I_Estabilidad Digemid.pdf

Estabilidad en la industria farmacéutica.

1. ESTABILIDAD
Q.F. JENNY ALIAGA CONTRERAS
DIRECCIÓN DE CONTROL Y VIGILANCIA SANITARIA
EQUIPO DE CONTROL Y VIGILANCIA DE ESTABLECIMIENTOS
Dirección General
de Medicamentos, Insumos y Drogas

2. 1. FINALIDAD
2. OBJETIVO
3.ÁMBITO DE APLICACIÓN
4.BASE LEGAL
5.DISPOSICIONES GENERALES
5.1. DEFINICIONES OPERATIVAS
5.2. DISEÑO DE LOS ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
5.3. SELECCIÓN DE LOTES
5.4. ENSAYOS GENERALES POR FORMA FARMACÉUTICA
5.5. ESPECIFICACIONES DE ESTABILIDAD
5.6. CAMBIOS SIGNIFICATIVOS QUE INVALIDAN LOS ESTUDIOS DE
ESTABILIDAD ACELERADOS.
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3. 5.7. PERIODO DE VALIDEZ TENTATIVO
5.8. ALMACENAMIENTO A TEMPERATURA AMBIENTE
5.9. AMPLIACIÓN DEL PERIODO DE VIDA ÚTIL APROBADO
5.10. EVALUACIÓN DE LA DATA DE ESTABILIDAD.
5.11. PROGRAMA DE SEGUIMIENTO DE ESTABILIDAD
5.12. REPORTE DEL ESTUDIO DE ESTABILIDAD
6. DISPOSICIONES ESPECÍFICAS
6.1 PARA LA SOLICITUD DE INSCRIPCION EN EL REGISTRO SANITARIO
6.2 PARA LA SOLICITUD DE REINSCRIPCION EN EL REGISTRO SANITARIO Y
CAMBIO DE VIDA UTIL
6.3 OTROS CAMBIOS EN EL REGISTRO SANITARIO
6.4 CONSIDERACIONES PARA EL ROTULADO
6.5 OTRAS CONSIDERACIONES ESPECIFICAS EN EL REGISTRO SANITARIO
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4. 7. DISPOSICIONES FINALES Y TRANSITORIAS
7.1 DISPOSICIONES FINALES
7.2 DISPOSICIONES TRANSITORIAS
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5. FINALIDAD:
Garantizarquelosmedicamentosquecirculanenelmercadoreúnan
lascondicionesdecalidad,seguridadyeficaciadurantesuperiodode
vidaútil,bajolascondicionesdealmacenamientoestablecidas.
OBJETIVO:
El objetivo de la presente Directiva es establecer los lineamientos a
considerar en los estudios de estabilidad de medicamentos.
AMBITO DE APLICACION:
Esta directiva es de cumplimiento obligatorio por los laboratorios
farmacéuticos y droguerías en todo el país.
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6. •Ley N°29316 que sustituye al Artículo 50°de la Ley N°26842, Ley
General de Salud .
•Decreto Supremo Nº 001-2009-SA. Que aprueba el Reglamento del
artículo 50°de la ley N°26842, Ley General de Salud
•Decreto Supremo Nº 010-97-SA, Reglamento para el Registro,
Control y Vigilancia Sanitaria de Productos Farmacéuticos y Afines.
•Resolución Ministerial 055-99-SA/DM que aprueba el Manual de
Buenas Prácticas de Manufactura de Productos Farmacéuticos.
•Resolución Ministerial 085-99-SA/DM que aprueba el Manual de
Buenas Prácticas de Almacenamiento de Productos Farmacéuticos y
Afines.
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BASE LEGAL:

