DEMÊNCIA COM CORPOS DE LEWY

11º Congresso Sul Brasileiro de Geriatria e Gerontologia
Curitiba - Brasil - 2019

1. Ricardo Krause, MD Neurologista do Centro de Memória de Curitiba - CMC Chefe do Setor de Demências do Instituto de Neurologia de Curitiba - INC Neurologista do Ambulatório de Demência do HCPR DEMÊNCIA COM CORPOS DE LEWY

2. Conflicts of interest speaker, sponsorship Apsen, Aché, Torrent, Novartis, Lundbeck Nothing to disclose in relation to this presentation Resolução CFM no. 1.595/2000 e RDC ANVISA 96/2008

3. sumário NOVOS CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS: O QUE MUDOU? TRAMENTO NEUROIMAGEM BREVE REVISÃO: EPIDEMIOLOGIA E PATOLOGIA

4. A demência com Corpos de Lewy (DCL) é a segunda causa mais comum de demência neurodegenerativa. Introdução A DCL é considerada uma sinucleinopatia , quando ocorre uma falha “ NO SISTEMA DE CONTROLE DE QUALIDADE ” (Chaperona) uma proteína conhecida como α -sinucleína, acaba se depositando no citoplasma e nos prolongamentos dos neurônios, formando os Corpos de Lewy e neuritos de Lewy, a marca registrada , da DCL. Caracteriza-se por uma tétrade clínica: alucinações visuais, flutuação cognitiva, parkinsonismo idiopático e distúrbio comportamental do sono REM.

5. Principais contribuições na compreensão da demência com corpos de Lewy Arnaoutoglou , et al., (2018). Nature Reviews Neurology

6. Patologia Neurofilaments Ubiquitin α β - Crystallin α-sinucleína normal Native protein Molecular chaperones Estresse oxidativo Distúrbio do transporte axonal Sequestro de proteínas Disfunção mitocondrial Disfunção sináptica Inibição do sistema proteosoma / ubiquitina Doença de Parkinson Demência com Corpos de Lewy Atrofia de Múltiplos Sistemas

7. spectrum Perda neuronal na DP e DDP Dopamina Lewy body dementia Dopamina Normal Substância negra Corpos de Lewy Concentração de α- Syn no neocórtex e sistema límbico (CA2/3) β- amiloide tau DDP e DCL em relação à DP Perda colinérgica   Núcleo tegmental pedunculopontino DDP Receptor 5-HT1A N o córtex DCL Demência com Corpos de Lewy Doença de Parkinson Demência com Corpos de Lewy > < DCL: carga no córtex e no striatum DDP > > < DCL: Carga no córtex e no striatum > DDP < > > DDP < Na DCL a demência deve ocorrer antes ou até 1 ano dos sintomas de parkinsonismo Doença de Corpos de Lewy DDP DA

8. Savica R, et al ., JAMA Neurol ( 2013) EPIDEMIOLOGIA < (2,2 vs 4,8 ) Idade media 76,3 anos 76 Mas pode variar de 2 a 20 anos 2 a 20 Tipicamente a expectativa de vida é em média: 5 a 7 anos 5 a 7 Causa esporádica Fatores de Risco Aumenta com idade ApoE ε4 História familiar de DCL

9. DA DCL A DCL é a segunda causa mais comum de demência neurodegenerativa Metade de todos os casos de DCL são diagnosticados incorretamente. (2) 50% 20% DCL: 15% a 20% dos casos de demência submetidos à estudos neuropatológicos. (1) Revisão sistemática e metanálise (2014).(3) Prevalência : 4,2 % na comunidade, com aumento significativo para 7,5 % em serviços de atenção secundária. Incidência: 3,8 %. 1. McKeitith et al,. ( 2004); 2. Riso, G.et al. (2017 ); 3. Vann Jones and O’Brien. (2014 ) DDP 4. Herrera et al., (2002 ); 5. Souza et al.,  Einstein – SP. (2019) (In Print) Estudo epidemiológico realizado na cidade de Catanduva, a DCL foi diagnosticada em 1,7% dos casos de demência.(4) Estudo epidemiológico realizado em um hospital terciário em Curitiba em um ambulatório de demência a prevalência de DCL foi de 5%, entre todas as causas de demência e a segunda causa de demência degenerativa.( 5)

