Glicopirronio. Estudio comparado con los demás LAMAS existentes

Análisis de las características de un nuevo LAMA, comparándolo con los ya existentes y con aquellos que compiten frente al Tiotropio

1. Antimuscarínicos de larga duración (LAMAS) Pedro García Ramos C.S. Don Benito Oeste. 21 Junio 2013

2. LAMAS Y DISPOSITIVOS

3. Fenotipo I (Leve) II (Moderado) III (Grave) IV (Muy grave) Nivel de gravedad de GesEPOC Fenotipo mixto EPOC-Asma ( ± agudizac.) B Fenotipo no agudizador con enfisema o bronquitis crónica A Fenotipo agudizador con enfisema C Fenotipo agudizador con bronquitis crónica D LAMA o LABA LABA o LAM A LABA + LAMA LABA + LAMA +Teofilinas SABA o SAMA* LABA + LAMA LABA + CI LABA + CI LABA + LAMA + CI LABA + LAMA + CI Valorar añadir teofilina Valorar añadir IFDE4* LAMA o LABA (LABA o LAMA ) + CI LABA + LAMA +Ci LABA + LAMA + CI Valorar añadir teofilina SABA o SAMA LAMA o LABA LABA + LAMA (LABA o LAMA ) + (CI o IFDE4) LABA+ LAMA + (CI o IFDE4) (LABA o LAMA ) + CI + Roflumilast Valorar añadir carbo o NAC** LABA + LAMA + CI + IFDE4 SABA o SAMA A-I A-II A-III A-IV B-I B-II B-III B-IV C-I C-II C-III C-IV D-I D-II D-III D-IV LABA+ LAMA + CI o IFDE4 Valorar añadir carbo o NAC** Valorar añadir teofilinas Valorar añadir antibióticos

4. LAMA LABA Corticoides 12 horas Aclidinio Darotropio Salmeterol Formoterol Beclometasona Budesonida Fluticasona propionat 24 horas Tiotropio Glicopirronio Umeclidinio Indacaterol Vilanterol Olodaterol Carmoterol Ciclesonida Mometasona Fluticasona furoato Triple terapia inhalada. A un paso…..

5. Proyectos en marcha Van Noord JA, Buhl R, LaForce C, Martin C, Jones F, Dolker M, Overend T: QVA149, a novel combination of indacaterol and glycoprronium , demonstrates superior bronchodilation compared with indacaterol or placebo in patients with COPD [ abstract ].  Eur Respir J  2009;34,Suppl 53:E4347. Fabbri LM, van de Maele B, Lemmens B, Martin C, Horton R, Dolker M, Overend T: Cardiovascular safety of QVA149, a novel combination of indacaterol and glycopyrronium compared with indacaterol and placebo in patients with COPD [ abstract ].  Eur Respir J  2009;34,Suppl.53:P2027.

6. Autonómico Somático Inervación simpática glándula suprarrenal Simpática Parasimpático Sin ganglio Acetilcolina Acetilcolina Acetilcolina Glánd. suprarrenal Adrenalina (liberada a la sangre) Noradrenalina Acetilcolina Acetilcolina Músculo estriado Receptor nicotínico Receptor muscarínico Receptor adrenérgico Receptor adrenérgico Neurona preganglionar Transmisor gangliónico Transmisor Neuroefector Órganos efectores

7. Receptor Localización principal Sistema de 2º mensajeros M 1 Neuronas del SNC, neuronas postganglionares simpáticas, sistema digestivo, algunos sitios presinápticos Fosfolipasa C.  IP 3 y DAG.  Ca ++ citosólico M 2 Miocardio, músculo liso, SNC Inhibición de la adenilciclasa y  AMPc y apertura de canales de K + M 3 Tejido glandular, vasos (músculo liso y endotelio) Fosfolipasa C.  IP 3 y DAG.  Ca ++ citosólico M 4 SNC Inhibición de la adenilciclasa y  AMPc y apertura de canales de K + M 5 SNC Fosfolipasa C.  IP 3 y DAG.  Ca ++ citosólico Receptores Muscarínicos

8. Ach y receptor muscarínico . Roux E, Molimard M, Savineau JP, Marthan R. Muscarinic stimulation of airway smooth muscle cells . Gen Pharmacol . 1998;31:349-56.

9. Indirecta y directa de la relajación del músculo liso   antagonistas muscarínicos (X) bloquean los receptores M3 para prevenir la unión de acetilcolina ( ACh ), estimulando indirectamente relajación del músculo liso a través de la inhibición de la broncoconstricción . β  2  -agonistas interactúan con β  2  β receptores (  2  R) para activar el acoplamiento de la proteína G estimuladora (G  s  ) con la adenilciclasa (AC). Esto conduce a una mayor producción de monofosfato de adenosina cíclico ( AMPc ), que activa la proteína quinasa A (PKA) y los resultados en la relajación del músculo liso. β  2  -agonistas también pueden interactuar con presináptica β  2 rupias en ganglios parasimpáticos, la neurotransmisión parasimpático modulación.

