Citoquinas

Explicación de las mas importantes citoquinas (interleuquinas) en el ambito inmunológico.
Dra. Elvita - Inmunología UPAO.

1. Dra. ELVA MEJÍA DELGADO 2009- II CITOCINAS

2. CITOCINAS Son moléculas de 30 kd, secretadas por: Se sintetizan en respuesta a microorganismos y otros Ags Importantes como terapéuticos y como antagonistas en enfermedades inmunitarias e inflamatorias. La morbi-mortalidad en sepsis: elevado nivel de citocinas. Cel In innata Cel In adaptativa

3. Linfocinas, monocinas o interleucinas P roducidas por: Células del sistema  inmune (macrófagos, linfocitos T,  NK) Células no inmunes (fibroblastos, células endoteliales)   Se agrupan: Interleucinas, INFs quimioquinas, CSFs, factores  de crecimiento, TNF.

4. FUNCIONES DE LAS CITOCINAS Son muy variadas, pero se pueden clasificar en tres categorías: Diferenciación y maduración de células del sistema inmunitario Comunicación entre células. Funciones efectoras directas. Sólo actúan en un margen estrecho de tiempo.

5. Son multifuncionales 1. Citoquinas autocrinas - sobre las propias células que las producen. 2. Citoquinas paracrinas - actúan sobre las células próximas. 3. Citoquinas endocrinas actúan sobre células distantes, igual que las hormonas.

6. Principales tipos de respuesta de las Citocinas 1.  Activación de los fagocitos, NK, eosinófilos e inducción de la síntesis de  proteínas de fase aguda en el hígado. 2. Activación y proliferación de células B, hasta su diferenciación a células plasmáticas secretoras de anticuerpos. 3.  Intervención en la respuesta celular específica. 4.  Intervención en la reacción de inflamación, tanto aguda como crónica. 5.  Control de los procesos hematopoyéticos de la médula ósea. 6.  Reparación tisular.

7. Receptores de las Citoquinas Cadena alfa , subunidad específica de la citoquina, sin capacidad de enviar señales al citoplasma. Cadena beta , subunidad transductora de señal, que a menudo no es específica de una sola citoquina. Es compartida por receptores de otras citoquinas. Permite explicar: la redundancia y el antagonismo .  

8. Provocan la dimerización de las subunidades del receptor JAK se unen a las colas del receptor se activan y autofosforilan. Las JAK fosforilan a las STAT unidas a las colas del receptor. Fosforiladas, las STAT tienden a formar dímeros entre sí. Los dímeros de STAT fosforilados emigran al núcleo de la célula, como activadores de la transcripción de genes diana.

9. Propiedades de las Citocinas

10. Interacción de las citoquinas Median sus efectos biológicos, efectos sumativos Interacción celular

11. Mecanismo de regulación de las citocinas     Frente a patógenos intracelulares existe un aumento de citoquinas de LTH1 Frente a alergias y ante helmintos es superior el nivel de LTH2. Existe una regulación cruzada entre TH1 y TH2:   El IFN-gama secretado por las TH1 inhibe la proliferación de las TH2. La IL-10 secretada por las TH2 inhibe la secreción de IL-1.

12. CITOQUINAS PARA SUBPOBLACIONES DE LT

13. LTH3 Se ha descubierto un tercer grupo de linfocitos T llamado TH3 que producen: IL-10 y Factor de crecimiento transformador beta (TGF-β) característicos de células inmunosupresoras e inductoras de tolerancia inmune.

14. Inflamación C.F

15. Citocinas de los macrófagos Los macrófagos secretan citoquinas: ·         IL-1 ·         IL-2 ·         TNF alfa ·         Factores estimulantes de colonias. Activan otras células e inducir su proliferación.

16. Microglia Las células microgliales del SNC, producen: IL-1, IL-3, IL-6. Las microglias, expresan moléculas MHC clase II y por lo tanto actúan como CPA. Los astrocitos producen IL-1, IL-3, IL-6, IFN α , IFN-ß, TNF α , y GM-CSF, estimulados por otras citoquinas o por endotoxina. Estas células normalmente no expresan moléculas MHC clase II, pero lo pueden expresar por acción del IFN γ así presentan Ag a los linfocitos T. Otra fuente de citoquinas son las neuronas dañadas, que liberan TGF-ß y Factor de Crecimiento de Fibroblastos (FGF) en el sitio de la lesión.

17. IL1 Los efectos de IL-1 son variados: Tiene un papel principal en la cascada inflamatoria Es uno de los mayores inductores de inflamación: Proteínas de fase aguda Actúa directamente en el hipotálamo (principal inductor de fiebre. Pirógeno endogeno. Vínculo más importante entre el sistema inmunitario y el sistema neuroendocrino .