10. Critério nuclear - mandatório DEMÊNCIA Esta descrição pode ser um pouco maior, sem problemas. McKeith et al . Neurology (2017) Características Clínicas Centrais Biomarcadores Indicativos Características Clínicas de Suporte Biomarcadores de Suporte Sem especificidade diagnóstica Especificidade diagnóstica Características Sugestivas Excluída do 4º consenso

11. Critério nuclear DEMÊNCIA Esta descrição pode ser um pouco maior, sem problemas. McKeith et al . Neurology (2017) Declínio cognitivo progressivo que interfere com o funcionamento social ou ocupacional, ou com as atividades da vida diária. Tipicamente do tipo subcortical. Avaliação neuropsicológica é de grande importância . Não há nenhuma bateria cognitiva específica para avaliar DCL. avaliação cognitiva breve  Montreal Cognitive Assessment Exame Cognitivo de Addenbrooke Teste do Desenho de Relógio Mini Exame do Estado Mental

12. Esta descrição pode ser um pouco maior, sem problemas. Recomendação de testes cognitivos na avaliação da DCL Os domínios que estão mais comprometidos: apatia e bradifrenia, atenção, função executiva e visuoespacial . ATENÇÃO E FUNÇÃO EXECUTIVA Testes de velocidade de processamento e de atenção (teste de “ Stroop” , teste das trilhas – B). Função executiva: fluência verbal fonêmica; memória operacional (digito span inverso); tomada de decisão - Iowa Gambling Task (IGT); bateria de avaliação frontal (FAB). Walker et al . Lancet. (2015) memória Lista de palavras; Teste de aprendizagem auditivo-verbal de Rey; Teste de cópia e de reprodução de memória de figuras geométricas complexas. A memória está relativamente preservada na fase inicial Doença de Alzheimer > DCL

13. Esta descrição pode ser um pouco maior, sem problemas. DISTÚRBIO Comportamental do sono rem Visuoespacial Copias de figuras (pentágono, cubo, figuras complexas); TDR; Teste de julgamento de linhas; Subteste Cubos (WAIS-III); Pareidolia. Walker et al . Lancet. (2015)

14. Características Clínicas Centrais Esta descrição pode ser um pouco maior, sem problemas. FLUTUAÇÕES COGNITIVAS McKeith et al . Fourth consensus. Neurology (2017) PARKINSONISMO Distúrbio comportamental do sono rem “RBD” alucinações

15. Texto de descrição do item Esta descrição pode ser um pouco maior, sem problemas. Se caracteriza por variações no estado de alerta, na atenção e no estado cognitivo. No mesmo dia pode oscilar entre estado de confusão e normalidade. Ocorrem espontaneamente, sem fator desencadeante . Pode variar de períodos de confusão a lucidez e períodos de sonolência excessiva sem motivo. Pode ocorrer lapsos caracterizados por inconsciência parcial ou desatenção. DCL: até ( 90%) dos pacientes; DV: (35% a 50%) e DA: (20%). FLUTUAÇÕES COGNITIVAS “ Delirium- l ike ” Walker et al . Lancet. (2015) Quatro características principais ( Ferman et al ., 2004) Letargia diurna Cochilos por duas ou mais horas Olhar para o vazio Episódios desorganizados da fala

16. Texto de descrição do item Esta descrição pode ser um pouco maior, sem problemas. Tipicamente são bem estruturadas e recorrentes. Envolve: crianças , pessoas pequenas que andam pela casa, animais, familiares já falecidos que ficam deitado ao lado da cama, bicicletas penduradas nas árvores do quintal... Na primeira consulta: 44% dos pacientes. Durante a evolução da doença: pode estar presente em até 80%. ALUCINAÇÕES ( McKeith , et al.,2017; Hershey. 2019) DISTÚRBIO Comportamental do sono rem – “ RBD ” Caracteriza-se: sonhos vívidos, movimentos de pernas e braços, vocalizações anormais , “lutas”, cair da cama... Polissonografia: perda intermitente da atonia na eletromiografia. Aproximadamente 75% dos pacientes com RBD idiopático desenvolvem DCL ou DP dentro de 10 anos . Armstrong M.J. Continnum (2019 ) Houve melhora na sensibilidade sem prejudicar a especificidade. sugestiva (3º . Consenso) => CENTRAL (4º. Consenso)