10. Antimuscarinicos derivados del Br. ipratropio . Broncodilatación , taquicardia, disminución secreciones. Poco efecto en SNC: no cruzan BHE. Poco efecto mucociliar . Poca penetración ocular. Efecto colat : xerostomía. Menos de 1% se absorbe sistémico. Aerosol: 90% tragado. Eliminación en heces. T1/2 3hrs. Máx. respuesta 30-90´. Tiotropio más lento. Duración: 4-6hrs. Tiotropio : 24hrs x disociarse más lento de receptores muscarínicos .

11. Evolución

12. Dificultad respiratoria Tos Atrapamiento aereo Sibilancias Expectoración

13. El peor periodo del día en la EPOC Kessler, et al. ERJ. 2011; 37: 264-272 Dificultad respiratoria Tos Primera hora Mañana Tarde Noche Al anochecer Despertar Primera hora Mañana Tarde Noche Al anochecer Despertar

14. El peor periodo del día en la EPOC Kessler, et al. ERJ. 2011; 37: 264-272 Expectoración Sibilancias Primera hora Mañana Tarde Noche Al anochecer Despertar Primera hora Mañana Tarde Noche Al anochecer Despertar

15. Actividades matutinas más afectadas por la EPOC Partridge, et al. Curr Med Res Opin. 2009; 25: 2.043-2.048. Subir y Bajar escaleras Ponerse zapatos Hacer la cama Ducharse Secarse Vestirse Pasear alrededor de casa Lavar platos Arreglar la habitación Asearse Hacer el desayuno Desayunar Ir al baño Limpiarse los dientes Todos los pacientes (N= 803) Pacientes conEPOC severa (N=289) Escala de 1 a 10

16. Variabilidad de los síntomas en la EPOC Espinosa de los Monteros, et al. Arch Bronconeumol . 2012; 48: 3-7.

17. ¿Qué nos aporta? Inicio de acción rápido Duración prolongada de la acción Selectividad del receptor M3 en comparación con la de M2/M1 Escasa absorción sistémica Rápida eliminación de la circulación sistémica Índice terapéutico favorable Inhibición de la broncoconstricción sin efectos cardiovasculares sistémicos

18. AC lidinium in C hronic O bstructive R espiratory D isease ( Aclidinio en enfermedad pulmonar obstructiva crónica) COPD I y COPD II de 12 semanas de duración, y el estudio A clidinium T o T reat AI rway obstruction in COPD Patie N ts ( Aclidinio para tratar obstrucción de las vías respiratorias en pacientes con EPOC) de 24 semanas de duración Ensayos clinicos en Fase III del Aclidinio

19. Eficacia Clínica Función pulmonar Resistencia al ejercicio Disnea ( TDI. Transition Dyspnoea Index ) Estado de salud ( SGRQ. St. George’s Respiratory Questionnaire ) Exacerbaciones Capacidad inspiratoria

20. Least squares mean trough FEV 1 (L) n=508 n=248 n=512 n=243 n=461 n=217 GLOW1: Mejora estable en FEV 1 valle desde Día 1 y mantenida durante todo el estudio NVA 237 50 μ g o.d. Placebo Día 1 Semana 12 (objetivo primario) Semana 26 1.6 1.4 1.2 1.0 D’Urzo et al. Resp res 2011;7:156 Data are least squares means ± standard error; *p<0.001 Treatment differences: Day 1 = 105 ± 10.9 mL ; Week 12 = 108 ± 14.8 mL ; Week 26 = 113 ± 16.5 mL 0.8 105mL* 108mL* 113mL*

21. GLOW2: FEV 1 valle en Día 2, Semanas 12 ( objetivo primario ), 26 y 52 Improvement in trough FEV 1 vs placebo (mL) Day 2 Week 12 objetivo primario Week 26 Week 52 NVA237 50 µg o.d. Tiotropium 18 µg o.d. *** *** *** *** *** *** † *** *** ***p<0.001 vs placebo; † p=0.007 vs tiotropium. Data LSMs ± 95% CI Glicopirronio mejoró significativamente el FEV 1 valle versus placebo, comparable con tiotropio abierto

22. GLOW2: mejora en disnea (TDI focal score) Glycopyrronium mejoró significativamente la disnea (TDI focal score) versus placebo y fue comparable con tiotropium versus placebo Más pacientes consiguieron una mejora clinicamente importante en disnea versus placebo (semana 26) *p<0.05, **p<0.01 versus placebo; Data are LSMs ± 95% CI. TDI ≥1 point = minimum clinically important difference; o.d. = once-daily; TDI = Transition Dyspnea Index Adapted from Kerwin et al. Eur Respir J. 2012 Improvement in TDI focal score versus placebo Week 52 IMPROVEMENT Week 12 Week 26 (key secondary endpoint) Glycopyrronium 44 µg o.d. (N=525) Open-label tiotropium 18 µg o.d. (N=267) * ** ** * * Odds ratio: 1.58 (95% CI: 1.118, 2.245); p=0.01 Glycopyrronium 44 μ g o.d. (N=525) Placebo (N=268) Open-label tiotropium 18 μ g o.d. (N=267) Patients achieving ≥1 point improvement in TDI (%) 60 50 40 30 20 10 2 1.5 0.5 –0.5 0.26 0.6 0.94 0.81 0.66 0.57 1