18. IL2 Producida por el LTCD4, CD8 y LGG Factor activador potente de LT de todos los tipos Induce crecimiento y diferenciación de LB y LGG Se utiliza en el tratamiento de cáncer de células renales.

19. IL3 Producida por LT y monocitos Crecimiento de todas las líneas hematopoyéticas . Por la IL-3 y GM-CSF: Se originan las líneas mieloide y linfoide La IL-3, IL-7 más la Timopoyetina generan linfoblastos dando lugar a: LT, LB y LNK

20. CITOCINAS IMPLICADA EN EL DESARROLLO HEMATOPOYETICO CITOCINA EFECTOS BIOLOGICOS PRINCIPALES CELULA PRODUCTORA PRINCIPAL IL-3 Hematopoyesis en situaciones de estrés Linfocitos T activados IL-5 Diferenciación, proliferación y activación de eosinofilos Linfocitos Th activados IL-7 Maduración de linfocitos T y B Células estromales de la célula ósea IL-9 Proliferación de precursores eritroides y de linf. T linfocitos T activados IL-11 Megacariocitopoyesis Fibroblastos de la medula ósea GM-GSF Desarrollo y diferenciación de Granulocitos y Macrófagos Linfocitos T activados G-CSF desarrollo y diferenciación de granulocitos Fibroblastos, cel. endoteliales y monocitos M-CSF Desarrollo y diferenciación de macrófagos Monocitos y macrófagos

21. Factor Estimulador de Colonias (FSC) IL5

22. Reacciones alérgicas Como factor de crecimiento para Th2. Antagonismo de efecto de IFN-y (estimulador).  Inhibición de la inflamación Antiinflamatoria

23. Funciones IL-5 TAMBIÉN estimula proliferación de linfocitos B y producción de IgA. Activación OPSONIZACIÓN DE HELMINTOS RECONOCIMIENTO DE HELMINTOS

24. IL6 La disminución en la producción de estrógenos durante la menopausia: Disregula la síntesis de IL-6, se eleva a nivel de la médula ósea, lo que condiciona un aumento en la actividad osteoclástica. Produciendo osteopenia . En piel proliferación de queratinocitos: Sarcoma de Kaposi Mas importante en resp de fase aguda

25. Factor de crecimiento de células plasmáticas cancerosas (mielomas) Estas secretan IL-6 como un factor de crecimiento autocrino. En régimen terapéutico ha demostrado producir regresión de ciertos tipos de tumores malignos como el carcinoma de mama Estimula síntesis de proteínas de fase aguda por los hepatocitos  contribuye a efectos sistémicos de inflamación “respuesta de fase aguda”. Principal factor de crecimiento para células B activadas. Participa en la activación de los linfocitos T. IL-6 EN INM. INNATA EN INM. ADAPTATIVA EN NEOPLASIAS

26. IL7 , IL8 e IL9 IL7 Se sintetiza en el estroma del timo Actúa sobre los timocitos, factor de crecimiento y activación de LT y de macrófagos IL9 Induce proliferación de mastocitos

27. IL10 e IL11 IL10 Estimula el crecimiento de las stem cells y timocitos. Activación de LT y LB, proliferación de mastocitos Antiinflamatoria . Es inmunosupresora por excelencia Inhibe la presentación de Ag Inhibidor de citoquinas (IL-2, IL-12, INF, TNF1 y TGF…) IL11 Producidos por fibroblastos, osteoblastos Con IL3 CSF megacariocítica. Interviene en eritropoyesis, producción de Ac.

28. IL-12 MEDIADOR FUNDAMENTAL DE RPTA. INNATA INICIAL. INDUCTOR CLAVE DE INMUNIDAD ADAPTATIVA En pacientes HIV positivos IL-12 induce a linfocitos periféricos a producir IFN γ y mejora la actividad citotóxica de las células NK . Favorece las respuestas de tipo TH1 Activa a los macrófagos y LNK Induce la formación de interferón Diferenciación de LTH0 A LTH1 Activación de LNK Interleucina 12

29. IL-13 Estimula produc. de moco Estructura similar a IL-4 Producida por LTh2 y cél. epiteliales. Receptor: en cél. no linfoides (macrófagos) Inhibe activación de macrófagos Antagoniza a IFN γ Anti-inflamatoria CARACTERÍSTICAS EFECTOS IL-13 Antinflamatoria