7. DISPOSICIONES GENERALES
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8. Condiciones generales de almacenamiento del estudio:
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DISEÑO DEL ESTUDIO DE ESTABILIDAD
Tipo de Estudio Condiciones de
Almacenamiento
Periodo mínimo Frecuencia de análisis
mínimo
Estabilidad
Acelerada
40ºC ±2ºC/
75% ±5% HR
6 Meses 0, 3 y 6 meses ó
0, 2,4 y 6 meses
Estabilidad a
largo plazo
30ºC ±2ºC/
65% ±5% HR
12 Meses (*) (**)
(*) Para la inscripción y cambios en el Registro, estudio deberá cubrir un mínimo de 6 meses

9. Dirección General
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(**)LafrecuenciadeanálisisenlaE.L.P.serácomomínimo
delasiguientemanera:
a)Productosconp.a.estables:0,6y12mesesydespués
unavezalañohastaeltiempodevidaútil.
b)Productosconp.a.inestables:0,3,6,12,18,24mesesy
despuésunavezalañohastaeltiempodevidaútil.

10. Dirección General
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•ParalasF.F.semisólidas,quenoresistanE.A.,sepresentaráparala
inscripciónycambioselestudioaE.L.P.porunperiodode12
meses.
•Siserequierencondicionesdealmacenamientomenoresa30°,esta
debesersustentadaalmomentodepresentarla.

11. Dirección General
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•ParalasF.F.semisólidas,quenoresistanE.A.,sepresentaráparala
inscripciónycambioselestudioaE.L.P.porunperiodode12
meses.
•Siserequierencondicionesdealmacenamientomenoresa30°,
estadebesersustentadaalmomentodepresentarla.

12. Dirección General
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Para productos refrigerados:
Tipo de Estudio Condiciones de
Almacenamiento
Periodo mínimo Frecuencia de análisis
mínimo
Estabilidad Acelerada30°C ±2°C /
65% ±5% HR
6 Meses 0, 3 y 6 meses ó
0, 2, 4 y 6 meses
Estabilidad a largo plazo5°C ±3ºC 12 Meses (*) 0, 6 y 12 meses
Tipo de Estudio Condiciones de
Almacenamiento
Periodo mínimo Frecuencia de análisis
mínimo
Estabilidad Acelerada30°C ±2°C /
65% ±5% HR
6 Meses 0, 3 y 6 meses ó
0, 2, 4 y 6 meses
Estabilidad a largo plazo5°C ±3ºC 12 Meses (*) 0, 6 y 12 meses
Para productos congelados:
Paracongelaciónextremapordebajode-20°C,seaceptaran
E.L.P.deporlomenos12meses

13. Dirección General
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Para productos en envases permeables y semipermeables:
Tipo de Estudio Condiciones de
Almacenamiento
Periodo mínimo Frecuencia de Análisis
Estabilidad Acelerada40ºC ±2 °C /
No más de 25% HR
6 meses 0, 3, y 6 meses ó
0, 2, 4 y 6 meses
Estabilidad a largo
plazo
30°C ±2°C /
35% ±5% HR
12 meses (*) 0, 6 y 12 meses
Si existe una pérdida de más de 5% de agua del valor inicial en los 3
primeros meses de E.A., presentar E.L.P.

14. Dirección General
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Tipo de Estudio Condiciones de
Almacenamiento
Periodo mínimo Frecuencia de Análisis
Estabilidad Acelerada40ºC ±2 °C /
Amb. ó75% ±5% HR
6 meses 0, 3, y 6 meses ó
0, 2, 4 y 6 meses
Estabilidad a largo plazo30°C ±2°C /
Amb. ó 65% ±5% HR
12 meses (*) 0, 6 y 12 meses
Para productos en envases impermeables:
Pueden ser realizados bajo cualquier condición de H.R. amb. o
controlada.

