Heterocyclic Chemistry

Deals with Simple Heterocyclic Compounds Preparation and properties.
Classification, Nomenclature,

1. Che m is t ry o f H eter o c y clic Compounds Dr . S. Sreenivasa M.Phil. , Ph.D ., D.Sc. Associate Professor and Coordinator Department of Studies and Research in Organic Chemistry, Tumkur University, Tumkur – 572 103

2. Course Summary

3. In tr o d u c t i o n • He t e r o c y c le s c on t ai n o n e o r m o re he t e r o a to ms i n a r in g Z X X X Y Y c a rb o c yc l e h e t e r o c y c l e s X , Y , Z a r e u s u al l y O , N o r S • • • • Ar o m a t i c, o r pa r t ial l y o r f u ll y s a t u r a t e d – t h i s c ou rse w i l l f o c u s o n a r o m a t i c s y s t e ms He t e r o c y c le s a re i m po r ta n t an d a la r g e p r o p o r t io n o f na t u r a l p r odu c t s c on t ai n t he m M a n y p ha rm a c eu t i c al s a n d a g r o c he m i c al s c on t ai n a t l e a st on e he t e r o c y c l i c uni t He t e r o c y c li c s y s t e ms a re i m p o r t an t bui l di n g - blo cks f o r n e w m a t e r ial s p o s s e ss in g in t e r e s t in g e l e c t r oni c, m e c h a ni c a l o r b io l og i c a l p r o p e r t ie s

4. Classification – Aromatic Six-Membered He t e r o c y c le s I s oele c t r o n i c c a r bo c y c l e 4 4 3 2 5 6 3 2 5 6 1 O N 1 p y r i d i n e X p y r y l i u m 4 N 4 4 3 2 5 6 3 2 5 6 3 2 5 6 N N N N N 1 p y r i d a z i n e 1 p y r im id i n e 1 p y r a z i ne 4 5 4 5 3 2 6 7 3 6 7 2 N N 1 8 1 8 q u i n o l i ne i s o q u i n o l i ne

5. C lassi f i ca t i o n – Ar oma t i c Five - Membe r e d He t e r o c y c l e s I s oele c t r o n i c c a r bo c y c l e 3 4 3 4 3 4 2 1 N 5 2 5 2 5 O 1 f u r an S 1 t h io p h e n e H p y rr o l e 3 4 3 4 3 4 N N N 2 1 N 5 2 5 2 5 O 1 o xa z o l e S 1 t h i a zol e H i m i d a z ol e 3 4 3 4 3 4 2 1 N 5 2 5 2 5 N N N O 1 i s o x a z o l e S 1 i s o t hi a z o l e H p y r a z o l e 4 5 3 6 2 1 N 7 H i ndo l e

6. C lassi f i ca t i o n Un s a t u r a te d – U nsa t u r a t e d / S a t u r a t e d O O a ro m at i c d i p o l a r r e s o na n c e fo r m O O 4 ( ) - p y ron e N H O N H O N O H 2 - p y r i d on e S a t u r a t e d O O O O N H p y rro l i d in e O e t h y l e n e o x i d e T H F 1 , 4 - d io xan d ih y d r o p y r an

7. F u nc t io na l G r o u p C h e mis try I m in e F o rm a t i o n R 3 R 3 O R 3 NH 2 N N H R 1 R 2 R 1 R 2 R 1 R 2 H 3 O H H H R 3 N H 3 H R H H O H O R 3 N N O H 2 R 1 R 2 R 1 R 2 R 1 R 2 R 1 R 2 • Re m o v a l o f w a t e r i s u s ua ll y r equi r e d t o d r i v e t h e r ea c t io n t o c o m ple t i o n • I f a dial k y l a m i n e i s u s ed , t h e i m in i u m io n t h a t i s f o rm e d c an ’ t lo se a p r o t o n ena m in e i s fo rm e d an d a n

8. F u nc t io na l G r o u p E nol s a n d E no l a t e s C h e mis try O O H O O O B H R 1 R 1 R 1 R 1 R 1 E H R 2 R 2 e n o l f o r m R 2 R 2 R 2 k e t o f o r m en o l a t e • T h e eno l f o rm i s f a v ou r e d b y a c onj u ga t i n g g r ou p R 2 e . g . C O 2 R , C O R , CN , N O 2 e t c. • Av oi d c on f u s i n g enol s ( g ene r a t e d un d e r ne ut r al / a c idi c c o n d i t ion s) w i t h e n o la t e s ( gene r a t e d un de r ba s i c c o nd i t ion s) • E nola t e s a re n u c le o ph i li c t h r o ug h C o r O bu t r ea ct w i t h C e l e c t r oph i le s t h r oug h C E no l E t he rs R 3 O O R 3 R 1 R 3 O H R 3 R 2 a c e t a l O R 3 O R 1 R 1 H R 2 R 2 O H 2 O eno l e t he r R 1 R 2

