Infecciones respiratorias recurrentes

Presentación del Prof. José Antonio Ortega Martell en el Mitin Pro Fundaler, Bs. As., 2017

1. Colegio Mexicano de Pediatras Especialistas en Inmunología Clínica y Alergia Universidad Autónoma del Estado de Hidalgo, México Organización Mundial de Alergia

2. Objetivos Inmadurez Infecciones Inmunodeficiencia Diagnóstico y Tx Conclusiones

3. Funciones del sistema inmunológico Control de infecciones Reparación de los tejidos Eliminación de células Desarrollo de la microbiota

4. Ontogenia del sistema inmunológico

5. Evolución del sistema inmunológico Embarazo : Madre = tolerancia a Aloantígenos paternos Feto = tolerancia a Aloantígenos maternos Recién nacido : Exposición a múltiples Ag ambientales Infancia : Maduración del sistema inmunológico Proc. R. Soc. B 2016: 282 : 20143085

6. Microbiota Nacimiento : Parto Cesárea Lactancia : Natural Artificial

7. Ontogenia del sistema inmunológico

8. Equilibrio con el microbioma Eubiosis Disbiosis Sistema inmunológico normal Sistema inmunológico disfuncional

9. Adulto joven : S. inmunológico maduro Defensa vs infecciones Vida reproductiva : Tolerancia inmunológica Adulto mayor : Deterioro inmunológico Proc. R. Soc. B 2016: 282 : 20143085 Evolución del sistema inmunológico

10. Ontogenia del sistema inmunológico Evolución por varias etapas:

11. Ontogenia del sistema inmunológico Evolución por varias etapas: Adaptación ambiente in útero g extrauterino Maduración y expansión en el adulto joven Inmunotolerancia en la vida reproductiva Disminución funcional en la senectud

12. Sistema inmunológico Diferentes formas de Inmunidad : Respuesta

13. Sistema inmunológico Diferentes formas de Inmunidad : Respuesta

14. R espuesta inmunológica = C o n c i e r t o

15. g Respuesta rápida g Respuesta lenta gd

16. Journal of Paediatrics and Child Health 48 (2012) 202–209

17. Infecciones recurrentes Alergia Inmunodeficiencia Primaria Autoinmunidad Médico Cáncer ?

18. Inmunodeficiencias primarias 2006 = 80 2009 = 150 2012 = 200 2016 = 300 Enfermedades alérgicas  15 Enfermedades autoinmunes  80

19. Inmunodeficiencia Primaria Anticuerpos Combinadas Fagocitarias Desregulación Defectos innatos Complemento Autoinflamación

20. Infecciones respiratorias recurrentes Inmadurez temporal Alergia Malformaciones estructurales IDP Clínica de Inmunodeficiencias Primarias. Instituto Nacional de Pediatría. México

21. Inmadurez Alergia O 3 , NO 2 , SO 2 Guardería Tabaquismo

22. Alergia + IDP Alergia e Inmunodeficiencia Alergia respiratoria Infecciones (Sin IDP) IDP que semeja Alergia respiratoria

23. Inmunodeficiencias primarias

24. Complement Inmunodeficiencias Primarias ( IDP ) Defectos combinados (Linfocitos T + B + NK) Defectos de linfocitos B e inmunoglobulinas (# o función) Defectos de fagocitos (# o función) Defectos en el sistema del complemento (componentes o reguladores) C2 deficiency MAC deficiency Hereditary angioedema

25. J Allergy Clin Immunol 2009;124:1161-78.) Inmunodeficiencias combinadas T y B Deficiencias predominantemente de anticuerpos Síndromes de inmunodeficiencias bien definidas Enfermedades por desregulación inmunológica Defectos fagocitarios congénitos (# y/o función) Defectos en inmunidad innata Enfermedades autoinflamatorias Deficiencias del complemento J Clin Immunol (2015) 35:696–726

