Distribuição

1. DISTRIBUIÇÃO UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA FACULDADE DE FARMÁCIA FARA79 - FARMACOCINÉTICA CLÍNICA Bartira Menezes Eliete Santana Felipe Beck José Leilton de Carvalho Lamarque Santiago Raíssa Caldas Thiala Tupinambá  

2. a. O que é distribuição?  b. Explicar o conceito e aplicação prática do parâmetro volume de distribuição ( Vd ).  c. O que altera o Vd de um indivíduo?  d. Fatores que influenciam a distribuição (velocidade e extensão) dos fármacos.  e. Importância da ligação às proteínas plasmáticas, tissulares e das características do fármaco.  f. Dose de ataque.  g. Compartimentos e distribuição do fármaco em locais especiais (sistema nervoso central, tecido adiposo,  ósseo, leite materno e outros)  h. Aplicação prática: influência da desnutrição e outras patologias, concentração e força de ligação às  proteínas plasmáticas, interação medicamentosa.  i. Processo de distribuição de fármacos na gestante, criança, adulto e idoso.

3. O QUE É DISTRIBUIÇÃO? É o ramo da farmacocinética que descreve o transporte reversível de uma droga de uma localização para outra dentro de um organismo. É a maneira como um fármaco após administração direta ou absorção pode chegar ao seu sítio-alvo ao e exercer sua função terapêutica.

4. O QUE É DISTRIBUIÇÃO? Para ocorrer precisa de um meio. Grande parte da Distribuição de um fármaco ocorre pelo sistema circulatório . O sistema linfático contribui com uma pequena parcela.

5. VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO (VD) É o volume líquido no qual o fármaco deve se dissolver para que todo o fármaco presente no corpo esteja na mesma concentração que no sangue/plasma. É a extensão que um fármaco se encontra nos tecidos extravasculares. É definido pela quantidade total de fármaco no corpo(Dose) sobre a concentração plasmática. O volume corporal de um homem com 70Kg é cerca de 42L.

6. VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO (VD) Na prática o Volume de Distribuição é importante pois é um parâmetro para determinar a dose de ataque que é necessária para atingir o estado de equilíbrio de uma droga após a administração. Dose de ataque = Concentração do estado de equilíbrio x Vd

7. VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO (VD) Cada paciente tem um Vd diferente, um organismo diferente, por esse motivo um Vd médio é estipulado para o paciente baseado em sua idade, peso etc. O Vd real de um paciente só pode ser obtido após a administração da dose.

8. O QUE ALTERA O VD DE UM INDIVÍDUO? Fatores:

9. Envelhecimento Perda de função Hepática Perda da massa Muscular Alterações no fluxo sanguíneo

10. Obesidade

11. Gravidez Aumento na produção de proteínas a-ácidas Hormônios X Fármaco

12. Aplicações DEPURAÇÃO A depuração de um fármaco é o parâmetro farmacocinético que limita mais significativamente o tempo de ação do fármaco em seus alvos moleculares, celulares e orgânicos. é definida como a taxa de eliminação de um fármaco do corpo em relação à concentração plasmática do fármaco. Depuração = Metabolismo X Excreção [Fármaco] plasma

13. Aplicações MEIA VIDA DE ELIMINAÇÃO o tempo durante o qual a concentração do fármaco no plasma diminui para a metade de seu valor original. T¹/2 = 0 693 x V d Depuração

14. FATORES QUE INFLUENCIAM A DISTRIBUIÇÃO Após absorção  Distribuição: líquidos intersticial e celular Coeficiente de partição lipídio/água Débito cardíaco Permeabilidade capilar Conteúdo de lipídios no tecido Ligação à proteínas plasmáticas no tecido Pequenas moléculas apolares -hormônios esteróides - difundem-se facilmente através das membranas. Fármacos grandes e polares  Transporte dificultado

15. FATORES QUE INFLUENCIAM A DISTRIBUIÇÃO Proteínas transmembranares  F ármacos e moléculas polares através da membrana Algumas específicas para o fármaco e moléculas endógenas Ligação do fármaco à superfície extracelular da proteína  A lteração de conformação: Difusão facilitada ou transporte ativo  F ármaco ligado tenha acesso ao interior da célula  Liberação da proteína

