Inmunología y tumores

Considerando la alta incidencia de mutaciones celulares, cabe pensar que el organismo debe poseer algún sistema eficaz que le proteja frente al desarrollo y crecimiento de estas células tumorales. El sistema inmune juega un importante papel defendiendo al individuo frente al crecimiento de células neoplásicas.
Esto se conoce como  teoría de inmunovigilancia  y postula que las células tumorales expresan antígenos, que no están presentes en las células normales, y  que hacen que la célula tumoral sea reconocida por el sistema inmune como extraña y por consiguiente sea destruida .

1. Proceso de reconocimiento
de antígenos tumorales
Sandro Casavilca ZambranoSandro Casavilca Zambrano
Patólogo Oncólogo INENPatólogo Oncólogo INEN
Mg. Profesor. UNMSMMg. Profesor. UNMSM

2. Objetivos
Etiología del cáncerEtiología del cáncer
Mecanismos como el sistema inmune Mecanismos como el sistema inmune
reconoce el tumorreconoce el tumor
Entender los mecanismos de evasión del Entender los mecanismos de evasión del
tumortumor
Aprender como manipular el sistema Aprender como manipular el sistema
inmune para atacar el tumor: Inmunoterapiainmune para atacar el tumor: Inmunoterapia

3. Tumor
Las células continuan su
replicación, fallando la
diferenciación a células
especializadas, tornandose
inmortales
1.Maligno: Tumor que crece
indefinidamente y se disemina
(metástasis) también
denominado cáncer: Mata al
huésped
2.Benigno: Tumor que no es
capaz de metastatizar: No mata
al huésped
Músculo, nervio, hueso, sangre

4. Tipos de cáncer
Carcinoma: Se origina del epitelio, como las glándulas,
mama, piel y epitelio de revestimiento urogenital, digestivo y
del sistema respiratorio (89.3% de todos los cánceres)
Sarcoma: Tumores sólidos del músculo, hueso o cartílago ,
que se originan del mesodermo embrionario (1.9% de todos los
cánceres)
Leucemia: Enfermedad de la médula ósea causante de
excesiva producción de leucocitos (3.4% de todos los cánceres)
Linfoma, Mieloma: Enfermedad de los ganglios linfáticos
y el bazo que causa excesiva producción de linfocitos (5.4% de
los cánceres)

5. Etiología del cáncer
1.Factores genéticos: Mutación,
traslocación, amplificación
2.Factores ambientales: UV, químicos,
infecciones virales
Conversión de proto-oncogenes (potencial
para la transformación celular) a oncogenes
(transformación célular)
Alteración en genes supresores tumorales

6. Crecimiento celular
Control del crecimiento
célular
Promotores de
crecimiento
Proto-oncogenes
Restringen el crecimiento
Genes supresores tumorales

7. Bases moleculares del cáncer
Proliferación celular
descontrolada
Conversión de proto oncogenes a
oncogenes:
• Amplificación de CerbB2 en cáncer
de mama
• Mutación puntual de c-ras en
cáncer de riñon y vejiga
• Translocación de cromosoma de c-
myc en Linfoma de Burkitt
Alteración de genes supresores
tumorales
• Mutación de P53 en cáncer de
prostata y falla en detener el ciclo célular
o apoptosis de células tumorales
• Mutación de Rb : Falla en prevenir
mitosis

8. A) Aumento de producción de un factor de A) Aumento de producción de un factor de
crecimiento segregado.crecimiento segregado.
B) Aumento de la expresión de receptores de B) Aumento de la expresión de receptores de
factores de crecimiento.factores de crecimiento.
C) Mutación en un gen de proteína transductora.C) Mutación en un gen de proteína transductora.
D) Producción de un gen de transcripción mutante.D) Producción de un gen de transcripción mutante.
E) Superproducción de un factor que previene la E) Superproducción de un factor que previene la
muerte celular. muerte celular.
CARCINOGENESIS

9. 1.1.Desdiferenciación y Desdiferenciación y
anaplasia.anaplasia.
2.2.Velocidad de crecimiento. Velocidad de crecimiento.
3.3.Invasión local.Invasión local.
4.4.Metástasis.Metástasis.
Características de las neoplasias malignas

11. Invasión LocalInvasión Local
Diseminación LinfáticaDiseminación Linfática
Diseminación vascularDiseminación vascular
Diseminación transcelomicaDiseminación transcelomica
Vías de diseminación:

12. ¿Cómo alcanzan la circulación los
tumores?

15. ¿Defensa del Huesped?

16. Evidencia de Inmunidad y Tumor
Regresión espontanea: Melanoma, linfoma
Regresión de metástasis después de remover el
tumor primario: Metástasis pulmonares de carcinoma renal
Infiltración del tumor por linfocitos y macrofagos:
Melanoma y cáncer de mama
Proliferación de linfocitos en ganglios linfáticos de
drenaje
Alta incidencia de cáncer en inmunosupresión e
inmunodeficiencia (SIDA, neonatos),
envejecimiento, etc.

17. Considerando la alta incidencia de mutaciones
celulares, cabe pensar que el organismo debe
poseer algún sistema eficaz que le proteja frente al
desarrollo y crecimiento de estas células tumorales.
El sistema inmune juega un importante papel
defendiendo al individuo frente al crecimiento de
células neoplásicas.
Esto se conoce como teoría de inmunovigilancia y
postula que las células tumorales expresan
antígenos, que no están presentes en las células
normales, y que hacen que la célula tumoral sea
reconocida por el sistema inmune como extraña y
por consiguiente sea destruida .