9. F u nc t io na l G r o u p C h e mis try E na m i n e s R 3 R 3 R 3 R 3 R 3 R 3 N H N O N H H R 1 R 1 R 1 H R 2 R 2 R 2 i m i n i um i on ( S c h i f f ba s e) ena m i ne R 3 R 3 R 3 R 3 N N O H 2 O E E R 1 R 1 R 1 E R 2 R 2 R 2 • A nalo g ue s o f enol s b u t a re m o re nu c l eo ph ili c a n d c a n f u n c t io n a s en o la t e equi v al e n t s • Re m o v a l o f w a t e r ( e . g . b y d i s t illa t i o n o r t r a p ping ) d r i v e s r e a c t io n t o c o m p l e t io n • E na m ine s r ea ct r eadi l y w i t h c a r bo n n u c l eo phi l e s a t c a r b o n • Rea c t io n a t N i s po ss i b l e bu t u s ua ll y r e v e rs e s

10. F u nc t io na l Co mm o n B u il d i ng -B lo cks O G r o u p C h e mis try O N H R R R O H c arb o xy l ic a c i ds N H 2 N H 2 a m i d i n e s a m i des O N H O O O O 1 R 2 1 2 H 2 N N H 2 H 2 N N H 2 R R O R - k e t o e s t ers u r e a gu a n i d i ne - d i k e t ones B uil d ing - B lo c k s f o r S ul f u r- C o n t ain i n g He t e r o c y c l e s O S P 2 S 5 1 2 R R R S H S R 1 R 2 R 1 R 2 t h i o k e t o nes t h i o l s t h i oe t hers • He t e r o c y c l e s y n th e s i s r e q ui r e s: C O o r C N b on d f o rm a t i o n u s in g i m ine s, e na m i n e s, a c e ta l s, enol s, en o l e t he rs C C b o n d f o r m a t io n u s i n g e no l s, enola t e s, e n a m ine s • Du r in g h e t e r o c y c l e s y n t he s i s , equil i b r iu m i s d r i v e n t o t h e p r odu ct s id e b e c au se o f r e m o v a l o f w a t e r, cr y s ta lli s a t i o n o f p r odu ct a n d p r o d u ct s t abili t y ( a r o m a t i c i t y )

11. G ene r a l Str a t e g ie s f o r H e t e r o c ycl e S yn t h esi s Rin g C on s t r u c t io n • C y c l i s a t i o n – 5 - an d 6 -m e m be r e d r ing s a r e t h e ea s ie st t o f o rm • C X b o n d f o r m a t io n r e q ui r e s a he t e r oa t o m nu c le o ph i l e t o r ea ct w i t h a C ele c t r o p hi l e Y Y + + c onjug at e a d d i t i o n + X X X , Y = O , S , N R M ani p ula t i o n o f O x ida t i o n S t a t e [ O ] [ O ] [ O ] or H 2 H 2 H 2 X he x ah y dro X t e t r ah y d r o X X X a r o m a t i c d i h y dro • Un s a t u r a t i o n i s o ft e n in t r od u c e d b y eli m ina t io n e . g . de h y d r a t ion , de h y d r o hal o ge n a t io n

12. G ene r a l Str a t e g ie s f o r Co mm o n S t r a t egie s H e t e r o c ycl e S yn t h esi s “ 4 + 1 ” S t r a t e g y X X H N N N H 3 N H 3 2 H 2 O 2 H 2 O N H N H O O O O • S t r a t e g y c a n b e adap te d t o i n c o r po r a t e m o r e t ha n on e he t e r oa t o m “ 5 + 1 ” S t r a t e g y X X H [ O ] NH 3 2 H 2 O H 2 N N H O O • 1 , 5 - Di c a r b o n y l c o m pou n d s c a n b e p r e p a r e d b y M i c ha e l ad d i t io n o f en o ne s

13. G ene r a l “ 3 + 2 ” S t r a t e g y Str a t e g ie s f o r H e t e r o c ycl e S yn t h esi s “ 3 + 3 ” S t r a t e g y or or X X X X X X E x a m ple s X H 2 N H 2 N O H 2 N O H O + + X H 2 N O O H + H a l + O H a l = C l , B r , I + O O E E N H 2 N H 2 O H O H +

14. B ioac t i v e Q u in olines/ I so q ui n oline s H N E t 2 Me H O N H N H M e O M e O N qu i n i ne • Q uinin e i s a n an t i -m a l a r i a l N c h l o r o qu i ne th e ba rk o f t h e C i n c ho n a t r e e n a t u r a l p r o du ct i s ola t e d f r o m • Chlo r o qu i n e i s a c o m ple t e l y s y n th e t i c an t i - m ala r i a l d r u g f oun d i n qu i n i n e – pa r a s i t e r e s i s t an ce i s no w a p r ob l e m M e O t h a t ha s t h e quin o l in e s y s t e m N M e O O Me O Me p a p a v e r i ne • P apa v e r i n e i s a n al k a lo i d i s o l a t e d f r o m t h e opiu m p o p p y a n d i s a sm oo t h m u sc l e r ela x an t an d a c o r ona r y v a s odi l a t o r