16. FATORES QUE INFLUENCIAM A DISTRIBUIÇÃO Endocitose Velocidade de difusão depende Gradiente de concentração do fármaco através da membrana Espessura Área Permeabilidade da membrana

17. FATORES QUE INFLUENCIAM A DISTRIBUIÇÃO Maior concentração do fármaco fora da célula normalmente tende a favorecer a entrada efetiva deste fármaco na célula Fármaco com cargas negativas  É possível que a sua entrada efetiva na célula seja impedida. Fármaco de carga positiva exibe a tendência elétrica oposta, de modo que a sua entrada na célula é favorecida.

18. FATORES QUE INFLUENCIAM A DISTRIBUIÇÃO Seqüestro pelo pH: O grau de sequestro de um fármaco em um dos lados da membrana é determinado pelo ( pKa ) do fármaco e pelo gradiente de pH através da membrana. Para os fármacos fracamente ácidos, como o fenobarbital e a aspirina, a forma do fármaco que predomina no estômago é eletricamente neutra  maior tendência a atravessar as duplas camadas lipídicas da mucosa gástrica

19. FATORES QUE INFLUENCIAM A DISTRIBUIÇÃO Padrões de distribuição de um fármaco: Fatores fisiológicos Características da membrana de transporte Propriedades físico-químicas Fácil passagem do fármaco: Velocidade de difusão depende da taxa de perfusão (Pulmão X Músculo em repouso) Transporte dificultado: Polaridade e alto peso molecular  V elocidade de distribuição é limitada pela taxa de difusão Ligação do fármaco às proteínas

20. FATORES QUE INFLUENCIAM A DISTRIBUIÇÃO Influência do pH: Líquidos intracelular e extracelular (7,0 X 7,4) Bases fracas  [ ] Dentro da célula Ácidos fracos  [ ] Líquidos intersticiais Pseudo-equilíbrio entre plasma e tecido é atingido ao se completar a distribuição

21. LIGAÇÃO AS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS Albumina Alfa 1- glicoproteínas Depende: [Fármaco], [Proteínas] e afinidade. Qual a fração do fármaco está disponível para ser distribuídos aos tecidos??

22. COMPLEXO FÁRMACO-PROTEÍNA É uma interação dinâmica; Reversível; Agem como reservatório na corrente sanguínea; Retarda a chegada de fármacos aos órgãos alvos e sitio de eliminação;

23. FATORES QUE INFLUENCIAM A DISTRIBUIÇÃO (VELOCIDADE E EXTENSÃO) DOS FÁRMACOS Idade do paciente Genética Alterações nos níveis protéicos Patologia Gravidez

24. INTERAÇÃO ENTRE FÁRMACOS

25. DOSE DE ATAQUE DOSES INICIAIS PARA COMPENSAR SUA DISTRIBUIÇÃO NOS TECIDOS Administração (qualquer via) - concentração plasmática aumenta inicialmente. Distribuição do sangue para os tecidos - diminuição da concentração sérica

26. DOSE DE ATAQUE Fármacos com altos volumes de distribuição - Taxa e extensão dessa redução são significativas. Se a dose administrada do fármaco não levar em consideração esse volume de distribuição, considerando apenas o volume sanguíneo, os níveis terapêuticos do fármaco não serão alcançados rapidamente.

27. DOSE DE ATAQUE Fármaco retido no compartimento intravascular - doses podem ser muito mais altas do que as necessárias As doses de ataque podem ser utilizadas para obter níveis terapêuticos com apenas uma ou duas doses do fármaco: Dose ataque = V d × C estado de equilíbrio dinâmico V d - o volume de distribuição C - concentração plasmática no estado de equilíbrio dinâmico desejada do fármaco.