26. J Clin Immunol (2015) 35:696–726 J Clin Immunol (2015) 35:727–738

27. Inmunodeficiencias primarias Clasificación por Fenotipos : (complementaria de la clasificación 2015) para usar por médicos para orientar y diagnosticar IDP promover colaboraciones nacionales e internacionales con centros especializados J Clin Immunol (2015) 35:727–738

28. Inmunodeficiencias primarias Cerca de 300 errores genéticos inmunológicos manifestados en 5 fenotipos: infección neoplasia alergia autoinmunidad autoinflamación J Clin Immunol (2015) 35:727–738 Sobrepuestos

29. Inmunodeficiencias primarias IDP

30. Inmunodeficiencias primarias Más frecuentes de lo que se piensa Nuevos defectos monogénicos: Infecciones comunes ( Influenza ) Enfermedades autoinmunes ( LES ) Enfermedades autoinflamatorias ( Crohn ) J Clin Immunol (2015) 35:727–738

31. Clasificación fenotípica IDP (IX Grupos) Inmunodeficiencias que afectan inmunidad celular y humoral Inmunodeficiencias combinadas con síndromes asociados Deficiencias predominantemente de anticuerpos Enfermedades por desregulación inmunológica Defectos congénitos fagocitarios (# o función o ambos) Defectos en la inmunidad innata Enfermedades autoinflamatorias Deficiencias del complemento Fenocopias de inmunodeficiencias primarias

32. Clasificación por sospecha clínica Humorales Combinadas Fagocitarias Complemento Asociadas Deficiencias de anticuerpos: IgG , Sub 1,2,3,4, (en # o en función), IgM , IgA , IgE, IgD Deficiencias de linfocitos T + linfocitos NK + linfocitos B y anticuerpos Deficiencias de fagocitos (neutrófilos y/o macrófagos) en número y/o en función Deficiencias inmunológicas asociadas a otros defectos no inmunológicos Deficiencias de componentes de activación o de reguladores de la activación

33. Sospecha IDP Infecciones : Recurrentes Más graves Diseminadas Refractarias Alt . e n crecimiento A.heredofamiliares

34. Tipo de microorganismo causante Bacterias encapsuladas Streptococcus Haemophilus Rinofaringitis Otitis perforada Otomastoiditis Sinusitis crónica Neumonía Deficiencia de Anticuerpos Microorganismos Catalasa + Serratia Staphylococcus Candida Abscesos Granulomas Deficiencia de Fagocitosis Virus Hongos Enterovirus Virus de Polio Micobacterias Candida Diarrea crónica Polio postvacunal Tuberculosis Diseminación Deficiencia combinada Bacterias Neisseria Meningitis Deficiencia de Complemento

35. Evaluación de respuesta celular BH : Linfopenia CD3 (T), CD4 (Th), CD8 (Tc) CD16 (NK), CD19 (B) Rx Tórax : Ausencia de timo (RN) Intradermorreacciones : PPD, DNCB, histoplasmina , candidina , esporotricina …

36. Evaluación de respuesta humoral Niveles de IgG , IgM , IgA , IgE, IgD Niveles de subclases de IgG ( 1,2,3,4 ) Respuesta de IgG 1 a proteínas Respuesta de IgG 2 a polisacáridos Rx lateral de cuello : adenoides (amígdalas, ganglios, hígado, bazo)

37. Evaluación de respuesta fagocitaria BH : neutropenia Medición intermediarios reactivos O 2 Reducción de nitroazul de tetrazolio (NBT), Dihidrorodamina (DHR), Diclorodihidrofluoresceína (DCDHF) CD18 (LAD), onfalorrexis > 1 mes

38. Evaluación del sistema de complemento Componentes aislados: C3, C4, C2, etc… Activación: Complemento hemolítico 50% (CH50) Regulación: Inhibidor de C1 ( Inh de C1 esterasa )