15. Q u i nol i ne s – S yn t hes i s S t r u c t u re N N • p K a v alue s ( 4 . 9 an d 5 . 4 ) a re s i m ila r t o t ha t o f p y r i d in e • P o ss e ss a s p e c t s o f p y r id i n e a mm oniu m s al t s an d n a ph t h a l e n e r ea c t i v i t y e . g . f o rm N - o x i d e s an d Co m be s S y n th e s i s M e O (“ 3 + 3 ”) O M e M e M e O M e O O O O M e M e H 2 O N H 2 N M e N H M e M e O M e O M e O c -H 2 SO 4 , M e M e O H M e O M e M e O M e O H O H 2 O N H M e N M e N H M e M e O M e O M e O 2 3%

16. Q u i nol i ne s Con r a d - Li m p a c h -K no rr S y n th e s i s (“ 3 + 3 ”) – S yn t hes i s O E t O H O O O O Me O E t 2 7 ° C r t, H 2 O N H 2 N H Me N Me N H Me 7 % • V e r y s i m i la r t o t h e Co m be s s y n th e s i s b y a -k e t o e s t e r i s u s e d in s t e a d o f a - di k e to n e • A l t e r in g t h e r e a c t io n c o n di t i o n s c a n c o m p l e t e l y al t e r t h e r e gio c h e m i c a l o ut c o me Me Me Me O O O 25 ° C , H 2 O Me O E t 14 ° C , N H 2 H 2 O N H O N 5 % H O N O H

17. Q u i nol i ne s – S yn t hes i s Skr au p S y n t h e s i s (“ 3 + 3 ”) O H H H H H O O 130 ° C , H 2 S O 4 N H 2 N H N H H O H [ O ] ( e . g . I 2 ) H 2 O N N H N H 8 5 % • Acr olei n c a n b e gene r a t e d i n s i t u b y t r ea t m e n t o f g l y c e r o l w i t h c on c. s ul f u r i c a c i d di h y d r oqu i no l in e • A m il d o x id a n t i s r equi r e d t o f o rm t h e f ul l y a r o m a t i c s y s t e m f r o m t h e Me O 1 . Me Me Me Z n C l 2 or F e C l 3 , N H 2 Et O H , r ef l u x 2 . [O ] N 65 %

18. Q u i nol i ne s S y n t he s i s (“ 4 + 2 ”) – S yn t hes i s F r iedl a nde r P h P h P h O H Me Me O Me O Me H 2 O c- H 2 S O 4 , A c O H h e a t N H 2 N H Me N Me 88 % P h P h O P h O Me Me H 2 O O K O H a q . , Et O H ° C N N 71 % N H 2 H Me Me O H • T h e s t a r t in g a c y l a ni l in e c a n b e di ff i c ul t t o p r epa re • Ac idi c an d b a s i c c ondi t i on s d eli v e r r e gi o i s o m e r i c p r o d u c t s i n goo d y i eld s

19. NRM Iso q ui n oline s P o m e r an z- F r i t sch S y n th e s i s ( “ 3 + 3 ”) – S yn t h e si s E t O O E t O E t O E t H 2 N H , E t O H H 2 O O N N H B i sc hle r - Na p i e r al ski S y n t he si s (“ 5 + 1 ”) M e C O C l P 4 O 1 , h e a t P d-C, 1 9 ° C N H N N N H 2 O M e Me 9 3 % M e • C y c l i s a t i o n c a n b e a cc o m p li s he d u s i n g P O C l 3 o r P Cl 5 • O x ida t i o n o f t h e di h y d r oi s o qu i nol i n e c a n b e p e r f o rm e d u s i n g a m il d o x i d an t

20. Iso q ui n oline s S y n t he s i s (“ 5 + 1 ”) – S yn t h e si s P i c t e t S peng l e r M e O M e O M e O H C HO 20 % a q . 2 % H C l a q . h e a t 1 ° C N N H 2 N H M e O M e O M e O [ O ] N N H N H 8 % H • An ele c t r on - do na t in g s u b s t i tu en t o n t h e c a r b oa r o m a t i c r i n g i s r equi r e d • A t e t r a h y d r o i s oqu i no l in e i s p r odu c e d an d s u b s eq u en t o x i dat io n i s r eq u i r e d t o gi ve t h e f ul l y a r o m a t i c i s oq u in o li n e

21. Q u i nol i nes/Is o qu i nol i ne s E lec tr o phili c R eac t i on s – * Reg i o c he m i s t ry N N H H * • Unde r s t r on g l y a c idi c c o n di t i o n s, r ea c t io n o c c u rs v i a t h e a m m oniu m • A tt a ck o cc u rs a t t h e ben z o - r a t he r t ha n he te r o -r in g s a l t • Rea c t ion s a r e f a s t e r t ha n t ho se o f p y r i di n e b u t s l o w e r t ha n t ho se o f na p h th ale n e N O 2 Ni t r a t io n f u m i n g H N O 3 , c H 2 S O 4 , ° C N N N 7 2 % 8 % N O 2 • I n t h e c a se o f qui n ol i ne , eq ua l a m oun t s o f t h e 5 - an d 8 - i s o m e r a re p r o d u c e d

