmentation aussi du risque de CHC (carcinome hépatocellulaire)
3) Enhanced liver fibrosis 

(acide hyaluronique, procollagen III peptide, tissue inhibitor of metalloproteinase)
4) Aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index
5) Model for End stage Liver Disease
Claude EUGENE 22

23. PRONOSTIC 3)
A) Données dynamiques 

la réponse 1 au traitement par AUDC, mesurée sur :
- des variables biochimiques binaires
- des scores quantitatifs

L’élastographie (encore en cours de validation / détecte bien la cirrhose)
•Variables biochimiques 2
- Phosphatases alcalines et bilirubine (+++) 3
•Scores 2
- Globe score

- UK-PBC score
1) Après 12 mois (voire 6 mois) de traitement
2) Cf tableau suivant
3) Critères de Paris-1 et de Paris-1 plus APRI (Aspartate
aminotransferase-to-platelet ratio index)
Claude EUGENE 23

24. PRONOSTIC 4)
Claude EUGENE 24
Echec du traitement à 12 mois sous AUDC 1
Paris-I Paris-II UK-PBC GLOBE
-PAL > 3 N
-ou
-AST > 2 N
-ou
-bilirubine > 10 mg/L
-PAL > 1,5 N
-ou
-AST > 1,5 N
-ou
-bilirubine > 10 mg/L
-« baseline »:
-albumine
-plaquettes
-puis
-bilirubine,
-PAL,
-ASAT ou ALAT
-« baseline »:
-Age
-puis :
-bilirubine,
-PAL,
-albumine,
-plaquettes
1) Acide ursodésoxycholique, ursodiol, Cholurso*, Delursan* , Ursolvan*

25. PRONOSTIC 5)
SYNTHESE a)
Le pronostic est différent au départ,
selon le stade de la maladie
(de début ou avancé)
•Histologie (si biopsie faite)
Fibrose absente ou modérée vs fibrose en pont ou cirrhose
•Elastographie (Fibroscan*)
LSM < 9,6 kPa vs > 9,6 kPa
•Bilirubine et albumine sériques
Normales vs au moins une anormale
Claude EUGENE 25

26. PRONOSTIC 6)
SYNTHESE b)
L’EASL recommande d’évaluer la gravité
et les risques de non réponse
Age jeune au moment du diagnostic (< 45 ans)
Stade avancé de la maladie
Cirrhose
Claude EUGENE 26

27. PRONOSTIC 7)
SYNTHESE c)
L’EASL indique chez les malades ayant
après 12 mois de traitement par AUDC 1
phosphatases alcalines < 1,5 N
bilirubine = N
une survie sans transplantation
identique à une personne saine

1) AUDC = Acide UrsoDésoxyCholique, Ursodiol, Cholurso*, Delurso*, Ursolvan*
Claude EUGENE 27

28. TRAITEMENT 1)
L’EASL recommande
en 1
ère
ligne
pour tous les malades
AUDC
1
13-15 mg/kg
1) Acide ursodésoxycholique, ursodiol, Cholurso*, Delursan* , Ursolvan*
Claude EUGENE 28

29. TRAITEMENT 2)
L’EASL recommande
si intolérance à l’AUDC
1
ou effet insuffisant
2

Acide obéticholique
3
1) Acide ursodésoxycholique, ursodiol, Cholurso*, Delursan* , Ursolvan*
2) Phosphatases alcalines > 1,67 N et/ou bilirubine > 2 N
3) Acide obeticholique, dose initiale 5 mg, passage éventuel à 10 mg au bout
de 6 mois selon la tolérance
Claude EUGENE 29

30. TRAITEMENT 3)
Medicaments sans AMM dans la CBP
Budesonide
Bezafibrate
Actuellement = données encore insuffisantes
Claude EUGENE 30

31. GROSSESSE
L’EASL recommande de poursuivre l’AUDC
1
En cas de prurit la rifampicine a été utilisée par des
experts au 3
ème
trimestre
1) Acide ursodésoxycholique, ursodiol, Cholurso*, Delursan* , Ursolvan*
Claude EUGENE 31

32. CBP et HAI
1)
Chevauchement (overlap) avec une HAI
10% des CBP
D’emblée (++) ou successif, parfois tardivement
A évoquer devant augmentation disproportionnée de :
ALAT ou IgG
Faire une biopsie du foie
Ajouter à l’AUDC 2) un traitement immunosuppresseur 3)
1) Hépatite auto-immune
2) Acide ursodésoxycholique, ursodiol, Cholurso*, Delursan* , Ursolvan*
3) Décidé en fonction de l’intensité de l’hépatite d’interface sur la biopsie
Claude EUGENE 32

33. PRURIT
Survenue possible à tous les stades 1
1ère ligne
CHOLESTYRAMINE
(attention aux interactions avec l’AUDC 2)
2ème ligne
RIFAMPICINE
(150 à 300 mg/j, surveiller le bilan hépatique 3)
3ème ligne
Antagonistes des opiacés
(naltrexone, nalmefene)
enfin
TRANSPLANTATION HEPATIQUE
1) Se voit aussi au cours d’une forme sévère ductopéniante de la CBP
2) Acide ursodésoxycholique, ursodiol, Cholurso*, Delursan* , Ursolvan*
3) A 6 et 12 semaines car risque d’hépatotoxicité (hémolyse également possible)
Claude EUGENE 33

34. FATIGUE
- Fréquente (> 50%), parfois sévère (20%)
- Vérifier l’absence de :

. anémie

. hypothyroïdie

. troubles du sommeil
- Eviter l’isolement social
Claude EUGENE 34

35. OSTEOPOROSE
Penser à :
•Evaluer la densité minérale osseuse

(Au début, puis éventuellement lors du suivi)
•Supplémenter si besoin en calcium et vitamine D
•Recours aux biphosphonates si nécessaire
(risque de gastrite et d’oesophagite, donc problème si varices oesophagiennes)
Claude EUGENE 35

36. VITAMINES LIPO-SOLUBLES
Vitamines A, D, E, K
Déficiences rares, possibles dans certains cas :
Ictère, ostéomalacie, attente de transplantation
Envisager dosages vitaminémie D
et autres vitamines liposolubles
Envisager supplémentation en vitamine K
si saignement ou acte invasif
Claude EUGENE 36

37. HYPER-LIPIDEMIE
Risque cardio-vasculaire augmenté ?
Apparemment non
Traitement en cas de :
Syndrome métabolique
1
1) cholestérol total élevé, LDL haut et HDL bas
Claude EUGENE 37

38. VARICES OESOPHAGIENNES
(VO)
Hypertension portale
Possible avant le stade de cirrhose

(rare, associée à une hyperplasie nodulaire régénérative)
Dépistage des VO
Appliquer les critère de Baveno-VI
Endoscopie si :
Elastométrie LSM > 20 kPa ou plaquettes < 150000
Claude EUGENE 38

39. CIRRHOSE
Dépistage du CHC 1)
Echographie semestrielle +/- dosage AFP 2)
Transplantation hépatique
Envisager si :
Complications de la cirrhose
Bilirubinémie > 50-85 mcmol/L (30-50 mg/L)
MELD 3) score > 15
Parfois prurit intraitable
(survie à 5 ans : 80-85%)
1) Carcinome hépato-cellulaire
2) Alpha-foetoprotéine
3) Model for End stage Liver Disease
Claude EUGENE 39