28. DOSE DE ATAQUE Ausência da dose de ataque - necessárias 4 a 5 meias-vidas de eliminação para que um fármaco atinja um equilíbrio entre a sua distribuição tecidual e a concentração plasmática. Por exemplo: Lidocaína: volume de distribuição de 77 L em pessoa de 70 kg. Pressupondo a necessidade de uma concentração plasmática no estado de equilíbrio dinâmico de 3,5 mg /L para controlar as arritmias ventriculares, a dose de ataque apropriada de lidocaína para essa pessoa: Dose ataque = 77 L X 3,5 mg /L = 269,5 mg

29. SÍTIOS ESPECIAIS Sistema Nervoso Central Barreira Hemato -encefálica – células endoteliais dos capilares cerebrais são unidas por junções íntimas- praticamente não existem espaços intercelulares. Enzimas que dificultam o acesso Fármacos altamente lipossolúveis e sistemas de transporte

30. SÍTIOS ESPECIAIS Sistema Nervoso Central Glicoproteínas P - barreira hemato -encefálica - transporte ativo (fígado e rins). A ciclosporina A, a quinidina, o verapamil , o itraconazol e a claritromicina são exemplos bem conhecidos de fármacos capazes de inibir a glicoproteína P. Rifampicina é exemplo de um fármaco capaz de a induzir.

31. SÍTIOS ESPECIAIS Sistema Nervoso Central isquemia , inflamação,hipertensão . Estratégias: Canulação intraventricular - útil para tratar doenças na meninge, mas duvidosa quanto à liberação de fármacos para o parênquima. Administração Nasal – espaço submucoso em contato com espaços subaraquinoideos dos lobos olfatórios. Transformar drogas hidrossolúveis em lipossolúveis Afinidades por peptídeos endógenos e acoplamento de peptídios não transportáveis aos transportáveis.

32. SÍTIOS ESPECIAIS Tecido Adiposo Reservatório de drogas lipossolúveis Significativo em obesos Estável – pouca vascularização Tecido Ósseo Fármacos com propriedades quelantes – superfície cristalina do osso. Chumbo, rádio

33. SÍTIOS ESPECIAIS Globo Ocular humores aquoso e vítreo parecem limitarem a penetração Uso Tópico e injeção subconjuntival – afecções oculares. Testículo Barreira Hematotesticular - células de Sertoli - junções intimas próximas à lamina basal Proteção aos espermatozóides Medicamentos sistêmicos têm pouca acesso à luz dos túbulos seminíferos Glicoproteína P

34. SÍTIOS ESPECIAIS Unidade materno- fetal O transporte através da placenta envolve o movimento de moléculas entre três compartimentos: sangue materno, citoplasma do sinciciotrofoblasto . Difusão simples: Gases, moléculas hidrofóbicas, benzeno, uréia , etanol, pequenas moléculas sem carga elétrica. Drogas Teratogenas : ácido valpróico , hidantoinatos ... Glicoproteína P

35. SÍTIOS ESPECIAIS Leite Materno As drogas administradas à lactantes podem ser detectadas no leite materno. Antibióticos- tetraciclina 70% - pigmentação permanente nos dentes. Isoniazida – deficiência de Piridoxina nos lactentes Barbitúricos- letargia e sedação Opióides – Concentração pode levar à dependência

36. INFLUÊNCIA DAS PATOLOGIAS Desnutrição Hipoalbuminemia Disfunção hepáticas Hepatites Insuficiência cardíaca

37. INFLUÊNCIAS FISIOLÓGICAS Gestação Envelhecimento

38. CONCENTRAÇÃO E FORÇA DE LIGAÇÃO ÀS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS albumina alfa-1- glicoproteína ácida proteínas das membranas dos eritrócitos lipoproteínas circulantes leucócitos plaquetas transferrina .

39. CONCENTRAÇÃO E FORÇA DE LIGAÇÃO ÀS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS O complexo fármaco-proteína age como um reservatório temporário na corrente sanguínea retardando a chegada de fármacos aos órgãos alvo e sítios de eliminação. Quando a ligação à proteína ocorre fortemente diminuir a intensidade máxima de ação diminuir a concentração máxima atingida no receptor resposta clínica

40. CONCENTRAÇÃO E FORÇA DE LIGAÇÃO ÀS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS Bilirrubina da ligação proteica no neonato Sulfonamidas barreira hematoencefálica imatura provocando icterícia e lesão cerebral.

41. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Interações medicamentosas é evento clínico em que os efeitos de um fármaco são alterados pela presença de outro fármaco, alimento, bebida ou algum agente químico ambiental.

42. INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS São aquelas em que um fármaco altera a velocidade ou a extensão de absorção, distribuição , biotransformação ou excreção de outro fármaco.

43. INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS Distribuição Competição na ligação a proteínas plasmáticas. Ligação não-seletiva fármacos com características físico-químicas semelhantes competem entre si com substâncias endógenas por esses locais de ligação Metiformina X Metronidazol

44. INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS Distribuição Hemodiluição com diminuição de proteínas plasmáticas.

45. DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACOS NA GESTANTE Atualmente  fármacos atravessam a placenta e atingem a corrente sanguínea do feto. Não se trabalha mais com o conceito de barreira placentária. G rávida  M edicamento: 2 organismos serão afetados (o feto) ainda não tem a mesma capacidade de metabolização  P ois não possui os sistemas corporais plenamente desenvolvidos, estando, portanto, mais sujeito a efeitos negativos não esperados

46. Como os fármacos atravessam a Placenta?  Sangue materno passa pelo espaço intervilosidades (separado do fetal) que rodeia as pequenas projeções (vilosidades) que os vasos sanguíneos do feto contêm Cordão umbilical - Feto

47. Distribuição de fármacos na gestante Esvaziamento gástrico M otilidade intestinal Absorção  V ia oral pode ser retardada Distribuição Expansão do plasma ( Hemodiluição )  diminuição da concentração das proteínas plasmáticas  Interferência na distribuição de alguns fármacos, principalmente nos que se ligam fortemente às proteínas plasmáticas.

48. Distribuição de fármacos na gestante M etabolismo e a excreção A celeração de reações metabólicas (em função do elevado nível de progesterona encontrado) A umento da filtração glomerular ( volume sanguíneo).

49. Distribuição de fármacos na gestante Acredita-se que essas alterações possam interferir na resposta dose-dependente e na toxicidade, mas inexistem dados suficientes na literatura científica para determinar, para a maioria dos medicamentos, a dose segura e necessária na gravidez

50. DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACOS EM CRIANÇAS Depende de idade e composição corpórea Recém-nascido: T otal de água está em torno de 78% do peso corporal, a água extracelular é de 45%, e a intracelular corresponde a 34% Na criança: 60%, 27% e 35% No adulto: 58%, 17% e 40% Muitos fármacos se distribuem através do espaço extracelular  determinação no sítio ativo M ais significante para compostos hidrossolúveis do que para os lipossolúveis

51. [ ] de fármacos com alta ligação a proteínas plasmáticas podem ser influenciadas por mudanças em sua concentração No recém-nascido: Proteína total em relação à massa corpórea total é de 11%, aos quatro meses aumenta para 11,5% e com um ano de idade fica em torno de 15%... Proteínas totais do plasma, especialmente de albumina  aumenta frações livres de fármacos. Durante o período neonatal, presença da albumina fetal (reduzida afinidade de ligação para ácidos fracos) e aumento em bilirrubina e ácidos graxos livres endógenos são capazes de deslocar um fármaco do sítio de ligação na albumina, elevando as frações livres de fármacos, o que aumenta o efeito e acelera a eliminação

52. Distribuição de fármacos em crianças Proporção variável de gordura  compromete a distribuição de fármacos lipossolúveis B arreira hematoencefálica no recém-nascido é incompleta e facilita maior permeabilidade para fármacos mais lipossolúveis

53. DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACOS EM IDOSOS R edução da água corporal total Redução das Proteínas Diminuição de massa muscular A umento da massa gorda  A lterações na distribuição e na acumulação Diminuição do funcionamento dos órgãos Eliminação renal Primeira passagem hepática

54. OBRIGADO!