HEPATITES MEDICAMENTEUSES (après les recommandations de l'EASL)

HEPATITES MEDICAMENTEUSES (Après les recommandations de l'EASL de 2019). Causes, diagnostic, évolution, traitement.

1. HÉPATITES
MÉDICAMENTEUSES
1)
Après les recommandations
2) 2019
de l'EASL
2)
3)
1) Le terme anglo-saxon DILI (Drug Induced Liver Injury), commode, 

sera utilisé dans ce topo.
2) European Association for the Study of the Liver.
3) Voir aussi un topo existant sur ce sujet dans foiepratique.fr
Claude EUGÈNE !1

2. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Un site d'information
livertox.nih.gov
Claude EUGÈNE !2

3. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Une règle
Un diagnostic d'exclusion
(Éliminer les autres causes d'hépatite)
Claude EUGÈNE !3

4. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Mécanismes
Claude EUGÈNE !4
Intrinsèque

(Direct)
Idiosyncrasique

.
- Dose-dépendant

- Prévisible

- Délai rapide

(heures, jours)
- Dose-indépendant
1)

- Imprévisible
2)

- Délai variable

(jours, semaines)
1) Cependant une dose minimum (50 à 100 mg) est souvent nécessaire

2) Touche peu de patients.

5. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Tableau 1 DILI : principaux médicaments
Claude EUGÈNE !5
Intrinsèques Idiosyncratiques
Acétaminophène

Acide valproique

Acide nicotinique
Amiodarone
1)

Anabolisants
Antimétabolites
Cholestryramine
2)
Cyclosporine

HAART
3)

Héparine

Statines
1)

Tacrine



Allopurinol

Amiodarone
1)
Amoxicilline-Clavulanate

Bosentan

Dantrolene

Diclofenac

Disulfiram

Felbamate

Fenofibrate

Flucloxacilline

Flutamide

Halothane

Isoniazide

Ketoconazole

Leflunomide

Lisinopril


Lapatinib

Methyldopa

Minocycline

Nitrofurantoine

Pazopanib

Phenytoine

Pyrazinamide

Propylthiouracyle

Statines
1)

Sulfonamides

Terbinafine

Ticlopidine

Tolvaptan

Tolcapone

Trovoloxacine
1) Toxicité à la fois intrinsèque et idiosyncratique

2) Augmentation modérée des transaminases (ALAT), sans ictère.
3) Highly Active Antiretroviral Therapy (médicaments anti-VIH)

6. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Toxicité intrinsèque : un exemple
Acétaminophène (Paracétamol)
- Surdosage volontaire

- Mais aussi doses de 4 à 10 g,

voire 2 à 4 g/j, si :

. Association à d'autres médicaments

. Jeûne

. Intoxication alcoolique
1)
............................................................................................................
1) Facteurs qui influencent l'enzyme qui transforme l'acétaminophène en un
métabolite réactif (CYP2E1) ou le taux de glutathion (le facteur principal de
détoxification).
Claude EUGÈNE !6

7. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Épidémiologie
(1/2)
> 1000 médicaments impliqués
Tout peut se voir
De la "transaminite" à l'hépatite fulminante
1)

...................................................................................................
1) Médicaments = 1
ère cause d'hépatite fulminante en Europe, aux USA et
au Japon. En Asie, les médecines complémentaires sont les plus
souvent en cause.
Claude EUGÈNE
!7

8. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Épidémiologie
(2/2)
Médecines alternatives souvent en cause
Traitement par les plantes
1) 2)
Suppléments diététiques
3)
...................................................................................................
1) Tout peut se voir :augmentation enzymatique asymptomatique, hépatite aiguë
ou chronique, cirrhose, insuffisance hépatique, cholangite, stéatose macro- ou
micro-vésiculaire, lésions vasculaires.

2) Tableaux 2 et 3.

3) Tableau 4.

