Farmakokinetika_PKP_Slides yang diubah oa.pptx

Farmakokinetik onbat obatan

1. Farmakokinetika: Absorpsi · Distribusi · Metabolisme · Eliminasi Perhitungan & Faktor Pasien Ringkasan terperinci + contoh perhitungan Dibuat otomatis

2. Daftar Isi 1. Absorpsi: rute, pH/ionisasi, P‑gp 2. Distribusi: Vd, ikatan protein 3. Metabolisme fase I/II (CYP, UGT) & first‑pass 4. Eliminasi: klirens ginjal/hati, t½, steady state 5. Perhitungan contoh: t½, Cl, Vd, F 6. Faktor pasien yang mengubah PK 7. Rumus penting & tips praktis

3. Absorpsi — Gambaran Umum Rute umum: oral, IV, IM, SC, inhalasi, transdermal, rektal. Parameter penting: laju & extent (kecepatan vs kelarutan). Faktor yang mempengaruhi: formulasi, perfusi jaringan, gerakan GI, makanan, pH lokal. Bioavailabilitas (F) bergantung pada fraksi yang diserap dan first‑pass (hepatik & usus).

4. Absorpsi — pH & Ionisasi (Teori) Henderson‑Hasselbalch menentukan fraksi terionisasi. Asam lemah (HA): fraksi unionized = 1 / (1 + 10^(pH - pKa)). Basa lemah (B): fraksi unionized = 1 / (1 + 10^(pKa - pH)). Unionized lebih lipofilik → melewati membran pasif lebih cepat. Contoh klinis: obat asam cenderung diserap lebih baik di lambung jika pKa rendah; banyak obat diserap di usus halus karena luas permukaan.

5. Absorpsi — Ilustrasi pH & Ionisasi Grafik menunjukkan fraksi unionized untuk asam dan basa contoh terhadap pH (pKa=4.5 & 8.5).

6. Absorpsi — Transporter & P‑glycoprotein (P‑gp) P‑gp adalah transporter efflux yang memompa obat keluar dari enterosit → menurunkan penyerapan sistemik. Lokasi utama: usus, darah‑otak (BBB), hepar, ginjal. Penghambat P‑gp meningkatkan AUC & F; induktor menurunkan keduanya. Transporter lain (OATP, OCT) dapat memengaruhi absorpsi aktif untuk beberapa obat.

7. Distribusi — Volume Distribusi (Vd) Definisi: Vd = jumlah obat dalam tubuh / konsentrasi plasma (Vd ≈ Dose / C0 untuk IV bolus). Interpretasi: Vd kecil (mis. <0.2 L/kg) → terbatas di plasma. Vd besar (mis. >0.7 L/kg) → terdistribusi luas ke jaringan. Faktor: lipofilisitas, ikatan jaringan, ukuran molekul, permeabilitas membran.

8. Distribusi — Ikatan Protein Plasma Protein utama: albumin (asam lemah & netral), α1‑acid glycoprotein (basa). Hanya fraksi bebas (fu) yang aktif secara farmakologis dan dapat didistribusi/metabolisme/dikeluarkan. Perubahan fu (mis. hipoproteinemia) dapat meningkatkan efek farmakologis meski konsentrasi total tidak banyak berubah. Hubungan dengan Vd: Vd ≈ Vp + Vt*(fu/fu_tissue) (konsep: lebih banyak di jaringan → Vd ↑).

9. Metabolisme — Fase I dan Fase II Fase I: reaksi oksidasi/reduksi/hidrolisis → sering dimediasi oleh enzim CYP (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, dst). Fase II: konjugasi (UGT, SULT, GST) → meningkatkan polaritas dan ekskresi. Beberapa obat mengalami aktivasi (prodrug) saat metabolisme. Polimorfisme genetik & interaksi obat dapat mengubah laju metabolisme (inhibisi/induksi).

10. First‑pass (Hepatik & Intestinal) dan Bioavailabilitas First‑pass = metabolisme yang terjadi sebelum obat mencapai sirkulasi sistemik (utama: hati & dinding usus). Rumus ringkas: F = f_a × F_g × F_h (fa = fraction absorbed). Model well‑stirred (hepatik): Cl_h = Q_h × (fu × Cl_int)/(Q_h + fu × Cl_int) E_h (extraction ratio) = Cl_h / Q_h → F_h = 1 − E_h. Faktor: aliran darah hati (Q_h), Cl_int, fu.

