Fullerenos

Fullerenos, aplicaciones en la terepéutica

1. Fulerenos: Aplicaciones Terap é uticas

2. Carbono Polimorfos (Sustancias)  Al ótropos (Elementos) Los Alótropos tienen el mismo bloque de construcción (carbono), la forma en que ellos están dispuestos es diferente de uno otro alótropo, tienen diferentes formas moleculares o cristalina

3. Formas Alot rópicas del Carbono LAC (Cadenas Lineales Acetinálicas) Lonsdaleíta Diamante Grafito

4. Nanoespumas Carbono Amorfo Prismano CAOITA Supercondensados Tp12

5. Fulerenos Son formas alotr ó picas del carbono, se caracterizan por ser estables y tener estructura molecular finita y discreta. Son moléculas huecas en forma de esfera, elipsoide o cilindro. No tienen aristas, límites, electrones no apareados o carga. Los átomos de carbono tienen carácter Sp3 y Sp2 (Ángulo de piramidalización). Existen varios tipos: Bucky Balls Nanotubos Megatubos Polímeros Nanocebollas Dímeros tipo Bola-Cadena Anillos de Fullereno

6. BUCKYBALLS

7. NANOTUBOS Y MEGATUBOS

8. NANOCEBOLLAS NANO ‘’ONIONS’’

9. Dímeros Cadena-Bola

10. 12:25 p.m. Dímeros Bola-Bola Trímeros Cadena-Bola

11. Polímeros Cadena-Bola

12. Anillos

13. Descubrimiento de los Fulerenos Fueron detectados por primera vez en un espectro de masas en 1985. Se usó un láser vaporizador Nd-YAG en un disco de grafito, en una corriente de He de alta velocidad. Las especies fueron transportadas por el gas y se enfriaron, luego fueron excitadas por un láser excímero ArF. Enseguida los condensados fueron analizados por MS-TOF. Se detectó un gran pico con m/z de 720, correspondiente a un cluster de 60 átomos de carbono

14. Richard Buckminster Fuller (1895-1953) Baleno Esfereno Soccereno Carbosoccer

15. Hentriacontaciclo[29.29.0.0.2,14.03,12.04,59.05,10.06,58.07,55.08,53.09,21.011,20.013,18.015,30 .016,28.017,25.019,24.022,52.023,50.026,49.027,47.029,45.032,44.033,60.034,57.035,43.036,56.037,41 . 038,54.039,51.040,48.042,46]hexaconta-1,3,5(10 ),6,8,11,13(18), 14,16,19,21,23,25,27,29(45 ),30,32,(44),33,35(43),36,38(54),39(51),40(48), 41,46,49,52,55,57,59-triacontaeno. Nombre Nomeclatura de Fullerenos (C 60 -I h )[5,6] fulereno o [C 60 -I h ] fulereno Buckminsterfullereno C60 Nombre IUPAC

16. Propiedades Estructurales Los pentagonos le dan su curvatura característica, cada fulereno tiene 2(10+M) átomos de carbono, donde hay M hexágonos, el más pequeño es el C20 que además es inestable. El C60 es el fulereno, más pequeño que cumple que con la regla de que todos sus pentagonos están aislados por pentágonos (fulerenos IPR). Los fulerenos que no cumplen con esta regla son menos estables, debido a la resonancia en sistemas pentaleno con 8 electrones π y a la tensión que ocasiona la unión. El diámetro del [C 60 -I h ] fulereno es de 7.10±0.07 Å, pero su diámetro teniendo en cuenta la nube de electrones π es de 10.34 Å . La sustitución de un hexágono en un fulereno IPR no puede ser orto