Claude EUGÈNE
!8

9. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Tableau 2 Phytothérapie
Principales plantes à risque démontré
1) 2)
Claude EUGÈNE
!9
Alcaloïdes de la pyrrolizidine
3)
Germandrée Teucrium chamaedris
Huile de pennyroyal
Mentha pulegium

Hedeoma pulegioides
Kava-kava Piper methysticum
Actractylis gummifera
Grande celandine Chelidonium majus
Black cohosh Actaea racemosa
1) Plantes suspectes : feuille de chaparral (larrea tridentata), senné (cassa angustifolia), extraits
hydro-alcooliques de thé vert, Herbalife.

2) Plantes asiatiques : voir tableau 3.

3) Heliotropum, Senecio, Crotalaria, Symphytum (Comfrey), Gynura segetum (in "Tusanqui".
=> maladie veino-occlusive (syndrome d'obstrutcion sinusoïdale (SOS).

10. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Tableau 3 Phytothérapie
Plantes asiatiques (Chine, Japon, médecines ayurvédiques)
Claude EUGÈNE
!10
Lycopodium serratum Jin Bu Huan hépatite aiguë
2), +/- cholestase /grave
3)
Ephedra Ma Huang hépatite aiguë, auto-immunité
Sho-Saiko-To Xiao-Chai-Hu-Tang
1) hépatite aiguë et chronique
Chaso et Onshido hépatite : aiguë, +/- cholestase / grave
Boh-Gol--Zhee/Bu Ku Zi hépatite aiguë cholestatique
Polygonum multiflorum Shou-Wu-Plan hépatite aiguë, +/- cholestase
Ganoderma lucidum Linghzi hépatite aiguë
Brena officinalis Chi R Yun hépatite aiguë
Dysosma pleiantha Boh-Gol-Zhee hépatite aiguë
1) Préparation complexe.

2) Hépatite aiguë = hépatite aiguë cytolytique (hépatocellulaire).

3) Formes cliniques possibles.

11. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Tableau 4 Suppléments diététiques
Claude EUGÈNE
!11
Acide usnique + autres ingrédients

- LipoKinetix *

- UCP-1 *

- Oxy ELITE *
hépatite aiguë
1) / grave
2)

Hydroxycut hépatite aiguë / cholestatique / grave / auto-immunité
Acide linoléique hépatite aiguë
Plethoryl *
3) hépatite aiguë / cholestatique / chronique / cirrhose
Stéroïdes anabolisants illicites
hépatite aiguë / cholestatique / adénome / cancer
4)

syndrome d'obstruction sinusoïdale (SOS).
1) Hépatite aiguë = hépatite aiguë cytolytique (hépatocellulaire).

2) Formes cliniques possibles.

3) Vitamine A, hormones thyroïdiennes

4) Carcinome hépatocellulaire (CHC)

12. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Recommandation
Phytothérapie`
et
Suppléments diététiques
=> cause possible d'atteinte hépatique
Claude EUGÈNE !12

13. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Quels facteurs de risque ?

- Âge élevé
1)

- Âge jeune (acide valproique)

- Sexe féminin
2)

- Ethniques


- Génétiques
............................................................................................
1) Après 55 ans et surtout après 70 ans. Hépatite cholestatique plus fréquente sur ce terrain.

2) En particulier pour minocycline et nitrofurantoine qui ont souvent un composant auto-immun
(les femmes sont plus susceptibles à l'auto-immunité). Elles sont aussi plus à risque d'insuffisance
hépatique grave.
Claude EUGÈNE !13

14. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Recommandation
Facteurs de risque (1/2) :`
Age
1)
, Sexe féminin
1) 2), Origine ethnique
3)
Alcool
4)
......................................................................................
1) Avec au moins certains médicaments.

2) En particulier avec le risque d'insuffisance hépatique grave.

3) Trimethoprime/Sulfamethoxazole, methyldopa et phenytoine souvent
en cause chez les Afro-américains et Amoxicilline/Acide clavulanique
souvent en cause chez les Caucasiens.