17. Texto de descrição do item PARKINSONISMO Parkinsonismo pode ocorre em 85% dos casos . Na DCL a presença de somente um sintoma da tríade clássica da doença Parkinson é suficiente ( bradicinesia , tremor de repouso, ou rigidez ). Os sintomas geralmente são simétricos. Predomínio: rígido-acinético. Há casos de DCL que nunca desenvolvem parkinsonismo Walker et al . Lancet. (2015) Biomarcadores Indicativos SPECT OU PET COM TRODAT Cintilografia miocárdica POLISSONOGRAFIA No 3º c onsenso, era classificado como critério SUGESTIVO e atualmente foi agrupado nos biomarcadores indicativo. No 3º consenso era um critério de suporte e no 4º consenso, foi modificado para um biomarcador indicativo . A polissonografia foi incluída no 4º consórcio como BIOMARCARDOR INDICATIVO . Não era considerado como critério do 3º consenso.

18. Na DCL há redução da captação dos transportadores da dopamina (DAT) nos núcleos da base, tanto no PET como SPECT. Apresenta uma elevada sensibilidade (78%) e especificidade (90%) em diferenciar DCL com a DA. Neuroimagem SPECT ou PET - Biomarcador Indicativo O SPECT ou PET com TRODAT não auxilia no diferencial com outros parkinsonismo atípico. Era um critério sugestivo no 3º c onsenso, e passou a ser agrupado nos biomarcadores indicativo.

19. Cintilografia miocárdica com 123 I-MIBG Biomarcador Indicativo Cintilografia miocárdica com iodo-123 metaiodobenzilguanidina ( 123 I-MIBG ) O 123 I-MIBG é um análogo da noradrenalina que quantifica a integridade da inervação cardíaca simpática pós-ganglionar . Sensibilidade de (69%) e especificidade de (87%) para diferenciar DCL provável de DA provável. Em casos mais leve (MEEM>21) pode elevar para 77% e 94 %. No 3º consenso era um critério de suporte e no 4º consenso, foi modificado para um biomarcador indicativo .

20. B) Seta vermelha Ausência de atonia no sono REM. Típico do transtorno comportamental do sono REM. Polissonografia Biomarcador Indicativo McKeith , et al.,(2017) A polissonografia foi incluída no 4º consorcio como BIOMARCARDOR INDICATIVO . Não constava no critério anterior. A) Seta verde Sono REM normal.

21. DEMÊNCIA Provável Possível ≥ 2 características clínicas centrais 1 característica clínica central e ≥ 1 biomarcador indicativo 1 características clínica central ≥ 1 biomarcador indicativo CLASSIFICAÇÃO: DCL: Critério diagnóstico do quarto consórcio

22. Sensibilidade aos neurolépticos (Deixou de ser uma característica sugestiva ). Instabilidade postural , quedas repetidas, síncope ou episódios transitórios e inexplicáveis de perda da consciência. Disautonomia (constipação, hipotensão ortostática, incontinência urinaria). Hipersonia. Hiposmia. A lucinações em outras modalidades. Delusões sistematizadas. Depressão, apatia e ansiedade. Características Clínicas de Suporte ( McKeith , et al ., 2017)

23. Biomarcadores de Suporte Preservação relativa das estruturas do lobo temporal medial no exame de tomografia/ ressonância magnética. Captação diminuída generalizada no SPECT (perfusão) / PET (metabolismo) com atividade occipital reduzida; com ou sem a presença do sinal da ilha do cíngulo na imagem de PET-FDG. EEG: atividades de ondas lentas posteriores mesclando com atividades periódicas na faixa pré alfa e theta . ( Foi introduzido nos novos critérios ) RM coronal: preservação das estruturas mesial do lobo temporal na DCL