15. •Nomenosde3lotes.
•Puedenser:
–3lotesindustriales
–3pilotosindustriales
–Combinacióndeambos
•Mismos:formulacuali-cuantitativa,empaqueprimario,
procesodefabricación,lugarycondiciones.
•Cuandoseaposiblelotesdep.a.diferentes
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SeleccióndeLotes:

16. Dirección General
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•Paraproductosmonofármacosconocidos(Categoría1y2del
ArtículoN°10°delaLeyN°29459)puedenaceptarseestudiosde
estabilidadcondoslotes,sielp.a.esestable.
•Seaplicanacadaunadelasconcentraciones,amenosquese
apliquenestudiosdeestabilidadesreducidos:porExtremosopor
Matrices.
•Los estudios de estabilidad deben realizarse en el sistema envase-
cierre propuesto para su circulación en el mercado (incluyendo, si
corresponde, el envase secundario).

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19. Dirección General
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20. Dirección General
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21. Dirección General
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Especificaciones de estabilidad:
•LasespecificacionesAPROBADASenelR.S.debenserlasmismas
quealasespecificacionesdelestudiodeestabilidad.
•Elproductopodráserliberadoconespecificacionesmásestrechas.

22. Dirección General
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CAMBIOS SIGNIFICATIVOS:
•Perdidade5%delp.a.exceptuandoalossensiblesal
envejecimientoacelerado.
•pHfueradelrango
•Disminucióndedisoluciónfueradeloslímitesespecificadosdela
farmacopeaoenlatécnicapropia.
•Productosdedegradaciónos.r.porencimadellímiteestablecido.
•Alteracionesenlaaparienciadelproducto.
•Ensayosmicrobiológicosy/obiológicosporencima

23. Dirección General
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Periodo de validez tentativo:
•Elperiodomáximoesdedosañossi:
-NohaycambiosignificativoenlosestudiosdeE.A.yenlosde
E.L.P,nopresentavariabilidadenlos6primerosmeses.
-Sielproductoessensiblealatemperatura,podrápresentarse
E.L.P.por12meses
Almacenamiento a Temp. Amb.:
•Zona climática IVa:
30°C+/-2°C / 65%+/-5% HR.

24. Dirección General
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Ampliación del Periodo de Vida útil:
•E.L.P.detreslotesalascondicionesambientalesporel
periodocomprobado.
•Seampliahastaen12mesessilaevaluacióndelosdatos
deE.A.yE.L.P.lojustifica.
•Puedenpresentarsede2lotessiesmonofármaco,dela
categoría1y2
Evaluación de la data de Estabilidad:
Se hace tratamiento estadístico para proyectar el periodo de vida
útil, cuando se observe tendencia marcada a la degradación
química del p.a. en los estudios E.L.P.

25. Dirección General
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Programa de Seguimiento de Estabilidad:
•Debepriorizarselosmedicamentosconp.a.menosestables.
•Elprogramadebeincluir:
-Descripcióncompletadelmedicamento
-Losensayosgeneralesp0rformafarmacéuticaasícomolos
métodosdeanálisis
-Disposiciónqueseincluyaelnúmerosuficientedelotes

26. Dirección General
de Medicamentos, Insumos y Drogas
Programa de Seguimiento de Estabilidad:
•Cronogramadepruebasparacadamedicamento
•Disposiciónparaqueseestablezcanlascondicionesespecialesde
almacenamiento.
•Disposiciónparaqueseretenganmuestrasadecuadas.
•Resumendelodatosobtenidosincluyendolasevaluacionesy
conclusionesdelestudio.

27. Dirección General
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Reporte del estudio de estabilidad:
•Nombre del laboratorio que lo emite.
•Firma de los responsables del estudio.
•Nombre del producto.
•Forma farmacéutica y concentración.
•Cantidad, tipo y tamaño de lotes seleccionados:
-Identificación de los lotes
-Fecha de fabricación
-Lote de los p.a. utilizados

28. Dirección General
de Medicamentos, Insumos y Drogas
Reporte del estudio de estabilidad:
•Descripción del sistema envase cierre:
-Calidad,
-Tipo
-Tamaño
•Condiciones de almacenamiento:
-Temperatura
-Luz
-Humedad relativa

29. Dirección General
de Medicamentos, Insumos y Drogas
Reporte del estudio de estabilidad:
•Tipo de estudio y condiciones utilizadas:
-A largo plazo
-Acelerada
•Ensayos y especificaciones
•Método analítico: Farmacopieco o propio
•Resultados iniciales y en cada tiempo de muestreo.