4) Isoniazide, méthotrexate, halothane.
Claude EUGÈNE !14

15. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Recommandation
Facteurs de risque (2/2)

Composants du syndrome métabolique 

Risque de stéatose avec :
- Tamoxifène

- Méthotrexate

Hépatites chroniques B et C 

Risque avec :
- Anti-tuberculeux

- Médicaments contre le VIH
1)
......................................................................................................................
1) Virus de l'immunodéficience humaine
Claude EUGÈNE
!15

16. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Recommandation
DILI : Différentes formes
Hépatocellulaire
(Cytolytique)
ALAT
1) > 5 N
2) ou ALAT/PAL
3) > 5


Cholestatique

PAL > 2 N ou ALAT/PAL < 2

Mixte
ALAT/PAL > 2 et < 5
......................................................................................................................
1) Transaminase, alanine aminotransferase.

2) Limite supérieure de la normale.

3) Phosphatases alcalines
Claude EUGÈNE
!16

17. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Idiosyncrasie
Claude EUGÈNE
!17

18. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES 

Tableau 5a DILI par idiosyncrasie
Claude EUGÈNE
!18
Antimicrobiens
Amoxicilline-Clavulanate
Erythromycine

Flucloxacilline

Interféron/PEG

Isoniazide

Ketoconazole

Minocycline
Nevirapine

Nitrofurantoine

Pyrazinamide

Rifampicine

Co-trimoxazole
Sulfonamides

19. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES 

Tableau 5b DILI par idiosyncrasie (suite)
Claude EUGÈNE
!19
Cardiaques
Amiodarone
Hydralazine

Methyldopa
Quinidine
Statines

(Atorvastatine et Simvastatine)
Divers
Disulfirame
Ticlopidine

20. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES 

Tableau 5c DILI par idiosyncrasie (suite)
Claude EUGÈNE
!20
Endocrines
Androgènes anabolisants
Estrogène/progestérone
Propylthiouracile
Psychotropes
Carbamazepine
Chlorpromazine
Dantrolene

Halothane
Phenytoine
Valproate

21. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES 

Tableau 5d DILI par idiosyncrasie (suite)
Claude EUGÈNE
!21
Immunomodulateurs
Azathioprine/6MP
1)
Infliximab
Interféron bêta
Methotrexate
Anti-néoplasiques
Busulfan
Floxuridine
Flutamide
Rhumatologiques
Allopurinol
Auranofine (sels d'or)
Diclofenac
Ibuprofene
Nimesulide

Sulindac
1) 6 mercaptopurine

22. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Formes particulières
Claude EUGÈNE
!22

23. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES 

Tableau 6 DRESS Syndrome
1)
Claude EUGÈNE
!23
Anti-convulsivants
Carbamazepine
Phenytoine
Phenobarbital
Autres
Abacavir
Allopurinol
Minocycline
Nevirapine
1) Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms.
Syndrome d'hypersensibilité avec manifestations multi-systémique
touchant de multiples organes, avec hyperéosinophilie.

24. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES 

Tableau 7 Hépatite auto-immune (HAI)
Claude EUGÈNE
!24
Signes cliniques
ou
Sérologiques

ou

Histologiques d'HAI
1)
Diclofenac
Halothane
Indomethacine
Infliximab
Methyldopa
Minocycline
Nitrofurantoine

Statines
1) Hépatite auto-immune

25. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Recommandation
Hépatite auto-immune 

(1/2)
Différents arguments :
- Critères de causalité médicamenteuse

- Sérologies
1)
- Génétiques
2)
- Histologiques

Si corticothérapie :
- Arrêter quand rémission et suivi attentif
..........................................................................................................
1) Anticorps: anti-nucléaires, -muscle-lisse, -LKM et IgG > 16 g/L

2) Typage HLA
Claude EUGÈNE
!25

26. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Recommandation
Hépatite auto-immune 

(2/2)
Le cas des "immune check-point inhibitors"
1)
- Inhibiteurs CTLA-4 (ipilimumab)
2)

- Inhibiteur PD-L1 (nivolumab)
Corticothérapie ?
- À débattre en réunion spécialisée
3)
..........................................................................................................
1)Molécules anti-cancéreuses grâce à leur action sur le système immunitaire.