24. PET 18F-FDG : sensibilidade de 85% e especificidade de 90% para diferenciar demência versus controle. SPECT: sensibilidade de 71% e especificidade de 70 % para diferenciar demência versus controle. Sinal da ilha do giro do cíngulo: (flecha vermelha). DA: Hipometabolismo nas regiões temporais mesiais (flecha branca). DCL: Hipometabolismo na região occipital (asterisco). Biomarcadores de Suporte O’Brien et al., The Journal of Nuclear Medicine. (2014)

25. O tratamento é sintomático. O tratamento é complexo e multifacetado e deve incluir: Abordagem não farmacológica, com equipe multiprofissional. Intervenções farmacológicas que contemple uma variedade de sintomas: demência, sintomas neuropsiquiátricos, alucinações visuais, RBD, parkinsonismo, disautonomia e outros distúrbios do sono. TRATAMENTO Atualmente há vários medicamentos em fase experimental. Redutores da α - Syn Imunoterapia Ac. para alfa-sinucleína A maioria estão sendo testados em modelos animais e fase 2 - ensaios clínicos. A maior parte dos ensaios clínicos são voltados para a DP. Terapia modificadora da doença

26. Há significativa degeneração de neurônios colinérgicos no prosencéfalo basal na DCL. TRATAMENTO Sintomas COGNITIVOS O estudo demonstrou que os IAChE foi significativo na função cognitiva em todos estágios da doença, enquanto a memantina apresentou discreta melhora na cognição global. Foram bem tolerados e seguros . Existe o risco dos IAChE piorar o parkinsonismo ( Shea et al ., 1998). Mas não foi confirmado em diversos outros estudos. Conclusão: ambas as classes podem ser utilizadas, tanto em monoterapia como em associação . Inibidores da colinesterase Hershey et al ., ( 2019); Wang et al., ( 2015); Armstrong M.J. Continnum (2019 ).

27. MEMANTINA TRATAMENTO Aarsland et al., ( 2009) Emre et al., (2010 ) O uso de memantina na DCL é justificado pelo reconhecimento de que ocorrem alterações na transmissão glutamatérgica no cérebro dos pacientes com DCL. Existe menos evidência de eficácia da memantina na demência com corpo de Lewy, mas é bem tolerada e pode ser usada como terapia isolada ou em associação com os IAChE. Sintomas COGNITIVOS

28. Os IAChE podem melhorar significativamente os delírios, alucinações, apatia e ansiedade (1) . TRATAMENTO Inibidores da colinesterase 1) Wild et al. Cochrane Database Syst Rev. (2003) Revisão sistemática realizada pelo Cochrane demonstrou que o ácido valpróico ou divalproato não parece ser tão útil para o controle da agitação nos pacientes como monoterapia. Entretanto, demonstrou ser eficaz no controle da agitação quando associado a doses baixas de neurolépticos . Agitação Sintomas comportamentais Um estudo mais recentemente demonstrou que o ácido valpróico foi eficaz no controle da agitação e delírio. Hershey et al., (2019)

29. TRATAMENTO Considerar IAChE para tratar as alucinações antes dos neurolépticos. SE possível evitar neurolépticos. MAS quando necessário: Quetiapina Clozapina Hershey et al ., ( 2019); Armstrong M.J. Continnum (2019 ). EVER: Low initial dose and gradual increase Pimavanserina - Neuroléptico agonista inverso do receptor (5-HT2A ). Efeito mínimo nos receptores da dopamina e da histamina. Aprovado pelo FDA para o tratamento da psicose na DP. Atualmente, está em curso um ensaio clínico fase 3 para psicose relacionada à demência (DCL, DDP e outras demências). Data estimada para término do estudo 2020 . (https://clinicaltrial.gov) Sintomas psicóticos

30. TRATAMENTO Levodopa Pode melhorar os sintomas rígido-acinéticos - resposta razoável. Considerar a menor dose possível. Dose > 400 mg/dia – podem agravar os sintomas cognitivos e comportamentais.   Agonistas Dopaminérgicos Não são recomendados, podem piorar as alucinações e a sonolência . Exemplo: Pramipexol, Rotigotina. Hershey et al ., ( 2019); Armstrong M.J. Continnum (2019 ). Sintomas motores