30. Dirección General
de Medicamentos, Insumos y Drogas
Reporte del estudio de estabilidad:
•Debenincluirdocumentosquecontenganlosregistrosdelosdatos
generadosdelosensayosefectuados,loscálculosmatemáticosy
estadísticosaloscualesfueronsometidoslosdatos,pronósticosy
gráficoscuandoprocedanasícomolasobservacionesrealizadas
duranteelestudio.
•Resultadosydiscusión(Tablas)
•Conclusiones:Vidaútilycondicionesdealmacenamiento.

31. Dirección General
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DISPOSICIONES ESPECIFICAS
•Para la solicitud de inscripción del R.S.:
-Periododevalideztentativo:Seotorgacuandopresentalos
reportesdeE.A.yE.L.P(6meses);estetiempodebeser
confirmadooampliadoenlaetapapost-registroconelestudio
correspondiente.
-Periododevalidezcomprobado:SeotorgacuandopresentanE.L.P.
porelperiododevidaútilsolicitado.

32. Dirección General
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DISPOSICIONES ESPECIFICAS
•ParalasolicituddereinscripcióndelR.S.ycambiodevidaútil:
-ReportedeE.L.P.enelsistemaenvase-cierreparaconfirmar,
reduciroampliarelperiododevidaútilotorgado.
-SepresentaunnuevoestudiodeE.L.P.sisehanrealizadocambios
queloameriten.
-Elcambiodevidaútilotorgadopuedeserampliadodurantela
vigenciadelR.S.,conlapresentacióndelreportedeE.L.P.enel
sistemaenvase-cierrealascondicionesestablecidas.

33. Dirección General
de Medicamentos, Insumos y Drogas
Otros cambios en el R.S.:
•ElE.L.P.sepresentarásólosisesolicitanunoomásdelossiguientes
cambiosenelR.S.:
-Cambiodeexcipientesenlaformulación(exceptocolorantes,
saborizantes,reguladoresdepHyexcesosparalafabricación).
-Cambiodeenvaseinmediato
-Ampliacióndeformadepresentaciónenunnuevoenvase
inmediato.
-Cambiodefabricante.

34. Dirección General
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Otros cambios en el R.S.:
•Cambio de proceso de fabricación
•Otros cambios a criterio del fabricante
Sidurantelarealizacióndelestudio,unproductoconT.A.propia
aparecieraenfarmacopeaoficial,sepodráincluirlaspruebasdela
monografía,considerándosedichoestudiovalidodeacuerdoala
normadefarmacopea.
EnelcasodequesepresentenE.A.yE.L.P.(6meses),solo
garantizaráunperiododevidaútilde24meses.

35. Dirección General
de Medicamentos, Insumos y Drogas
Consideraciones para el rotulado:

36. Dirección General
de Medicamentos, Insumos y Drogas
Consideraciones para el rotulado:

37. Dirección General
de Medicamentos, Insumos y Drogas
Otras consideraciones para el R.S.:
•Seaceptarandiseñosreducidos(MATRICESYCORCHETES)de
acuerdoaLAICHQ1-D.
•LosestudiosdebenserenZonaIVacomomínimo.
•Enproductosparareconstituir,debepresentarseestabilidadenuso
dealmenosunlote,queavaleelusopropuestodeacuerdoal
insertoyenloscondicionesdealmacenamientodefinidasenel
inserto.

38. Dirección General
de Medicamentos, Insumos y Drogas
Otras consideraciones para el R.S.:
•Elestudiodeestabilidadenusodebeserparacadadisolvente
autorizado.
•Siseusadeinmediatodespuésdereconstituido,noesnecesariola
estabilidadenuso
•Sielproductoseutilizaadicionadoaotrosproductos,sedebe
realizarlaestabilidadycompatibilidaddelosp.a.entre0y24horas
(aspecto,pH,valoración),amenosqueseadministredeinmediato
opuedademostrarsetécnicamentequesonestablesyquenohay
incompatibilidad.