2) Hépatite granulomateuse + nécrose lobulaire sévère + activité inflammatoire + dépôts de
fibrine et endothelite de la veine lobulaire centrale.

3) Critères de sévérité et histologie.
Claude EUGÈNE
!26

27. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES 

Tableau 8 Cholangite sclérosante secondaire
Claude EUGÈNE
!27
Cholangio-IRM
ou
Histologie

semblables à CSP
1) 2)
Amiodarone
Atorvastatine
Amoxicilline-Clavulanate
Gabapentine
Infliximab
6-mercaptopurine
Sevoflurane
Venlafaxine
1) Cholangite Sclérosante Primitive

2) Éliminer d'autres causes: ischémie, VIH, post-transplantation.

28. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Recommandation
Cholangite sclérosante secondaire
- Cholestase prolongée

- Imagerie évocatrice
Cholangio-IRM ou CPRE
2)
.......................................................................
1) Cholangio-Pancréatographie Rétrograde Endoscopique.
Claude EUGÈNE !28

29. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES 

Tableau 9 Hépatite granulomateuse
1)
Claude EUGÈNE !29
Biopsie du foie
1)
Allopurinol
Carbamazepine
Methyldopa
Phenytoine
Quinidine
Sulphonamides
1) Accumulation circonscrite de macrophages (certains modifiés :
cellules géantes multinuclées), couronne de lymphocytes.

30. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Recommandation
Hépatite granulomateuse
- Histologie hépatique
1)

- Élimination des causes classiques
2)

................................................................................
1) Évaluée par un pathologiste expert.

2) Infectieuses (tuberculose, Shistosoma, champignons); inflammatoires
(sarcoidose), immunologiques (cholangite biliaire primitive, CBP)...
Claude EUGÈNE !30

31. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES 

Tableau 10 Stéatose hépatique aiguë
1)
Claude EUGÈNE !31
Insuffisance hépatique aiguë
+ Autres organes
Stéatose micro-vésiculaire
extensive
Amiodarone
Didanosine
Stavudine
Valproate
Zalcitabine
1) Parfois chez l'enfant traité par salicylates (aspirine) ou en cas de
tetracycline parentérale, une forme aiguë grave, le syndrome de
Reye.

32. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Recommandation
Stéatose hépatique aiguë
Reconnue devant
- Caractéristiques clinico-pathologiques
1)
- Médicaments interférant avec les fonctions mitochondriales
2)
..............................................................................
1) Hypoglycémie, acidose lactique, hyper-ammoniémie, oedème cérébral.
2) Tableau 10 ci-dessus.
Claude EUGÈNE !32

33. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES 

Tableau 11 Stéatose non alcoolique
1)
Claude EUGÈNE !33
Imagerie
Biopsie du foie
Corticoïdes
5-fluorouracile
Irinotecan
Lomitapide
Methotrexate
Mipomerson

Tamoxiphène


1) Tableau de NAFLD (Non Alcoholic Fatty Liver Disease ).

34. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Recommandation
Tableau de NAFLD
1)
- Principaux médicaments 

Amiodarone, methotrexate, tamoxiphène,
5-fluorouracile, irinotécan
- Arrêter ? Poursuivre ?

Selon

. Bénéfice du traitement

. Risque hépatique
..............................................................................
1) NAFLD (Non Alcoholic Fatty Liver Disease ).
Claude EUGÈNE !34

35. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES 

Tableau 12 Hyperplasie Nodulaire Régénérative (HNR)
Claude EUGÈNE !35
Biopsie du foie
1)
IRM
2)
Azathioprine
Busulfan
Bleomycine
Cyclophosphamide
Cysteine arabinoside
Carmustine
Doxorubicine
6-thioguanine
Oxaliplatine
3)
1) Nodules hépatocytaires, pas de fibrose (ou péri-sinusoïdale et septale incomplète)
2) L'IRM semble également avoir une sensibilité et une spécificité correctes
(75-80%).
3) Oxaliplatine => HNR : 25% et SOS (syndrome d'obstruction sinusoïdale) => >
50%, dans une étude récente.

36. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Recommandation
Hyperplasie nodulaire régénérative
Arrêter si possible
le médicament en cause
Claude EUGÈNE !36

37. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES 

Tableau 13 Ductopénie
1)
Claude EUGÈNE !37
Cholestase chronique
Perte des canaux biliaires
Azathioprine
Androgènes
Amoxicilline-Clavulanate
Carbamazepine
Chlorpromazine
Erythromycine
Estradiol
Flucloxacilline
Phenytoine
Terbinafine
Co-trimoxazole
1) Appelée aussi "Vanishing bile duct syndrome".

38. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES 

Tableau 14 Tumeurs
Claude EUGÈNE !38
Adénome
1)
Carcinome
2)
Pilule contraceptive
1)
Androgènes anabolisants
3)

1)Incidence annuelle sous "pilule" : 3-4/100 000 versus 3/1000 000
dans la population générale. Progression possible vers un carcinome
hépatocellulaire. Risque de saignement (douleurs), parfois intra-
péritonéal et de rupture (risque de décès).
2)Diagnostic : Imagerie (IRM, scanner) / Histologie.
3)Après une médiane de 4 à 6 ans d'exposition.

39. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Recommandation
Tumeurs
- Pilule contraceptive = risque d'adénome

- Androgènes = risque de tumeurs du foie
Claude EUGÈNE !39

40. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Diagnostic
Claude EUGÈNE !40

41. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Diagnostic : introduction
- Formes fréquentes :

. Hépatite aiguë

. Anomalies persistantes du bilan hépatique

Sans cause évidente
- Pas de biomarqueur spécifique
- Diagnostic d'élimination
Claude EUGÈNE !41

42. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Bilan hépatique
Claude EUGÈNE !42

43. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES 

Bilan hépatique
Claude EUGÈNE !43
Test Signification Spécificité
ALAT
1) Cytolyse hépatocellulaire Assez bonne, si > 3 N
ASAT
2)
Cytolyse hépatocellulaire Faible (muscle, coeur...)
Phosphatase alcaline Cholestase Obstrtuction InfiltrationFaible (os...)
Gamma-GT Cholestase Obstruction Faible (rein, pancréas...)
Bilirubine totale Cholestase Obstruction Hémolyse
3)Faible
4)
Albuminémie Insuffisance hépatique Faible
5)
INR Insuffisance hépatique Carence vit. K, anticoagulants
CPK
4) Atteinte musculaire Intérêt diagnostique ++
6)
Glutamate dehydrogenase Atteinte hépatocytaire (mitochondrie)
1)Transaminase, alanine aminotransferase.
2)Transaminase, aspartate aminotransferase.
3)Bilirubine non conjuguée, indirecte.
4)Trouble de captation, conjugaison ou excrétion
5)Malnutrition, syndrome néphrotique, cirrhose.
6)Différencie cytolyse musculaire et hépatique

44. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Quelques pièges...
- Transaminases
1)

a) Musculaire ?

. ASAT > ALAT, augmentation des CPK (creatine phosphokinase)

b) + forte augmentation LDH (lactate dehydrogenase)

. Acetaminophène et aussi Ischémie, Lymphome

c) Augmentation minime
. Réponse réversible du foie au médicament ?
2)

. Affection pré-existante ? NAFLD
3) ?


- Bilirubinémie totale
. Conjuguée : défaut de recaptation ?

. Indirecte (libre) : hémolyse ? maladie de Gilbert ?
..............................................................................................................................................
1) Alanine aminotransferase (ALAT) et aspartate aminotransferase (ASAT).

2) Statines par exemple.
3) Non Alcoholic Liver Disease
Claude EUGÈNE !44

45. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Recommandation
Bilan hépatique
(1/2)
- Dosages standards : 

ALT
1), phosphatases alcalines (PAL), bilirubine totale

- Substituts possibles :
ASAT
2) à la place d'ALAT

Gamma-GT : moins fiable que PAL
...............................................................................................................................
1) Transaminase, alanine aminotransferase.

