Inibidores do sglt 2 (hipoglicemiantes orais)

Revisão sistemática com meta-análise sobre os inibidores do co-transportador sódio-glicose 2 nos pacientes com diabetes melito tipo 2. Enfoque para os desfechos dessa nova classe de hipoglicemiantes em comparação com o placebo e outros antidiabéticos orais.

1. Eduardo Henrique Costa Tibali R3 nefrologia Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors for type 2 diabetes Universidade Federal de São Paulo Escola Paulista de Medicina - Disciplina de Nefrologia

2. SGLT2 “Sodium-glucose cotransporter 2” ↑ capacidade e ↓ afinidade DM2: ↑ expressão e ↑ ativação 80-90% da reabsorção renal da glicose Inibidores do SGLT2: nova classe de antidiabéticos orais. Ação no túbulo proximal ↑ glicosúria Representantes: dapagliflozina, canagliflozina, ipragliflozina entre outros. Introdução

3. Seleção dos estudos Ensaios clínicos randomizados A maioria exclui DRC avançada Muitos com financiamento da indústria farmacêutica Grande heterogeneidade dos estudos Comparações Inibidores do SGLT2 x Placebo Inibidores do SGLT2 x Outros hipoglicemiantes orais Não há conflitos de interesses Obs: o risco de “bias” foi alto em todos os estudos considerados Métodos

4. 49 estudos primários e 9 extensões elegíveis Redução na glicemia (HbA1c) Inibidores do SGLT2 x Placebo Redução da HbA1c Dapagliflozina → -0,59% (-0,67% a -0,5%) Canagliflozina → -0,78% (-0,90% a -0,66%) Inibidores do SGLT2 x Outros hipoglicemiantes (monoterapia ou terapia combinada) Eficácia similar Resultados

5. Perda de peso Inibidores do SGLT2 x Placebo Absoluta: -1,74 kg (-2,03 a -1,45 kg) Relativa: -2,37% (-2,73% a -2,02%) Inibidores do SGLT2 x Outros hipoglicemiantes Absoluta: -1,8 kg (-3,5 a -0,11 kg) Relativa: -2,14% (-3,02% a -1,25%) Resultados Obs: elevado risco de “bias”

6. Pressão arterial Inibidores do SGLT2 x Placebo PA sistólica: -3,77 mmHg (-4,65 a -2,9 mmHg) PA diastólica: -1,75 mmHg (-2,27 a -1,23 mmHg) Inibidores do SGLT2 x Outros hipoglicemiantes PA sistólica: -4,45 mmHg (-5,73 a -3,18 mmHg) PA diastólica: -2,01 mmHg (-2,62 a -1,23 mmHg) Resultados Obs: elevado risco de “bias” tanto para PAS quanto para PAD.

7. Hipoglicemia Baixa na maioria dos grupos de tratamento Exceção: sulfonilureias. Inibidores do SGLT2 x Placebo OR: 1,28 (0,99 a 1,65) Inibidores do SGLT2 x Outros hipoglicemiantes OR: 0,44 (0,35 a 0,54) Atenção : exclusão das sulfonilureias + exclusão das heterogeneidades OR: 1,01 (0,77 a 1,32) Resultados

8. Infecções do trato urinário Inibidores do SGLT2 x Placebo OR: 1,32 (1,03 a 1,74) Inibidores do SGLT2 x Outros hipoglicemiantes OR: 1,42 (1,06 a 1,9) Infecções do trato genital Inibidores do SGLT2 x Placebo OR: 3,5 (2,46 a 4,99) Inibidores do SGLT2 x Outros hipoglicemiantes OR: 5,06 (3,44 a 7,45) Resultados

9. Hipotensão Inibidores do SGLT2 x Outros hipoglicemiantes OR: 2,68 (1,14 a 6,29) Morte e eventos adversos de maior preocupação Ausência de significância estatística Uso de iSGLT2: 23 mortes ( n=5771 ) Placebo: 4 mortes ( n=1738 ) Outros hipoglicemiantes: 4 mortes ( n=1251 ) Outros eventos adversos (vs. Outros hipoglicemiantes) OR: 0,9 (0,72 a 1,13) Resultados

10. Desfechos cardiovasculares Morte de causa cardiovascular, IAM, AVE e hospitalização por angina instável. Dapagliflozina (14 trials / n=6300) OR: 0,73 (0,46 a 1,16) Canagliflozina x Placebo / Outros hipoglicemiantes OR: 0,95 (0,71 a 1,26) Nos primeiros 30 dias de uso → HR: 6,5 (0,85 a 49,66) Tendência a desfechos cardiovasculares desfavoráveis Justificativa: depleção de volume. Resultados

11. Câncer de bexiga urinária Dapagliflozina n=5501 pacientes Exposição: > 5000 pacientes-anos Placebo / Outros hipoglicemiantes n =3184 pacientes Exposição: > 2350 pacientes-anos Obs: população predominantemente masculina; tendência a aumento de risco, mas sem significância estatística . Resultados 9 casos de Ca mama 1 caso de Ca mama

12. Câncer de mama Dapagliflozina 9 casos Placebo / Outros hipoglicemiantes 1 caso Canagliflozina Poucos estudos Sem significância estatística (Ca de mama e de bexiga) Resultados Ausência de significância estatística

13. Seguranças renal e óssea Dapagliflozina e canagliflozina x Placebo ↑ eventos adversos se disfunção renal moderada Função renal normal ou disfunção leve ↑ doses de canagliflozina (300 mg) = ↑ eventos adversos renais Dapagliflozina x Placebo / Outros hipoglicemiantes Não há ↑ incidência de fraturas Se disfunção renal moderada ↑ incidência de fraturas Resultados ↑

14. Seguranças renal e óssea Canagliflozina x Placebo / Outros hipoglicemiantes Não há ↑ incidência de fraturas Toxicidade hepática Inconclusivo, mas provavelmente as alterações hepáticas encontradas nos estudos não se devem aos inibidores do SGLT2. Resultados

15. Inibidores do SGLT2 → eficácia similar aos outros hipoglicemiantes orais para a redução da HbA1c Efeito favorável na redução de peso e de PA O risco de hipoglicemia é similar ao da metformina e da sitagliptina, mas é menor que o das sulfonilureias. ↑ infecções urinárias e genitais (glicosúria) Discussão

16. Se disfunção renal moderada Dapagliflozina ou ↑ doses de canagliflozina aumentam a incidência de eventos adversos renais Dados de desfecho cardiovascular e de mortalidade são inconclusivos Canagliflozina ↑ incidência de AVEs não letais? ↑ casos de neoplasias de bexiga urinária e de mama Diagnóstico precoce nos estudos? Outras “bias” Discussão

17. Sem conclusões sobre os inibidores do SGLT2 individualmente Conclusão Melhora dos resultados a curto prazo Inconclusão sobre os desfechos a longo prazo Discussão