39. Valores para recordar Parámetro Normal Linfocitos Niños Adultos > 2,000 > 1,000 Neutrófilos > 1,500 IgG > 500 IgA > 20

40. Cambios en concepto de infecciones recurrentes en IDP

41. Sospecha de IDP en adultos Rev Alergia México 2016; Abr-Jun;63(2):180-9

42. Sospecha de IDP en adultos Rev Alergia México 2016; Abr-Jun;63(2):180-9

43. Rev Alergia México 2016; Abr-Jun;63(2):180-9

44. Rev Alergia México 2016; Abr-Jun;63(2):180-9

45. Rev Alergia México 2016; Abr-Jun;63(2):180-9

46. Estimación de Riesgo de IDP Grupo Mexicano para Inmunodeficiencias Primarias Dra. Dolores Mogica Dr. Fco . Espinosa Dr. Renato Berrón Dr. Alejandro Escobar Dra. Carmen Zárate Dra. Sara Espinosa Dra. Ma. Eugenia Vargas Dr. J. A. Ortega Martell

47. Factor de Riesgo Valor de Riesgo Valor de Riesgo Edad < 2 años 2 > 2 años 1 Sexo Masculino 3 Femenino 1 Retraso en Peso y Talla < P3 1 P3 – P10 # Infecciones / año > 6 3 < 6 1 Meningitis Presente 3 Ausente Infecciones vías respiratorias bajas Presente 3 Ausente Sinusitis Presente 3 Ausente Otitis media Presente 3 Ausente Infección persistente en 1 región anatómica Presente 3 Ausente Síndrome diarreico + mal absorción intestinal > 6 cuadros o sí mal absorción 2 < 6 cuadros o no mal absorción 1 Abscesos Presente 2 Ausente Dermatosis Presente 2 Ausente Enf. alérgicas y/o autoinmunes Presente 2 Ausente Hepatomegalia o esplenomegalia Presente 1 Ausente Caída de cordón umbilical > 14 días Presente 1 Ausente Fiebre > 1 mes sin causa aparente Presente 1 Ausente Artritis o artralgias Presente 1 Ausente Signos bucofaringeos Presente 1 Ausente Neoplasias linfáticas Presente 1 Ausente Respuesta a antibióticos misma infección > 3 esquemas 3 < 3 esquemas 1 AHF (muertes neonatales, IDP, consanguineos, riesgo VIH Presente 3 Ausente Radiológicos (confirman sospecha Dx) Presente 1 Ausente Alteración en Biometría hemática Presente 1 Ausente Gérmenes no habituales Presente con cultivo 3 Presente solo clínico 1

48. Sensibilidad y especificidad en pacientes Sensibilidad 98.3% Especificidad 86.6% Valor Predictivo Positivo 96.7% Valor Predictivo Negativo 92.8% Rev Alerg Mex . 2012 Oct-Dec;59(4):192-8

49. Interpretación del riesgo estimado Puntuación máxima = 49 Puntuación mínima = 6 3 Grupos de riesgo: NO riesgo 6 Bajo riesgo 7 – 24 Alto riesgo 25 – 49