23. Porcentaje de días con síntomas matutinos y nocturnos durante las 24 semanas de tratamiento con Aclidinio 322 μ g b.i.d. , bromuro de aclidinio 200 μ g b.i.d. o placebo (ITT; UOC) en el estudio ATTAIN ( Agusti et al 2011). **p < 0,01; ***p < 0,0001; en comparación con el placebo 200 μg de bromuro de aclidinio se corresponde con la dosis medida, que es la mitad de la dosis aprobada. Aclidinio 322 μg se corresponde con el contenido de aclidinio de 400 μg de bromuro de aclidinio y es la dosis aprobada. ATTAIN, Aclidinium To Treat Airway obstruction in COPD patieNts ( Aclidinio para el tratamiento de la obstrucción de las vías aereas en pacientes con EPOC); b.i.d. , dos veces al día; ITT, intención de tratar, UOC, última observación considerada.

24. ESTADO DE SALUD (SGRQ) GLOW2: Efecto de glicopirronio y de tiotropio en la puntuación del SGRQ a las 52 semanas Estudio LAS35 (ITT; UOC) ( Gelb et al 2012).

25. Variación FEV1 FEV1 con Glicopirronio / Tiotropio FEV1 con Aclidinio / Tiotropio

26. Seguridad y tolerabilidad Acontecimientos adversos comunes Análisis post hoc de GLOW1 y datos combinados de GLOW2 Acontecimientos adversos graves Muertes Seguridad cardiovascular Signos vitales y pruebas cardiológicas y de laboratorio

27. 29 Más frecuente para glicopirronio que para placebo en la base de datos de 12 meses únicamente 2) Observado más frecuentemente para glicopirronio que para placebo en pacientes de edad avanzada >75 años únicamente Infecciones e infestaciones Rinofaringitis 1) Frecuente Rinitis Poco frecuente Cistitis Poco frecuente Trastornos del metabolismo y de la nutrición Hiperglucemia Poco frecuente Trastornos psiquiátricos Insomnio Frecuente Trastornos del sistema nervioso Cefalea 2) Frecuente Hipoestesia Poco frecuente Trastornos cardiacos Fibrilación auricular Poco frecuente Palpitaciones Poco frecuente Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Congestión sinusal Poco frecuente Tos productiva Poco frecuente Irritación de garganta Poco frecuente Epistaxis Poco frecuente Trastornos gastrointestinales Sequedad bucal Frecuente Gastroenteritis Frecuente Dispepsia Poco frecuente Caries dental Poco frecuente Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Erupción cutánea Poco frecuente Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Dolor en las extremidades Poco frecuente Dolor torácico musculoesquelético Poco frecuente Trastornos renales y urinarios Infección del tracto urinario 2) Frecuente Disuria Poco frecuente Retención urinaria Poco frecuente Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Fatiga Poco frecuente Astenia Poco frecuente Reacciones adversas notificadas en la base de datos en agrupación de 6 meses

28. 30 La co- administración de Seebri con otros anticolinérgicos no se ha estudiado y no se recomienda No para uso agudo Seebri Breezhaler es un tratamiento diario para el mantenimiento a largo plazo No está indicado como terapia de rescate Efecto anticolinérgico Seebri Breezhaler debe usarse con precaución en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho o retención de orina Insuficiencia Renal Severa Seebri Breezhaler debe usarse sólo si el beneficio esperado supera el potencial riesgo Los pacientes deben ser monitorizados para detectar posibles reacciones adversas Enfermedad Cardiovascular En los estudios de fase III no se incluyeron pacientes con Isquemia Coronaria Inestable o Arrítmias Seebri Breezhaler debe usarse con precaución en esos grupos de pacientes PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS ESPECIALES

29. 31 Poblaciones especiales Ancianos Seebri Breezhaler puede utilizarse a las dosis recomendadas en mayores de 75  años Deterioro Renal Seebri Breezhaler puede utilizarse a las dosis recomendadas en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada En pacientes con insuficiencia renal severa o terminal requiriendo diálisis , Seebri Breezhaler debe usarse sólo si el beneficio esperado supera el riesgo potencial Deterioro Hepático No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática Seebri Breezhaler se elimina predominatemente por excreción renal, por ello no se espera un incremento relevante de la exposición en pacientes con insuficiencia hepática Población Pediátrica No existe un uso relevante de Seebri Breezhaler in la población pediátrica ( menores de 18 años ) para la indicación de EPOC

30. Resistencia al flujo aéreo Turbuhaler ® HandiHaler ® 20 40 60 80 100 120 2 4 6 8 10 Esfuerzo inspiratorio(kPa) Flow rate (L/min) Onbrez ® Breezhaler ® device 2.2  10 -2 Diskus ® /Accuhaler ® 2.7  10 -2 Turbuhaler ® 3.4  10 -2 HandiHaler ® 5.1  10 -2 Accuhaler ® Onbrez ® Breezhaler ® kPa 1/2 L -1 min Aumento de la resistencia Singh D, et al. American Thoracic Society (ATS) 2010