17. Propiedades Físicas Solubilidad Total de C60 en agua 1.3×10 −11   mg/mL!!

18. Propiedades Físicas Aniones Fulerido

19. Propiedades Químicas

20. Propiedades Químicas AROMATICIDAD: Desde su descubrimiento se ha debatido si realmente son moléculas aromáticas, hay varios puntos: Al no estar unidos a hidrógenos los carbonos no pueden actuar para dar SEAs o SNAs, las reacciones más comunes son adiciones hexohedrales El análisis de regioselectividad y regioespecificidad indica que hay algo de carácter de olefina en los enlaces C-C Las propiedades magnéticas de los fulerenos, son resultado de la deslocalización de electrones π del fulereno, que generan corrientes diamagnéticas o paramagnéticas dentro de los anillos Se han hecho estimaciones del calor de hidrogenación y cálculos isodésmicos, al no haber compuestos de referencia y hay estabilización aromática pero es mucho menor a la del benceno La regla de Hückel no puede ser aplicada en sistemas policíclicos, aunqeu en este caso predice la aromaticidad esférica. No poseen superaromaticidad es decir que los electrones no se deslocalizan sobre la molécula entera Reactividad: El carácter S de los enlaces π hacen al fulereno una molécula electonegativa que fácilmente se puede reducir o reaccionar con nucleófilos. Debido a la piramidalización la estructura rígida sólo es reactiva por afuera, por adentro no (efecto caja de Faraday). Algunos poseen quiralidad inherente.

21. Terapéutica

22. Actividad Antioxidante Los fulerenos al ser compuestos electrofílicos tienen la capacidad de reducirse, varias veces. Una consecuencia de esto es la capacidad de lo mismos es la capacidad de interactuar y reaccionar con radicales libres, siendo muy afines por estos y comportandose como ‘’esponjas radicalarias’’. Los ROS causan daños y muerte celular, y son así factores importantes en enf. neurodegenerativas como ALS, Parkinson y Alzheimer. Dos mecanismos se han propuesto adición de ROS a la superficie y eliminación o adición para tratar de regenerar al pariente. El otro mecanismo involucra varios pasos de reducción y reoxidación en la superficie. No se ha podido usar C60 como tal para los estudios, debido a la escasa So. Pero lo que se ha hecho es derivatizar sin alterar mucho la estructura esférica. Se han logrado obtener compuestos permeables a membranas con alta preferencia por estar en sitios cercanos a la mitocondria.

23. ¿Cómo solubilizar a un fulereno? Encapsulando en un huesped hidrofílico (ciclodextrina, caixarenos, ciclotriveratrilenos) Incorporación supramolecular o covalente de los fulerenos en compuesto poliméricos hidrosolubles (aerosil, PVP, o proteínas) Formación de suspensiones con ayuda de surfactantes Funcionalización hexohedral para introducir grupos hidrofílicos

24. Actividad Antioxidante En ensayos tanto in vivo como in vitro se ha demostrado gran actividad antiapt ó tica, el mecanismo de acción está involucrado en la interacción con citC Estos compuestos son derivados anionicos de C60. Pueden disminuir la toxicidad de cisplatino y gentamicina en Danio rerio.

25. Fulereno 7 β -alanina Compuesto derivado de adición de alanina. Es un scavenger de ROS y lo disminuye intra- y extracelularmente (principalmente es un O 2 - quench) Tiene buena solubilidad e inhibe la apotosis in vitro Bucky aminoácido (Baa) Derivado de 4-fenil alanina (Puede ser utilizado en síntesis de péptidos en fase sólida) 10 veces más act. antioxidante que el Trolox Nitróxido Malonato Metanofulerenos Pueden proteger de los efectos de la ciclofosfamida en ratones transplantados con células de leucemia P-388. Aumenta la supervivencia dentro de la población de ratones. Actividad Antioxidante

26. Debe haber por lo menos tres cargas iónicas con apropiada distribución en la superficie o alguna combinación de carga neta con regiones polares. Seis unidades de manosa proveen alta solubilidad. La pegilación no sirve mucho en este caso. Se pueden agregar grupos ionizables, para generar Sol. pH-dependiente Para mejorar las propiedades farmacocinéticas se opta por agregar colas alifáticas Solubilidad Toxicidad (Pez Zebra) Se ha demostrado que los derivados catiónicos de los fulerenos pueden llegar a ser 100 veces más tóxicos que los aniónicos Se deben añadir grupos voluminosos para que no interfiera con la proteina zERG que es un canal iónico en el miocardio Se han observado efectos teratogénicos en dosis sobreterapéuticas. Problemas cardiacos menor tamaño, curvatura anormal del cuerpo

27. Terapia Fotodinámica La terapia fotodinámica (PDT) se basa en la administración de un fármaco no tóxico o tinte, conocido como fotosensibilizador (PS) que es aplicado sistémica, local o tópicamente en la lesión (por lo general cáncer), entonces se somete la zona a trsatamiento con luz visible, está estimula la formación de un singlete que puede devolverse al estado basal por fluorescencia, conversión interna o cruzamiento intersistema, lo último da como resultado un triplete que reacciona con O 2 y forma ROS que llevan a la destrucción de tejidos y células.