50. 25 – 49 puntos 7 – 24 puntos 6 puntos Conducta a seguir Control mensual en Clínica de IDP Control anual en Clínica de IDP Control en 2do. Nivel de atención médica Tratamiento Inmunoestimulante Antibioticoterapia específica Mejorar estado nutricional (TMO, GGIV, IFN-gamma, Terapia génica) Inmunoestimulante Antibioticoterapia específica Mejorar estado nutricional Mejorar estado nutricional Pruebas de Laboratorio Realizar cada 6 meses : Inmunoglobulinas séricas (IgG, IgM, IgA, IgE, subclases de IgG) Anticuerpos específicos Realizar cada año : Intradermorreacciones Recuento de linfocitos (CD3, CD4, CD8, CD19, CD18, CD40, CD16) Complemento (C3, C4, CH50) NBT, DHR, Migración al azar, Quimiotaxis Serología VIH, Hepatitis B y C BH, QS, PFH, EGO, CPS Cultivos específicos Realizar cada año : Inmunoglobulinas séricas (IgG, IgM, IgA, IgE, subclases de IgG) Recuento de linfocitos (CD3, CD4, CD8, CD19, CD18, CD40, CD16) BH, QS, PFH, EGO, CPS NO requiere Pruebas de Gabinete Rx Tórax, Rx SPN, TAC Tórax (Anual) Rx Tórax y Rx SPN NO requiere Mejorar estado nutricional Inmunoestimulante Antibioticoterapia específica Mejorar estado nutricional (TMO, GGIV, IFN-gamma, Terapia génica) Inmunoestimulante Antibioticoterapia específica Mejorar estado nutricional

51. Características clínicas + laboratorio Edad: 3m Candidiasis oral Bronquiolitis ( 3 ) i CD3, i IgG e IgA Timo ausente Infiltrado mixto Neumonía por Pneumocystis jirovecii (PCP) Inmunodeficiencia combinada severa ( SCID ) Journal of Paediatrics and Child Health 48 (2012) 202–209

52. Características clínicas + laboratorio Exantema eccematoso Abscesos cutáneos Facies tosca (puente nasal aplanado, frente prominente, hipertelorismo, dientes) Neumatoceles recurrentes ( Staphylococcus aureus ) IgE hhh , eosinofilia Síndrome de Hiper IgE Journal of Paediatrics and Child Health 48 (2012) 202–209

53. Desarrollo del sistema inmunológico Célula madre CD34 + Linfocito Pro-B g Pre-B B inmaduro g maduro Cel. Plasmática / memoria Inmunodeficiencia común variable (CVID)

54. Inmunodeficiencia común variable T ardía IgG, IgA, IgM i o ausentes Infecciones recurrentes Enfermedad autoinmune

55. Caso 1 10m AHF: tío paterno falleció x sepsis a los 2 años Desde los 6m IVAS cada mes, Otitis perforada (2) No amígdalas; no adenomegalias cervicales Rx = no adenoides, Sinusitis maxilar bilateral Laboratorio: IgG = 20 mg/ dL IgM = 12 mg/ dL IgA = 3 mg/ dL IgE = 2 UI/ml

56. Caso 1 10m CD19 = 0.5% ( Nl = > 2%) Hipogammaglobulinemia congénita Enfermedad de Bruton ( Agammaglobulinemia ) Herencia Ligada al X Defecto en maduración de Linfocitos B (Gen Btk ) Tx : GGIV 600mg/Kg/Do cada mes (ajustar c/6m)

57. AGAMMAGLOBULINEMIA OGDEN C. BRUTON M.C., U.S.A. 1 1 The Pediatric Section , Medical Service , Walter Reed Army Hospital, Washington, D.C. A hitherto unrecognized entity manifested by complete absence of gamma globulin with otherwise normal serum proteins and recurrent pneumococcal sepsis is described in an 8 year old male . The patient appears to be normal in other respects and after extensive study no structural or functional change could be demonstrated in any body system although gamma globulin by electrophoretic analysis of his serum was consistently absent . He was unable to produce antibody for the pneumococcus with the four antigenic substances used ; a positive Schick test persisted in spite of numerous attempts to reverse it with diphtheria toxoid . No antibody could be demonstrated following administration of typhoid vaccine in the usual manner and his serum was negative for complement-fixing antibodies of epidemic parotitis after he experienced a typical clinical picture of that disease . Gamma globulin could be demonstrated in his serum after concentrated immune human serum globulin was administered subcutaneously , and its gradual disappearance could be followed by electrophoretic analysis over a period of approximately six weeks . Concurrently , and following the administration of human globulin (3.2 gm . gamma globulin ) at monthly intervals , he has been free of pneumococcal sepsis for more than a year , whereas he had experienced clinical sepsis at least 1 9 times in the previous four years in which eight different types of pneumococci had been recovered from blood culture during 10 different episodes . It is postulated that by some acquired " influence " the patient's antibody mechanism has been altered so that he is no longer able to synthesize and/ or hold antibody to a specific organism . A complete defect of plasma proteins cannot be excluded . Pediatrics Vol. 9 No.6 June 1952. pp. 722-728 Coronel Ogden C. Bruton 1908 - 2003 Btk