31. TRATAMENTO Hershey et al ., ( 2019); Armstrong M.J. Continnum (2019 ). Zonisamida - Anticonvulsivante Mecanismo: bloqueia os canais de sódio do tipo T; Inibidor da anidrase carbônica e da liberação de glutamato. Aprovado no Japão para o tratamento dos sintomas motores da DP. Estudo: fase 2 Avaliar a segurança e a eficácia da zonisamida associada à Levodopa no tratamento do parkinsonismo da DCL. Conclusão: benefício motor significativo. Não piorou a cognição e os sintomas comportamentais. Foi bem tolerado . Trial fase 3 está pendente. Sintomas motores

32. TRATAMENTO Exposição à luz ambiente durante o dia. Iluminação de baixa intensidade de cor azulada durante o dia. Alguns pacientes com baixas doses de quetiapina, podem se beneficiar no controle da agitação e evitar as flutuações cognitivas. Introdução de fármacos: Opióides , anticolinérgicos, benzodiazepínicos, tricíclicos Condições clínicas: Infeção , anemia, apneia, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal Flutuação cognitiva em paciente com DCL estável (Hershey ; Drugs & Aging 2019) Flutuações e agitação

33. TRATAMENTO Distúrbio comportamental do sono rem – “RBD” Hershey et al ., ( 2019); Armstrong M.J. Continnum (2019 ). Clonazepam – Benzodiazepínico de ação prolongada Doses baixas (0,5 a 1 mg) a noite, reduz o risco lesões relacionados ao “RBD”. PRECAUÇÕES: risco de quedas, piora da cognição e apneia do sono não tratada. MELATONINA Dose entre 3 a 12 mg/dia, demonstrou eficácia na frequência e gravidade dos sintomas da “ RBD ” Ensaio clínicos maiores são necessários. Memantina ou IAChE - Melhora o “ RBD ” em alguns casos. RECOMENDAÇÕES: Dormir em quarto separados pode prevenir lesões no parceiro. (Walker et al . Lancet. 2015 )

34. TRATAMENTO Sonolência excessiva diurna Modafinila Insônia Melatonina Mirtazapina Depressão, ansiedade e apatia Antidepressivos com menor efeito anticolinérgico ISRS: evitar os com maior potencial efeito colinérgico IRSN: Venlafaxina Mirtazapina Outros sintomas

35. TRATAMENTO Disfunção autonômica Medidas não farmacológicas Hipotensão ortostática Fludrocortisona Incontinência urinária Ponderar o número de medicamentos nos idosos com ação anticolinérgica. Hershey et al ., (2019) Walker et al . Lancet. (2015) Outros sintomas

36. Conclusões Os IAChE são recomendados para o manejo de pacientes em todas as fases da DCL, em monoterapia ou em associação com a memantina, pois melhoram a função cognitiva global, reduzem as alucinações visuais e outros sintomas comportamentais. O distúrbio comportamental do sono REM, foi considerado como característica clínica central ( melhorando a sensibilidade do diagnóstico). A sensibilidade aos neurolépticos deixou de fazer parte dos critérios diagnósticos e foi considerada como característica diagnóstica de suporte . A cintilografia miocárdica com ( 123 I-MIBG) e a polissonografia agora são: biomarcadores indicativos . Nem todos pacientes com DCL desenvolvem parkinsonismo. O quarto consenso melhorou a capacidade diagnóstica, mas o impacto dos novos critérios ainda não é conhecido.

37. Instituto de Neurologia de Curitiba Hospital de Clínicas - UFPR Centro de Memória de Curitiba - CMC Venha conhecer nosso trabalho Redes sociais facebook.com/ DrRicardoKrause Instagram.com/ dr.ricardo.krause Dr. Ricardo Krause Endereço R. Marechal Deodoro, 2152 Alto da Rua XV - CEP: 80045-235 Curitiba - Paraná Fone, e-Mail e Site (41) 3264 1020 [email protected] www.centrodememeoriadecuritiba Contato Obrigado !