11. Eliminasi — Klirens & Half‑life Total clearance (Cl) = laju eliminasi / konsentrasi plasma. Komponen: Cl_total = Cl_renal + Cl_hepatic + Cl_lain. t½ (half‑life) pada kinetika orde‑1: t½ = 0.693 × Vd / Cl. Impilikasi: perubahan Vd atau Cl memengaruhi t½; t½ menentukan interval dosis & waktu steady state.

12. Eliminasi — Ginjal (filtrasi, sekresi, reabsorpsi) Mekanisme: glomerular filtration (dipengaruhi oleh fu), tubular secretion (competitif), tubular reabsorption (pH‑dependent). Perubahan GFR (gagal ginjal) → menurunkan Cl_renal untuk obat yang dieliminasi oleh ginjal → perlu penyesuaian dosis. Dialisis dapat menghilangkan obat dengan Vd kecil & Cl rendah (obat yang banyak dalam plasma dan tidak terikat protein kuat).

13. Steady State & Rumus Dosis Praktis Waktu mencapai steady state ≈ 4–5 × t½. Continuous infusion: Css = Rate_in / Cl. Maintenance dose rate (oral): Rate_in = Css_target × Cl / F. Loading dose: LD = Css_target × Vd / F. Intermittent dosing: pertimbangkan faktor akumulasi dan interval τ.

14. Contoh Perhitungan — Case A (IV bolus) Data: Dose = 500 mg IV bolus; C(1.0h)=10.0 mg/L; C(5.0h)=2.5 mg/L. Langkah 1: Hitung konstanta eliminasi k = ln(C1/C2)/(t2−t1). → k = 0.3466 1/jam (contoh). Langkah 2: t½ = 0.693 / k. → t½ = 2.00 jam. Langkah 3: Perkirakan C0 (ekstrapolasi): C0 = C(t) × e^{k×t}. → C0 ≈ 14.14 mg/L. Langkah 4: Vd = Dose / C0; Cl = k × Vd. → Vd ≈ 35.36 L; Cl ≈ 12.25 L/jam.

15. Contoh Perhitungan — Kurva Konsentrasi vs Waktu (Case A)

16. Contoh Perhitungan — Bioavailabilitas (Case B) Data: Oral 500 mg → AUC_oral = 40.0 mg·h/L; IV 200 mg → AUC_IV = 30.0 mg·h/L. Rumus: F = (AUC_oral / Dose_oral) / (AUC_IV / Dose_IV). → F = 53.3% (contoh). Rumus Cl (IV): Cl = Dose_IV / AUC_IV. → Cl ≈ 6.67 L/jam.

17. Faktor Pasien yang Mengubah PK Usia: neonatus & lansia punya kapasitas metabolik & GFR berbeda → penyesuaian dosis. Kehamilan: ↑Vd (air tubuh ↑), ↑aliran ginjal, perubahan protein plasma → Cl & Vd berubah. Penyakit hati: ↓metabolisme/hepatic clearance → ↑t½ untuk obat yang dimetabolisme hati. Penyakit ginjal: ↓Cl_renal → akumulasi obat & metabolit → perlu dosis rendah/interval lebih panjang. Obesitas: ↑Vd untuk obat lipofilik → dosis loading mungkin perlu penyesuaian berbasis bobot ideal vs total. Polimorfisme genetik (mis. CYP2D6, CYP2C19): poor/ultra‑rapid metabolizers mempengaruhi exposure.

18. Ringkasan & Rumus Cepat Vd = Dose / C0 (IV bolus approximation). Cl = k × Vd OR Cl = Dose_IV / AUC (pada kondisi tertentu). t½ = 0.693 × Vd / Cl (orde‑1). F = (AUC_oral/Dose_oral) / (AUC_IV/Dose_IV). LD = Css_target × Vd / F; MD_rate = Css_target × Cl / F; Time to SS ≈ 4–5 × t½.

19. Penutup & Bacaan yang Direkomendasikan Buku referensi: 'Goodman & Gilman', 'Basic & Clinical Pharmacology (Katzung)'. Sumber review & guideline: sumber jurnal farmakologi klinik untuk topik spesifik. Minta revisi: saya bisa sesuaikan slide (tambah catatan pembicara, contoh kasus lokal, atau lebih banyak diagram).