58. Caso 2 2a Desde los 8m IVAS cada mes, Sinusitis maxilar (2) Sí amígdalas; sí adenomegalias cervicales Rx = Hiperplasia adenoidea con obstrucción 50% Laboratorio: IgG = 420 mg/ dL IgM = 140 mg/ dL IgA = 80 mg/ dL IgE = 20 KU/ml Subclases IgG = normales ( + 2 ds ) (IgG 1, 2, 3 ,4 )

59. Caso 2 2a Niveles de IgG 2 vs Neumococo Pre y Post vacuna Deficiencia funcional de subclases de IgG Tx: Vacuna y/o GGIV 600mg/Kg/Do c/mes (evaluar c/6 m)

60. Post-immunization pneumococcal antibody titers and IgG subclasses. Sorensen RU , Hidalgo H , Moore C , Leiva LE . Department of Pediatrics, Louisiana State University Medical Center, New Orleans 70112-2822, USA. Abstract IgG antibodies against pneumococcal polysaccharides are found predominantly within IgG subclass 2. We wished to evaluate retrospectively IgG subclasses and post-immunization pneumococcal antibody titers in children with recurrent respiratory infections. We examined total immunoglobulin levels and IgG subclasses, as well as pneumococcal antibody titers against serotypes 3, 7F, 9N, and 14 present 4-6 weeks after pneumococcal immunization in 56 children 2-18 years old. Titers > 200 ng Ab N/ml to any of the 4 serotypes tested were arbitrarily considered protective. Four patients did not have protective antibody levels against any of the 4 serotypes tested following vaccination. Of those, 3 had normal IgG subclass levels and 1 had an IgG2 subclass deficiency. Of 3 additional patients with IgG2 deficiency, 2 had protective antibody levels to only 1 serotype and 1 had protective antibody levels to 2 serotypes. Furthermore, in 2 patients with undetectable IgG2 at the time of immunization, the response was only transient. We conclude that patients with IgG2 deficiency may not develop protective antibody levels to all pneumococcal serotypes and that some may have deficient memory for IgG anti-pneumococcal polysaccharide antibodies. Pediatr Pulmonol . 1996 Sep;22(3):167-73. Ricardo U. Sorensen, MD Director, Allergy/Immunology, Children's Hospital Professor and Chair, Department of Pediatrics, LSU Health Sciences Center Deficiencia de anticuerpos específicos

61. Ferreyra P, et al. Arch Alergia Inmunol Clin 2001; 32:4:109-116 Respuesta a polisacáridos Respuesta normal: Nivel 4 veces mayor al basal 4 sem después ó Nivel > 1.2 m g/ml Revisar persistencia 6 m después

62. Inmunodeficiencias primarias

63. Inmunodeficiencias primarias

64. Inmunodeficiencias primarias Recién nacido : Defecto genético Aún sin complicaciones Diagnóstico oportuno y tratamiento Morbilidad : Infecciones oportunistas, inflamación Complicaciones y secuelas

65. Inmunodeficiencias primarias en México Cerca de 2 millones de RN cada año Probablemente 5,000 nuevas IDP cada año Probablemente 300 IDP graves cada año Solo 80 – 100 IDP se diagnostican cada año Probablemente 70% pacientes no diagnosticados