22. Q u i nol i nes/Is o qu i nol i ne s E lec tr o phili c R eac t i on s – S ul f ona t i o n H O 3 S 3 % o le u m 3 , > 2 5 ° C 9 ° C N N N t her m o d y n a m i c p ro du c t S O 3 H 5 4 % • Halo g ena t i o n i s al so po ss i bl e bu t p r odu ct d i s t r ibu t io n i s h i g h l y de p en d en t o n c on d i t ion s • I t i s po ss ibl e t o in t r odu c e ha l ogen s i n t o t h e he t e r o -r i n g u nd e r t h e c o rr e ct c ondi t i on s • F r iedel - C r a ft s al k y la t i on / a c y l at io n i s no t u s u a l l y po ss i bl e

23. Q u i nol i nes/Is o qu i nol i ne s N ucl e o phili c R eac t i on s – Reg i o c he m i s t ry N N • A tt a ck o cc u rs a t he t e r o - r a th e r t ha n ben z o - r in g • T h e y a re e ne r al l y m o re r e a c t i ve t ha n p y r i d i n e s t o nu c le o ph i li c a tt a ck Ca r b o n Nu c l e o phi l e s 2 -M e O C 6 H 4 L i H 2 O E t 2 O , r t H O M e H O M e N N N H L i [ O ] N M e O

24. Q u i nol i nes/Is o qu i nol i ne s N ucl e o phili c R eac t i on s – n - BuLi H 2 O [O ] b e n z e n e , r t N N N H N Li H n - Bu r e qui r e d t o r ege n e r a t e a r o m a t i ci t y H n - Bu n - Bu • O x ida t i o n i s Am ina t i o n H N H 2 KN H 2 , N H 3 ( l) > 45 ° C 65 ° C H N N K N K N H 2 K M n O 4 , 65 ° C K M n O 4 , 40 ° C N H 2 N 5 0% N H 2 N 6 % t h e r m o d y n a mi c p r o d u ct

25. Q u i nol i nes/Is o qu i nol i ne s – N ucl e o phili c S ub s t i t u t io n Di s p l a c e m e n t o f Halo g e n N a O E t, Et O H r e f lu x C l N C l N N O Et O Et O M e C l N a O M e , M e O H O M e C l D M SO 1 ° C N N N 8 7%

26. Q u i nol i nes/Is o qu i nol i ne s – Th e R e i sse rt R eac t i o n P hC O C l KC N H N N N C N C N O P h O P h b ase , M e I N a O H a q . M e M e N M e N N C N C N H O P h O P h O • T h e p r o t o n ad j a c en t t o t h e c y an o g r o u p i s e x t r e m e l y a c i d i c • T h e r ea c t io n w o rks be st w i t h hig h l y r ea c t i v e al k y l h a li d e s

27. Iso q ui n oline s – S yn t h e si s o f a N a t u r a l Pr odu c t S y n th e s i s o f P apa v e r in e O O O M e O M e 2 CH(CH 2 ) 2 O N O, M e O M e O M e ZnC l 2 , HC l, rt N a OE t , E t O H , rt N N H 2 C l M e O M e O M e O O H 75 % O K O H a q . , r t O M e O H O H O M e M e O M e O N a - Hg , H 2 O , 5 ° C M e O P 4 H 10 , x y l e n e , h ea t N H N H N O O M e O M e O M e O 30 % 60 % O M e O M e O M e M e O M e O M e O • C y c l i s a t i o n i s r ea c t io n a c hie v e d b y th e P i c t e t - G r a ms r ea c t io n c f . t h e B i sc hle r - Na p i e r al ski

28. B ioac t i v e Fu r a ns , P y rr ole s a n d T hi op hene s N O 2 M e 2 N S O N H M e N r a n i t i d i n e • Rani t i d in e ( Za n t a c ® , G SK) i s on e o f t h e bi g ge st H 2 -r e c ep t o r an t ago n i st an d l o w e rs s t o m a ch a c i d H s ell i n g d r u g s i n hi s t o r y . I t i s a n le v e l s – u s e d t o t r ea t s t o m a ch ul c e rs O C O 2 H N P h ke t o ro l ac • K e t o r ola c ( T o r adol ® , Ro c he ) i s a n an a lge s i c an d an t i - i n f l a mm a t o r y d r u g M e N S N b a n m in th • P y r an te l (B a n m in t h ® , P hib r o ) i s a n an t hel mi n t hi c ag e n t a n d i s u s e d t o t r ea t w o rms i n li v e s t o ck

29. Fu r a n s , P y rr ole s an d T hi o ph e ne s – S t r uc t u re S t r u c t u re S O N H X . . • 6 e l e c t r on s, pla n a r, a r o m a t i c, i s oele c t r o n i c w i t h c y c l op e n t adi en y l a n io n Re s o n an ce S t r u c t u r e s e t c. X + X . . X X • E le c t r o n do n a t io n in t o t h e r i n g b y r e s on a n c e bu t indu c t i v e ele c t r o n 1 . 4 2 Å w i t hd r a w a l 1 . 4 4 Å 1 .4 3 Å 1 . 3 5 Å 1 . 3 7 Å 1 . 3 7 Å . 7 1 D 1 . 5 5 D . 5 2 D 1 . 3 7 Å 1 . 3 8 Å 1 . 7 1 Å S O N H 1 . 6 8 D 1 . 5 7 D 1 . 8 7 D S O N H • O an d S a re m o re ele c t r o ne g a t i ve t ha n N a n d so indu c t i v e e ff e c t s do m ina t e