2) Transaminase, aspartate aminotransferase.
Claude EUGÈNE !45

46. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Recommandation
Bilan hépatique
(2/2)
Augmentation persistante / 2
ème mois
de
Bilirubine totale et Phosphatases alcalines
=
DILI chronique
Claude EUGÈNE !46

47. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Éliminer
une autre cause
Claude EUGÈNE !47

48. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Diagnostic différentiel et atteinte du foie
Claude EUGÈNE !48
Hépatocellulaire
1)
ALAT/ASAT > 5
1)Cytolytique 2) Cholangite biliaire primitive. 3) Cholangite sclérosante primitive
Cholestase
ALAT/ASAT < 2
Virus

. VHA, VHB, VHC / VHE, EBV, CMV
Alcool

Ischémie

Auto-immune
Obstruction

. Bénigne / Maligne
CBP
2)

CSP
3)

49. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Diagnostic différentiel
Claude EUGÈNE !49
Maladie Méthode
Virus A, B, C, E
IgM-anti-VHA / Ag HBS, IgM anti-HBc, ADN VHB /

anti-VHC, ARN VHC / IgM et IgG anti-VHE, ARN VHE
Virus CMV, EBV, herpès IgM et IgG anti-CMV, IgM et IgG anti-EBV, IgM et IgG anti-herpès
Hépatite auto-immune Anticorps anti-nucléaires et muscle lisse, IgG, IgM, IgE, IgA
Hépatite alcoolique Interrogatoire, Gamma-GT, Volume globulaire moyen
Stéatohépatite non alcoolique Échographie, IRM
Hépatite hypoxique / ischémiqueHypotension, hypoxie, insuffisance cardiaque congestive
Maladie de Wilson Céruloplasminémie +/- cuprurie des 24h, examen ophtalmologique
Hémochromatose Saturation de la transferrine, ferritinémie
Déficit en alpha-1-antitrypsineDosage alpha-1-antitrypsine
Maladie des voies biliaires Échographie, IRM, Cholangiographie rétrograde (cas particuliers)

50. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Diagnostic différentiel
Quelques pièges
Anti-VHC (-)

Mais sujet à risque => PCR
Porteur Ag HBs

=> ADN viral B (réactivation ?)


CMV, EBV, herpès

Surtout si :rash, adénopathies, lymphocytes atypiques

Auto-anticorps, Dosage IgG

Systématiques !
< 40 ans : maladie de Wilson ?

Céruloplasminémie, cuprurie des 24h, examen ophtalmologique

Claude EUGÈNE !50

51. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Recommandation
Exclure virus C et virus E
Surtout si transaminases élevées et contexte
- PCR => ARN du VHC

- IgM anti-VHE ou ARN du VHE
Claude EUGÈNE !51

52. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Imagerie
- Typiquement normale 

- Échographie au minimum 

. Dysmorphie hépatique ?

. Dilatation des voies biliaires ?

- Autres examens si :

. Douleurs

. Cholestase

Claude EUGÈNE !52

53. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Biopsie du foie


Claude EUGÈNE !53

54. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Quand biopsier ?
. Cas difficiles
. Hépatite auto-immune ?

. Aggravation ou non résolution

Malgré l'arrêt de l'agent suspecté

Claude EUGÈNE !54

55. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Méthodes de
mise en cause


Claude EUGÈNE !55

56. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Recommandation
Méthode de mise en cause
CIOMS
1) appelée aussi RUCAM
2) 3)
Prend en compte plusieurs items et donne un score de probabilité
4)


- Relation temporelle

- Exclusion d'une autre cause

- Exposition à d'autres médicaments

- Facteurs de risque

- Données de la littérature

- Réponse à une ré-exposition

...........................................................................................................
1) Council for International Organizations of Medical Sciences.