66. J Clin Immunol (2016) 36:56–65 IDP frecuentemente no son diagnosticadas Retraso en el diagnóstico = 22 meses 86 % de los casos = infecciones 36 % fenotipos no infecciosos: Autoinmunidad Alergia Cáncer

67. Inmunodeficiencias primarias ¿Incurables?

68. Opciones de tratamiento Sala de aislamiento 100% estéril Evitar transfusiones ( radiar productos) Uso profiláctico de antimicrobianos Evitar vacunas m - org vivos o activos

69. Vacunas de m - org vivos o activos BCG Tuberculosis MMR Sarampión, parotiditis, rubeola VZV Varicela - Zoster LAIV Virus de Influenza atenuado OPV Virus de Polio oral Rotavirus Fiebre Amarilla

70. Opciones de tratamiento Gammaglobulina IV / SC IgG IV : 400 – 600 mg/Kg/dosis Transplante de médula ósea C élulas progenitoras hematopoyéticas Terapia génica Transfección con acarreadores del gen

71. Recomendaciones en IDP Fiebre = dato de alarma Casa : evitar humedad y aire acondicionado Limpiar regularmente los juguetes Evitar tabaquismo pasivo y activo Dieta bien equilibrada e higiénica Evitar agua no potable Evitar granos molidos (café, té, sopa) Evitar lugares muy concurridos Evitar escuela en brotes epidémicos Evitar albercas, ríos, mares contaminados Rev Alergia México 2016; Abr-Jun;63(2):180-9

72. Recomendaciones en IDP Evitar contacto con mascotas Buena higiene corporal y bucodental Limpieza frecuente de manos Lavados nasales con solución salina Lavar y curar las heridas Evitar perforaciones corporales cosméticas Drenar secreciones con fisioterapia Consultar antes de aplicar vacunas Evitar exposición a polvo Evitar exposición a excretas de palomas Rev Alergia México 2016; Abr-Jun;63(2):180-9

73. Barreras en IDP Aceptar infecciones recurrentes = normales Creer que solo se presentan en la infancia Confundir IDP con asma, EPOC, DN, etc … No sospechar IDP por desconocimiento Rev Alergia México 2016; Abr-Jun;63(2):180-9

74. Fundación Mexicana para Niñ@s con Inmunodeficiencias

75. Inmunodeficiencias primarias

76. J Clin Immunol (2016) 36:173–178 Aguascalientes, México: 1.3 millones de habitantes Programa Educativo : personal de salud y público Apariciones mensuales (TV, radio, periódicos) Conferencias quincenales para médicos Pacientes con posible IDP = referidos al centro clínico Universitario (Diciembre 2011 – Diciembre 2012) Diagnóstico : (LASID) estudios moleculares y genéticos

77. Programa educativo en IDP ¿Por qué?

78. J Clin Immunol (2016) 36:173–178 151 pacientes fueron evaluados Resultados : Alergia = 72/151 (47%) IDP = 15 /151 (9.9 %) ( Año anterior = ) Otros = 23/151 (15.2%) (ERGE, sibilantes tempranos no atópicos , lactantes sanos , infecciones leves de VAS, malformaciones anatómicas como labio-paladar hendido )

79. Programas educativos para IDP Efectivos para sospecha y diagnóstico de IDP Campañas nacionales e internacionales Educación para médicos y público en general Apoyo de Centros especializados Referir oportunamente: completar Dx y Tx

80. www.fumeni.org.mx

81. http://www.lasid.org/ Las IDP pueden ser confundidas y pueden estar combinadas con: A lergia A utoinmunidad I nfecciones C áncer

82. Conclusiones Existen más de 300 tipos de IDP Frecuencia desde 1:50 ( i IgA / Asma grave) Dx temprano mejora la calidad de vida Siempre hay opciones de tratamiento Redes internacionales de apoyo

83. Algo para reflexionar La Medicina es el arte de aplicar la Evidencia a nuestra Experiencia

84. [email protected] Gracias