30. Fu r a n s – S yn t h esi s P aa l K no rr S y nt he s i s R 1 R 2 R 1 R 2 R 1 R 2 O O H O O O O H H H h ea t H H H 1 2 1 2 1 2 R R R R R R O O O O H 2 • T h e r ea c t io n i s u s ual l y r e v e r s ibl e a n d c a n b e u s e d t o c on v e rt f u r an s in t o 1 , 4 - di k e to ne s • A t r a ce o f a c i d i s r equi r e d – u s ual l y T s O H ( p -M eC 6 H 4 S O 3 H )

31. Fu r a n s F ei s t -B ena r y S y n th e s i s (“ 3 + 2 ” ) – S yn t h esi s M e O E t O 2 C O + M e E t O 2 C O M e E t O 2 C + C l M e O C l M e O Cl M e O N a O H a q . , rt O H M e H O H M e M e E t O 2 C E t O 2 C E t O C C l O H 2 H 2 O M e M e O O i s o l ab l e M e O • T h e p r odu ct p r io r t o de h y d r a t i o n c a n b e i s ol at e d unde r c e r ta i n c i rc u ms t an c e s • Rea c t io n c a n b e t une d b y c h ang i n g t h e r e a c t io n c on d i t io n s

32. Fu r a n s – S yn t h esi s M odi f i e d F ei s t -B ena r y I E t O 2 C O + M e E t O 2 C M e E t O 2 C M e + O O M e O C l I M e O M e O N a I , N a OE t , E t O H E t O E t O C H E t O 2 C E t O 2 C M e 2 H 2 O M e O H O M e M e M e M e O O O • I odid e i s a be t t e r lea v i n g g r ou p t ha n C l a n d t h e c a r b o n be c o m e s m o re • T h e P aa l K no r r s equen c e i s f oll o w e d f r o m th e 1 , 4 - di k e to n e o n w a r d s e l e c t r ophi l i c • T h e r egio c he m i c a l ou t c o m e o f t h e r ea c t io n i s c o m ple te l y a l t e r e d b y a d di t i o n o f iod i d e

33. Th i o ph ene s – S yn t h e si s S y n th e s i s o f T hio p he n e s b y P aa l K no rr t y p e r ea c t io n (“ 4 + 1 ”) M e M e M e M e P h P 4 S 1 S O M e Ph M e M e Ph S O O M e P h O S • Rea c t io n m i g h t o cc u r v i a t h e 1 , 4 - bi s - t h i o k e t on e

34. P y rr ole s (“ 4 + 1 ”) – S yn t hesi s P aa l K no rr S y nt he s i s M e M e M e M e M e M e O O O H N O H 2 N N H 3 , C 6 H 6 , h e a t H H 1 2 1 2 M e M e R R R R N H N H N O H H • Amm oni a o r a p r i m a r y a m i n e c a n b e u s e d t o gi ve t h e p y rr o l e o r N - al k y l p y r r ol e

35. P y rr ole s S y n th e s i s (“ 3 + 2 ”) – S yn t hesi s K no rr P y r r ol e Me E t O 2 C E t O 2 C O Me K O H a q . H O 2 C N H 53 % M e O 2 C O N H 2 Me N H 2 N O Me N M e Me O N H 2 • U se o f a f r e e a m in o k e to n e i s p r oble m a t i c – di m e r i s a t i o n g i v e s a di h y d r o p y r a z in e H O M e M e E t O 2 C E t O 2 C O M e E t O 2 C v i a E t O 2 C O M e N a OH a q . or N H 2 E t O 2 C N H E t O 2 C O N H 3 C l E t O 2 C E t O 2 C O N H • Pr oble m c a n b e o v e rc o me b y s t o r in g a m i n o c a r bo n y l c o m p oun d i n a p r o te c t e d f o rm • Rea c t i ve m e th y l en e p a r t ne r r equi r e d so t ha t p y rr o l e f o rm a t i o n o cc u rs m o r e r api d l y t ha n di m e r f o rm a t io n

36. P y rr ole s – S yn t hesi s Libe r a t io n o f a n Am in o K e t o n e i n s i t u b y O x i me Redu c t i o n Me E t O 2 C E t O 2 C O Me Zn , A c O H o r Na 2 S 2 O 4 a q . ( s o d i u m d i th i o n i t e) Me N H Me O N O H Pr epa r a t i o n o f -K e t o O x i m e s O f r o m O - Di c a r b o n y l Co m po un d s H O O N a N O 2 , H (H N O 2 ) O E t O E t H 2 O N O O O O O H O E t O E t N N O O H