30. IL14 Producidos por LT Factor activador de LB de memoria IgG. IL16 Producida por LTCD8 Quimioatrayente de TCD4, inhibe la replicación del VIH inhibiendo la expresión del RNAm IL-15, IL-18, IL-28 Proinflamatorias

31. IL 15 es producida principalmente por macrófagos y endotelio activado Citoquina proinflamatoria

32. IL-18 Estructuralmente homóloga a la IL-1 transmite señales de modo semejante. Síntesis: macrófagos en respuesta al LPS y otros productos microbianos. E STIMULA SÍNTESIS DE IFN-γ. SINERGISMO CON IL-12  induce inmunidad celular. Citocina Proinflamatoria

33. TNF Vital para mantener localizadas las infecciones. TNF-α produce activación local del endotelio vascular, liberación de óxido nitroso con vasodilatación Aumento de la permeabilidad vascular: Reclutamiento de las células inflamatorias, inmunoglobulinas y complemento, Aumenta la activación y adhesión plaquetaria: Oclusión vascular necrosis tumoral , de donde proviene el nombre. En Artritis Reumatoidea (AR) se demostró un aumento de TNF-α sèrico

34. Expresión de moléculas de adhesión Inhibición de la contractibilidad miocárdica ENDOTELIO quimiotaxia y atrac. de leucocitos. Caquexia: Cel musc y adipos.

35. INTERFERÓN En reacción a células infectadas por virus. Estimulan a las células adyacentes a: Sintetizar enzimas antivirales evitando la proliferación viral. Inhiben la replicación del genoma vírico: Impidiendo la síntesis de proteínas Activan a las células NK para destruir a las células infectadas

36. Clasificación de los IFN Los IFN se clasifican en : IFN α, IFN β e IFN γ, los IFN omega y tau. Los IFN alfa, beta, omega y tau comparten similitudes estructurales y constituyen el tipo I. El IFNγ es estructuralmente distinto a los demás y constituye por sí solo el tipo II.

37. ACCIONES DE IFN γ : 1: Microbicida, activando enzima Oxidasa del fagocito. 2: I nduce cambio de Isotipo de Igs. 3: A ctiva a cél.endoteliales Activa neutrófilos Estimula acción citotóxica de LNK. 1 2 3

38. ACCIONES DEL TGF- β INHIBE PROLIFERACIÓN Y DIF. DE LT Y LA ACTIVACIÓN DE MACRÓFAGOS . ACTÚA SOBRE ENDOTELIO Y PMN CONTRARRESTANDO EFECTOS DE CITOCINAS PROINFLAMATORIAS . INDUCE EN LB CAMBIO DE ISOTIPO HACIA IgA  inmunidad de las mucosas. TGF- β Antinflamatoria

39. Respuesta inmune celular contra M. tuberculosis Luego de la infección, los macrófagos activados secretan citoquinas que activan macrófagos, LT, neutrófilos y LNK.. Los LT y los LNK producen IFN-γ que, junto con otras citoquinas, induce la activación de los macrófagos contribuyendo a la eliminación de M. tuberculosis.

40. CITOQUINAS ANTIINFLAMATORIAS

41. Cioquinas asociadas a respuesta

42. Citoquinas en Inflamación Las principales son: Interleukina 1 (IL-1) Factor de Necrosis Tumoral Alfa ( TNF-α ) Interleuquina 6 (IL-6), Interleukina 8 (IL-8) Interleukina 12 (IL-12), Interleukina 16 (IL-16) Interferones, todas son pro-inflamatorias. -IL-15, IL-18, IL-28 Proinflamatorias

43. ACCIÓN TERAPÉUTICA DE LAS CITOCINAS: La Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) ha aprobado: INF α para hepatitis virales crónica, sarcoma de Kaposi, verrugas genitales, leucemia; en herpes genital, infección por HIV, linfoma cutáneo de células T. Tratamiento para esclerosis múltiple (IFN-B) El INF β en pacientes con HIV, cáncer de vejiga, cáncer de mama, herpes genital, hepatitis B, C, papiloma, rinovirus, y encefalitis viral, en leucemia, leucoplasias, melanoma, y sarcomas de tejidos blandos.

44. se ha demostrado que el G-CSF y el GM-CSF reducen: La duración de la granulocitopenia La frecuencia de complicaciones infecciosas IL2 IL6

45. El pescado tiene grandes concentraciones de ácidos grasos N-3 son muy antiinflamatorios. Bloquean la síntesis de la IL-1 y también reducen la síntesis de PGE2 en los tejidos, tanto en la periferia como en el cerebro.

46. “Amigo que nunca falla que siempre perdona y siempre espera” Jesús

47. GRACIAS!!!