2) Roussel-Uclaf Assessment Method.
3) Autres méthodes : "Clinical diagnostic scale" et "Strucured expert opinion process"

4) > 8 = très probable; 6-8 = probable; 3-5 = possible; 1-2 = peu probable; < 0 = exclu

Claude EUGÈNE !56

57. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Nouvelle exposition


Claude EUGÈNE !57

58. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Recommandations
Nouvelle exposition
1)
Nouvelle exposition involontaire

-
Augmente le risque de décès ou de transplantation du foie

Nouvelle exposition délibérée

- Habituellement non recommandée
- Parfois nécessaire dans certaines situations

. Anti-tuberculeux

. Cancérologie 

(circonstances où les rechutes sont rarement sévères )
...........................................................................................................
1) Une nouvelle exposition positive est définie par une augmentation des ALAT (transaminase,
alanine aminotransferase) > 3 N.

Claude EUGÈNE !58

59. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Tests génétiques


Claude EUGÈNE !59

60. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Tests génétiques
1)
Typage HLA

- Peut aider au diagnostic de cas sélectionnés

- Peut aider à distinguer :

. DILI

. Hépatite auto-immune
2)
............................................................................................
1) D'importantes recherches sont en cours pour des biomarqueurs
diagnostiques et pronostiques de DILI.

2) Fréquence des allèles HLA DRB1*03:01 et *04:01 au cours de l'hépatite
auto-immune.
Claude EUGÈNE !60

61. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Pronostic


Claude EUGÈNE !61

62. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Pronostic
Clinique

Ictère, encéphalopathie, saignement par coagulopathie, ascite 

Biologie
1)

Bilirubine conjuguée, TP, INR, facteur V, hypoalbuminémie

Scores

US DILIN severity index (5 grades)

International DILI Expert Working Group (4 grades)
2)
.....................................................................................................
1) La seule augmentation des transaminases n'a pas de valeur pronostique. 

L'association à un ictère a elle une valeur pronostique (Hy's law)

2) Hospitalisation non prise en compte. 

Claude EUGÈNE !62

63. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
DILI et chronicité
À partir de quel délai ?

- Hépatocellulaire (cytolytique) > 3 mois

- Cholestatique > 6 mois

- Délai idéal (?) > 1 an
1) 


Risque faible de : 

- Cirrhose

- Ductopénie
2) et "Vanishing bile duct syndrome"
3)

(au cours de formes cholestatiques)
.....................................................................................................
1) Une étude a montré une résolution complète au bout d'un an dans 92% des cas.

2) Perte des canaux biliaires inter-lobulaires.

3) Perte des canaux biliaires dans > 50% des espaces portes.
Claude EUGÈNE !63

64. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Traitement


Claude EUGÈNE !64

65. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Traitement

a) Mesures générales
Arrêter l'agent impliqué

- Résolution rapide (jours ou semaines)

Majorité des cas

- Critère important de causalité

Si ictère

- Surveillance biologique rapprochée

- Si encéphalopathie ou coagulopathie => hospitalisation


Claude EUGÈNE !65

66. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Traitement

b) Mesures spécifiques
N-acetyl cystéine (NAC)
- Pour paracétamol

- Autres cas = ?
Corticoïdes

Éventuellement si auto-immunité ou signes marqués d'hypersensibilité
Cholestyramine

Éventuellement pour leflunomide et terbinafine
Carnitine
Éventuellement pour valproate
Acide ursodesoxycholique (AUDC)
Formes cholestatiques ? (pas de preuves)
Claude EUGÈNE !66

67. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Traitement

c) Insufisance hépatique aiguë


- NAC (N acetyl-cystéine)
1)
- Transplantation ?
........................................................................
1) Adultes ayant une insuffisance hépatique aigüe d'origine
idiosyncratique : a) NAC rapidement (dès encéphalopathie
grade 1 à 2), b) on manque d'arguments scientifiques pour
l'usage d'une corticothérapie.
Claude EUGÈNE !67

68. RÉFÉRENCES
EASL Clinical Practice Guidelines: Drug-induced
liver injury. J Hepatol 2019;70:1222-1261.
Chalasani NP, Hayashi PH, Bonkovsky HL et al.
ACG clinical guidelines: the diagnosis and
management of idiosyncratic drug-induced liver
injury. Am J Gastroenterol 2014;109:950-966.


Claude EUGÈNE !68