37. P y rr ole s – S yn t hesi s O ne -P o t O x i m e Redu c t i o n a n d P y rr o l e F o r m a t io n O C O 2 E t O O E t O 2 C C O 2 E t O E t Z n , A c O H E t O C 2 N H N C O 2 E t O H Han t zsch S y n t he s i s o f P y r r o l e s (“ 3 + 2 ”) E t O 2 C C l H E t O 2 C O + M e M e E t O 2 C M e + O O M e O C l M e N H 2 M e N H N H 3 a q . r t t o 6 ° C E t O 2 C E t O 2 C E t O C M e 2 H 2 O M e O H O N H 2 M e M e M e N H 41 % N H M e • A m odi f ie d v e r s io n o f t h e F ei s t -B ena r y s y n t h e s i s an d u s in g t h e s a me s t a r t in g m a t e r i a l s: a n - hal o c a r bo n y l c o m po un d an d a -k e t o e s t e r

38. Fu r a n s , P y rr ole s Th i o p hene s – E lec tr o phili c S ub s t i t u t io n – R egio s ele c t i v i t y S ub s t i t u t io n E le c t r op h ili c H E E E E X X X X X H H H E E E E H H E H X X X X • P y rr o l e > f u r a n > t hiophen e > ben z en e • T hioph e n e i s t h e m o st a r o m at i c i n c ha r a c t e r an d u n de r g oe s t h e s l o w e st r e a c t io n • P y rr o l e an d fu r a n r ea ct un d e r v e r y m i l d c on d i t ion s • -S ub s t i t u t io n f a v ou r e d o v e r -s ub s t i t u t i o n m o re r e s o n an c e f o rms f o r in t e rm edia t e a n d so t h e c ha r g e i s le ss lo c a l i s e d ( al so a p pl i e s t o t h e t r an s i t i o n s t a t e ) • S o me -s ub s t i t u t io n u s u a l l y o b s e rv e d – d e p end s o n X a n d s ub s t i t uen t s N O 2 Ac O N O 2 N O 2 X X X X = N H 4 : 1 X = O 6 : 1

39. Fu r a n s – E lec t r ophil i c S ubs t i t u t i o n Ni t r a t io n o f F u r an s A cO N O 2 , N O 2 H A c O N O 2 H N < ° C (A c 2 O, HN O 3 ) O O O is ol a b l e H N O 2 A c O p y r i d i n e, h e a t A c O H N O 2 H N O 2 O O • Ni t r a t io n c a n o cc u r b y a n ad d i t ion - e l i m i n a t io n p r o c e ss • W he n N O 2 B F 4 i s u s e d a s a n i t r a t in g ag e n t , t h e r ea c t i o n f ol l o w s u s u a l m e c hani sm Br o m ina t i o n o f F u r an s B r 2 , d i o xa n , H B r B r B r B r ° C B r O O O O 8 % B r H H H B r B r • F u r a n r ea c t s v igo r o u s l y w i t h Br 2 o r Cl 2 a t r o o m t e m p . t o gi ve po l y h al o ge n a t e d p r o d u c t s • I t i s po ss ibl e t o ob t ai n 2 - b r o m o f u r a n b y c a r e f u l c on t r o l o f t e m pe r a t u r e

40. Fu r a n s – E lec t r ophil i c S ubs t i t u t i o n F r iedel - C r a ft s A c y l a t io n o f Fu r a n O M e A c 2 O , S nC l 4 , A c 2 O , S nC l 4 , O 1 50 ° C H 3 P O 4 cat . , 20 ° C M e M e M e M e O O O O M e : 6 8 0:1 77% a c y l a t io n • B lo ck in g g r o u p s a t t h e po s i t ion s a n d hi g h t e m pe r a t u r e s r equi r e d t o gi ve V il sm e i e r F o rm y l a t io n o f F u r a n M e M e M e 2 N C O , P O C l 3 , O t o 10 ° C O O H 7 6 % M anni c h Rea c t io n o f F u r an s CH 2 O, M e 2 NH . HC l N M e 2 CH 2 N M e 2 O O O O 6 6 % H N M e 2

41. Th i o ph ene s – Ni t r a t io n o f T hioph e ne s E lec tr o phili c S ub s t i t u t io n N O 2 A c O N O 2 N O 2 S S S • Reag e n t Ac O N O 2 gene r a t e d i n s i t u f r o m c- HN O 3 an d Ac 2 O Hal o ge n a t io n o f T hiophe n e s B r 2 , E t 2 O , B r 2 , E t 2 O , 48 % HBr, 48 % HBr, Br Br Br 1 1 ° C 2 5 5 ° C S S S • O cc u rs r eadi l y a t r oo m t e m pe r a t u re an d e v e n a t 3 ° C • Ca r e f u l c on t r o l o r r ea c t io n c o ndi t i o n s i s r eq u i r e d t o en s u r e m ono - b r o m i n a t io n

42. P y rr ole s – Ni t r a t io n o f P y r r ole s E lec tr o p hi l i c S ub s t i t u t i o n N O 2 A c O N O 2 A c O H , 1 ° C N O 2 N H N H 5 1 % N H 13 % • M il d c on d i t io n s a re r equi r e d ( c- HN O 3 an d c- H 2 S O 4 gi v e s de c o m po s i t ion ) V il sm e i e r F o rm y l a t io n o f P y rr o le s M e O M e O P C l 2 M e C l PO C l 3 N N N M e H M e H M e H K 2 C O 3 a q . H H H C l N H C l M e N H N H N H 8 3 % N M e 2 N M e 2 O N H M e