39. Dirección General
de Medicamentos, Insumos y Drogas
Otras consideraciones para el R.S.:
•SepresentaranE.E.paracadaenvase–cierre.
•LosE.E.debenseremitidosporellaboratoriofabricanteoporotro
laboratorio,avaladoporlaAutoridadregulatoriaenel
cumplimientodelasBPMoBPL.

40. Dirección General
de Medicamentos, Insumos y Drogas
Otras consideraciones para el R.S.:
•ElProtocolodelE.E.respaldalosresultadosdelosE.E.presentados
ypuedenserexigidosenunainspecciónallaboratorioFabricante.
•Elprotocolodebeincluir:
-Informacióndep.a.,excipientesymaterialesdeempaque:
Tamaño,tipoynúmerodelotesempelados.
-Parámetrosaevaluar,especificacionesymétodosanalíticos.
-Plandemuestreo,condicionesyformadealmacenamiento.

41. Dirección General
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Parámetros a evaluar:
Elprotocolodebeincluirlosparámetrosyespecificacionesde
estabilidadquesonsusceptiblesdecambiarduranteel
estudiodeacuerdoalaF.F.yquepuedeninfluirenlacalidad,
seguridadoeficaciadelproducto.Laspruebasdebencubrir
encadacasoparámetrosfísicos,químicosymicrobiológicos.

42. Dirección General
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Método analítico:
•Elprotocolodebedeclararlosmétodosanalíticosusadosparatodas
lasevaluaciones.Losmétodosanalíticosdebenservalidados.El
métodoanalíticoparaelestudiodelaestabilidadquímicadebeser
específicoyselectivo.
•Losmétodosnofarmacopeicosdebenservalidados

43. Dirección General
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Disposiciones Finales
•Debenvigilarsequelosproductosdedegradaciónnorebasenlos
límitesestablecidos.
•Siexistenotrosparámetrosnomencionadosyquesevean
afectados,debendeterminarse.
•ParalaF.F.noincluidas,losensayosdebenserindicadoresde
estabilidad.
•Sielmedicamentopuedeodebesermezcladoconotro
medicamentoosustancia,sedebendeterminarlaestabilidade
lamezcladeaceurdoalrotulado,

44. Dirección General
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Disposiciones Finales
•EnloscasosdeE.L.P.sepuedenaplicardiseñosdeestudios
reducidossisejustifica.
•Siunproductotienelamismaformulacualitativa,materialde
envase,condiferentesconcentraciones,sedebenpresentaral
menoslosreportesdeestabilidaddelaspresentacionesconmayor
ymenorconcentracióndelp.a.
•Sihayuncambiodeproveedordem.p.odealgunacaracterísticade
lapresentaciónfísicadelam.p.esresponsabilidaddeltitular
realizarlosE.E.ydemostrarquelaestabilidadnosehaalterado.

45. Dirección General
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Disposiciones Transitorias:
•ParalassolicitudesdereinscripciónenelR.S.presentadasapartir
delavigenciadelD.S.N°001-2009-S.A.seaceptarálosE.E.
disponibles(ZonaIIoZonaIV).
•Paralosproductoscategoría1seexigirálosE.E.L.P.ZonaIVaa
partirdela2°reinscripciónposterioralapresentenorma.
•Paralosdemásseexigiránapartirdela3°reinscripción.

46. Dirección General
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Disposiciones Transitorias:
•Porunperiodode12mesesapartirdelavigenciadelapresente
directiva,paralainscripcióndelR.S.seaceptaránlosestudios
aceleradospor6meses.
•Eltiempomáximodevidaútilseráde2años.
•Elplazoparalapresentacióndelos6primerosmesesdeE.L.P.en
ZonaIVaseráde2años.