28. Características Fotoquímicas del C60 y biológicas relacionadas. El C60 en solventes orgánicos, puede generar singletes de oxígenos, pero esto no es posible en solventes polares acuosos. Sólo generar peróxido de hidrógeno, que es citotóxico. Su mecanismo no es como el de cualquier PS pero tiene buena eficacia, ejerce efectos citotóxicos, puede desactivar virus, matar microorganismos (bacterias) y células tumorales Tiene una propiedad adicional de poder formar peroxinitrito, altamente tóxico, cuando está en presencia en ambientes con mucho oxido nítrico lo cual es normal en células cancerígenas, por lo cual tiene selectividad. Los derivados diserinólicos y amonio pirrolidínicos de fulerenos son grandes promesas.

29. Agentes de Contraste En los equipos de resonancia magnética (MRI) de un hospital, se utiliza la resonancia magnética nuclear de protones biológicos para crear una imagen en donde se observen tejidos, organos y enfermedades In vivo. Para incrementar la sensibilidad de esta técnica se utilizan agentes de contraste paramagnéticos en aprox. 33% de los procedimientos. Normalmente se han usado quelatos de (gadolinio), pero siempre se han caracterizado por poseer problemas de estabilidad, potencia y eficacia. Se ha empezado a investigar mucho en la utilización de complejos endohedrales de , conocidos como gadofulerenos Gd@C 82 , Gd@C 60 , and Gd 3 N@C 80   [ n ]fullerene- incar - Metal i MCn Metal@Fulereno IUPAC Tradicional

30. Vector de Fármacos Se cree que pueden ayudar bastante a la internalización de un fármaco en la célula objetivo, gracias a sus características hidrofóbicas. Se usan derivados catiónicos unidos a péptidos, proteínas, moléculas de ácidos nucleicos o fármacos. Ejemplos Se ha podido aumentar la BD absoluta de eritropoietina hasta 5.7% en forma peroral Se ha estudiado la transeferencia génica mediante el acoplamiento con sales de fuleropirrolidinio El paclitaxel se ha podido internalizar a traves de la unión con un fulereno, por un enlace éster hidrolizable El Baa tiene la capacidad de internalizarse en una membrana sólo si está conjugado con un péptido

31. Vector de Fármacos (Oncología) La vasculatura (suministro de sangre) de los tumores en desarrollo tiende a ser más porosa, ya que hay grandes huecos entre las células endoteliales de los vasos subdesarrollados. Las nanopartículas pueden pasar fácilmente a través de la vasculatura y por lo tanto pueden acceder más fácilmente a los tumores. Las partículas que circulan por más tiempo con mayor potencial para la retención en los tumores, ofrecen una promesa excepcional para las nuevas opciones de administración de fármacos en oncología . Efecto de retención y permeación mejorada (EPR). Otros nano materiales que presentan EPR son los liposomas (Lipoxal Lipoplatino) Se presentan con estas tecnologías conceptos nuevos como: -Nanobombas -Ablación Térmica con Nanotubos -DNAzima guardada en nanotubos -Llenado de nanotubos

32. Nanobombas Haces estrechos de nanotubos, que explotan microscópicamente cuando sobre ellos se hace incidir radiación. El problemas es que no todo el tumor se destuyen y algunas porciones pueden esparcirse por la explosión. Ablación Térmica con nanotubos Se usa alguna especie de sustrato, para generar especificidad. Es usado ácido fólico ya que la mayoría de las células cancerigenas poseen receptores de este. Una vez unidos a las célualas cancerosas se estimulan con radiación infraroja y la temperatura aumenta hasta que las células mueren. El problema mayor es que esta radiación penetrea hasta 2cm de la piel. Entonces a veces habría que usar endoscopios.

33. DNAzima guardada en nanotubos En esta estrategía se guardan dentro de los nanotubos, porciones de DNA que interfieren en la acción del RNA en la célula cancerosa, activando la apoptosis. Llenado de nanotubos Es posible en muchos casos unir fármacos a la parte externa de los fulerenos y los nanotubos, para que sean liberados por mecanismos enzimáticos o térmicos una vez dentro de la celula. Sin embargo esto puede dañar el fármaco. Por lo cual es preferible llenar los tubos con el fármaco, se hace con un flujo de una solución supersaturada con el fármaco.

34. Toxicidad BUCKYBALLS CNT Generarn peroxidación lipídica con adición grupos funcionales Fibrosis Daños a las células Embolismo Oxidante

35. Gracias!