43. P y rr ole s – P o r phy r i n Fo r ma t i o n O H O H O H 2 R 1 R 2 N H N H N H R 2 R 2 R 1 R 1 H R 2 N H N H N H N H N H N H R 1 R 1 R 2 R 1 R 2 R 1 , R 2 = H N H H N N H H N N H N H N N H N N H H N N H no e x t ended a r o m a t i c i t y 18 - e l e c t r on sy s t em • T h e e x t e n de d a r o m a t i c 1 8 - ele c t r o n s y s te m i s m o re s t ab l e t ha n t ha t ha v in g f ou r i s ola t e d a r o m a t i c p y r r ole s

44. P o r phy r i n N a t u r a l Pr o d uc ts C O 2 H H O 2 C N N N N F e M g N H N N N N H N 2 p o r phob i l i nog e n M e O 2 C O O H O 2 C C O 2 H O h a e m c h l o r oph yll - a C 2 H 3 9 • T h e pig m en t h ae m i s f oun d i n t h e o x y g e n c a rr ie r hae m og l o bi n • Chlo r o p h y l l - a i s r e s pon s i bl e f o r pho t o s y n the s i s i n pl a n t s • B o t h hae m a n d c hlo r o p h y l l - a a re s y n t he s i s e d i n c ell s f r o m po r p h ob i li n og e n

45. Fu r a n s , P y rr ole s Th i o p hene s D ep r o t o na t i o n – M e t alla t i o n n - B u L i H L i X X > > B u X = O X = N R X = S p K a ( T H F) p K a ( T H F) p K a ( T H F) 3 5 .6 3 9 .5 3 3 .0 Dep r o to na t i o n o f P y rr o l e s R M M H p K a ( T H F ) 3 9 . 5 M N N N N H pK a ( T H F ) 1 7 . 5 • F r e e p y rr o le s c a n un d e r g o N o r M C dep r o t o n a t io n • La r g e c a t i o n s an d p o la r s ol v e n t s f a v ou r N s ub s t i t u t io n • A t e m po r a r y b l o ck in g g r ou p o n N c a n b e u s e d t o ob t ai n t h e C -s ub s t i t u t e d c o m po u n d

46. Fu r a n s , P y rr ole s Th i o p hene s D i r ec t e d Me t al l a t i o n R e g i o s ele c t i v i t y i n Dep r o to na t i o n – Con t r o l o f Y Li Y Y n - B u L i B u Li H X X X C o mm on d i r e c t i ng g r o u p s : C O 2 H ( L i ) , C H 2 O M e , C O N R 2 , C H( O R ) 2 S y n th e s i s o f , ’- Di s ub s t i t u te d S y s t e ms Y Y Y n -B uL i n - B u L i E 1 E 2 1 2 1 E E E X X X U se o f a T r ial k y l s i l y l Y B l o ck i n g G r ou p Y Y Y n - B u L i n - B u L i F M e 3 S i C l E S i M e 3 E S i M e 3 E X X X X

47. Fu r a n s – S yn t h esi s o f a Dr u g Rani t i di n e ( Z a nt a c ® ) U s in g a M anni c h Rea c t io n Pr epa r a t i o n o f M e 2 NH . HC l , M e 2 N C H 2 O , rt O O O O H O H O f u r f u r al H S ( C H 2 ) 2 N H 2 , c- H C l , h ea t N O 2 N O 2 M e S N H M e M e 2 N S M e 2 N S O O N H M e N N H 2 r a n i t i d in e H • F u r f u r a l i s p r o du c e d v e r y c he ap l y f r o m w a s t e v ege t a b l e m a tt e r an d c a n b e r edu c e d t o gi ve t h e c o mm e rc ia ll y a v a il abl e c o m po un d f u r f u r y l a l c o h o l • T h e s e c on d c hai n i s i n t r odu c e d u s i n g a M a nni ch r e a c t io n w h i ch a ll o w s s ele c t i ve s ub s t i t u t io n a t t h e 5 - po s i t i o n • T h e f ina l s t e p i n v ol v e s c o nj ug a t e addi t i o n o f t h e a m in e t o th e c o m poun d an d t he n eli m ina t i o n o f m e t han e t hio l , - un s a t u r a t e d ni t ro

48. In d ole s – B ioa c t iv e I nd ole s O H M e X N C O 2 H N M e 2 H O O H N H 2 S M e N H N N N l y se rgi c ac i d X = O H X = N E t 2 H t r y p t o p h an H s u m a t ri p t an H l y s e r g i c ac i d d i e t h y a m id e ( L S D ) • T r y p t op h a n i s on e o f t h e e s s en t ia l • S u m a t r ip t a n ( I m ig r an ® , G SK) i s a f o r 5 - H T r e c ep t o rs f o r i n t h e CN S a m in o a c id s d r u g u s e d t o an d a c o n s t i t uen t o f m o st p r o t ein s t r ea t m ig r ain e an d w o rks a s a n ago n i st • L SD i s a po te n t p s y c h oa c t i v e c o m po u n d w hi ch i s p r e pa r e d f r o m l y s e r gi c a c id , a n al k alo i d na t u r a l p r o d u ct o f t h e e r go t f ungu s N H 2 H O N H 5- h y d r o x yt r y p t a m i n e ( se r o t on i n )

49. In d ole s O – S yn t h esi s R 1 F i sc he r S y n t h e s i s R 1 R 2 R 1 H or 2 R L e w i s a c i d R 2 H 2 O N H 3 N H 2 N N N H N H H P h ZnC l 2 , 1 7 ° C P h N N N H H 7 6 % H H P h P h N H N N H 3 N H H H P h P h P h [ 3 , 3 ] N H 2 N H 2 N H 2 N H N H N H 2 H • A p r o t i c a c i d o r a L e w i s a c i d c a n b e u s e d t o p r o m o t e t h e r e a c t io n

50. In d ole s – S yn t h esi s B i sc hle r S y n th e s i s H M e O M e O M e H 2 O p ol y pho s ph o r i c a c i d ( PP A ), 1 2 ° C K O H a q . N N N 6 4 % H O C F 3 O C F 3 • An - a r y la m i n o k e t on e i s c y c li s e d un d e r a c i d i c c ondi t i o n s • T h e r ea c t io n a l so w o rks w i t h a c e t al s o f al deh y de s M e E t O O Et M e (C F 3 C O ) 2 O, C F 3 C O 2 H , h e a t N N C F 3 O C F 3 93 % O

51. In d ole s – E lec t r o p hili c Ni t r a t io n o f I n d ole s O 2 N S ubs t i t u t i o n N O 2 c - H 2 S O 4 , c - H N O 3 P hC O 2 N O 2 , ° C Me Me Me ° C N N N H 8 4 % H • P o l y m e r i s a t i o n o cc u rs w h e n t he re i s H 35 % n o s u b s t i t uen t a t t h e 2 - po s i t i o n • Halo g ena t i o n i s po ss ib l e , bu t t h e p r odu c t s te n d t o b e un s ta bl e A c y l a t io n o f In dole s O O Me Me A c 2 O , A c O H , h e a t N a O H a q. , r t N N - p r o d u c t! Me N H 6 % H O A c 2 O , A c O N a A c 2 O , A c O H , h ea t N O Me • A c y la t i o n o cc u rs a t C be f o re N be c au s e t h e N - a c y la te d p r o du ct doe s no t r ea ct

52. In d ole s – E lec t r o p hili c S ubs t i t u t i o n M anni c h Rea c t io n N M e 2 CH 2 O , M e 2 NH , H 2 O , h ea t 93 % H 2 O , ° C o r A c O H , rt 6 8% N N N H H N M e 2 H 2 C N M e 2 ( p r e fo r m e d ) 9 5 % • A v e r y u s e f u l r ea c t io n f o r t h e s y n th e s i s o f 3 - s ub s t i t u t e d i nd ole s • T h e p r odu ct ( g r a m ine ) c a n b e u s e d t o a cc e s s a v a r ie t y o f o t he r 3 -s ub s t i t u t e d in d ole s S y n th e s i s o f T ry p to ph a n f r o m G r a m in e E t O 2 C C O 2 H C O 2 E t N M e 2 E t O 2 C C O 2 E t N H A c N a O H a q . t h e n N H 2 N a N H A c P h M e , h ea t H 2 S O 4 , h e a t N N N H 9 % H 8 % H

53. In d ole s – E lec t r o p hili c S ubs t i t u t i o n S y n th e s i s o f Ot he r 3 -S ub s t i t u t e d I ndo l e s f r o m G r a m in e M eS O 4 N M e 3 C N C N N a CN a q . , 7 ° C N N N H 2 O H H H 2 O 100 % H • T h e ni t r il e g r o u p c a n b e m od i f ie d t o gi ve o th e r u s e f u l f un c t i ona l i t y C N C O 2 H N H 2 L i A l H 4 ac i d / b as e h y d r o l y s i s N N N H H H

54. Indoles – Synthesis of a Drug S y n th e s i s o f O ndan s e t r o n ( Zof r an ® , G SK) u s in g t h e F i sc he r I ndol e S y n t h e s i s O O O O ZnC l 2 , h ea t H 2 O N H N N H N H 2 N H H N M e M eI , K 2 C O 3 N M e 3 N I O O O N M e N H M e 2 NH . HC l , C H 2 O t h e n M e I N N N M e M e M e • O ndan s e t r o n i s a s ele c t i ve 5 - H T an t agoni st u s e d a s a n a n t i e m e t i c i n c an c e r c he m o t he r a p y a n d r ad i o t he r a p y • I n t r odu c t io n o f t h e i m ida z o l e o cc u rs v i a t h e eli m ina t i o n o f t h e a mm on i u m s al t , - un s a t u r a te d k e t on e r e s u l t i n g f r o m

55. Reference Books • • • He t e r o cyc li c C h e m i s t ry – J. A. J oule , K. M ill s an d G . F . Sm i t h He t e r o cyc li c C h e m i s t ry ( O x fo rd Pr i m e r S e r i e s) – T . G il c h r i st Ar o m a t i c H e te r o cyc li c C he m i s t ry – D . T . Da v ie s