18. Tumor e inmunología
Inmunovigilancia contra el cáncer:
El sistema inmune puede reconocer y
destruir el nacimiento de células
transformadas
Inmunoedición del cáncer:
El sistema inmune elimina células tumorales
y también induce cambios en el tumor ,
resultando en recurrencia y evasión celular
(cambios epigenéticos o selección
Darwiniana)

19. Tumor e inmunología
Las tres E de la inmunoedición describen el rol del sistema inmune en protegernos Las tres E de la inmunoedición describen el rol del sistema inmune en protegernos
contra el desarrollo tumoral y promover el crecimiento del tumorcontra el desarrollo tumoral y promover el crecimiento del tumor
Equilibrium EscapeElimination
•Effective antigen
processing/presentation
•Effective activation and
function of effector cells
•Tumors may avoid elimination
by the immune system
through outgrowth tumor cells
that can suppress, disrupt, or
“escape” the immune system
•Genetic instability
•Tumor heterogeneity
•Immune selection
Cancer Immunosurveillance Cancer Dormancy Cancer Progression
NK=natural killer; Treg=regulatory T cell.
Vesely MD et al. Ann Rev Immunol. 2011;29:235-271.
Normal Cells
Tumor Cells
CD8+
T cell
CD4+ T cell
NK cell
Treg

20. Immune cells and Cancer
Presented By Sunil Badve at 2014 ASCO Annual Meeting

21. Reconocimiento del tumor por
el sistema inmune
Los anticuerpos reconocen antígenos intactos, como
las células T reconocen antígenos procesados
asociados con MHC

22. Slide 8
Presented By Sunil Badve at 2014 ASCO Annual Meeting

23. What are TILs?
Presented By Sunil Badve at 2014 ASCO Annual Meeting

24. Citotoxicidad mediada por linfocitos T Citotoxicidad mediada por linfocitos T
citotóxicoscitotóxicos
Es el daño de las células blanco mediado por Es el daño de las células blanco mediado por
células T citotóxicas CD8+ (generalmente células células T citotóxicas CD8+ (generalmente células
tumorales o infectadas por virus)tumorales o infectadas por virus)
Antígenos específicos de la célula blanco son Antígenos específicos de la célula blanco son
reconocidos por los receptores de los linfocitos T CD8+reconocidos por los receptores de los linfocitos T CD8+
Se requiere también el reconocimiento de los antígenos Se requiere también el reconocimiento de los antígenos
HLA clase I de la célula blancoHLA clase I de la célula blanco
Las citoquinas no están involucradas Las citoquinas no están involucradas

25. Células citotóxicas T antígeno
específicas
M
H
C
I
p
e
p
t
i
d
e
Apoptosis
T cell receptor (TCR)
CD8 Tumor
IFN-g
Granzyme B

26. Proteinas celulares alteradas y
moleculas coestimuladoras
Antígenos propios mutados
Antígenos imitadores: Antígenos
virales
Expresión de epitopes escondidos
Expresión de moleculas
coestimuladoras en el tumor o
presentación cruzada de antígenos
tumorales por células
presentadoras de antígenos (APC)
Las moléculas coestimuladoras se agrupan en
tres familias estructurales: las pertenecientes
a la superfamilia de las inmunoglobulinas
(Igs), las de la familia del factor de necrosis
tumoral (TNF) y las de la familia del receptor
del TNF (TNF-R).

27. ANTÍGENOS TUMORALES
Al menos alguno de los mecanismos de la
oncogénesis involucra la alteración estructural de
genes implicados en diferenciación y/o proliferación.
Esto daría lugar a la aparición de proteínas alteradas
que funcionarían como verdaderos antígenos. En
general los antígenos tumorales se pueden dividir
en: Antígenos específicos tumorales y Antígenos
asociados a tumores

28. Antígenos específicos de
tumores (TSA)
Son antígenos que solo aparecen en tumores y por
tanto son exclusivos para estas células. Presentan
como el que son de cada tumor, ya que
generalmente se asocian a mutaciones. En general,
se trata de proteínas citosólicas con alteraciones
estructurales. La mayoría de estos antígenos solo
se han encontrado en modelos murinos de tumores
inducidos por carcinógenos, y son escasos los
definidos en tumores humanos.

29. Antígenos asociados a tumores
(TAA).

Se trata de componentes celulares sobreexpresados o expresados de forma aberrante.
Dentro de estos antígenos se incluyen:
1. Antígenos  de origen viral. Es conocido que un grupo importante de tumores como el
papiloma humano presentan una fuerte asociación con virus y expresan una serie de productos
virales. En algunos casos se ha podido demostrar la existencia tanto de anticuerpos como de
linfocitos T sensibilizados frente a estos productos. Estos antígenos son siempre específicos del
tipo de virus inductor del tumor, independientemente del tipo de célula o tejido en donde se
desarrolla el tumor.
2. Antígenos procedentes de reactivación de genes embrionarios. Son antígenos producidos
normalmente por células embrionarias o fetales y que por lo tanto no son expresados por las células
de individuos adultos. Sin embargo, estos antígenos pueden ser expresados por células cancerosas
en el adulto, quizá por desrepresión del gen regulador de su síntesis. Entre ellos se encuentran el
antígeno carcinoembrionario y la a-fetoproteína.
3. Proteínas oncogénicas .Las mutaciones celulares que conducen a la aparición de un tumor
tienen lugar en tres tipos de genes: proto-oncogenes, genes supresores de tumores, y genes
reparadores de ADN. Estos genes pueden mutar o bien ser expresados de forma anómala dando
lugar a un producto modificado que pueden constituir antígenos específicos de tumor.
4. Idiotipos. El idiotipo de las inmunoglobulinas de superficie de las neoplasias de células B,
así como el idiotipo del TCR en los linfomas T. A ambos se consideran antígenos específicos de
tumor frente a los cuales es posible el desarrollo de una estrategia de inmunoterapia

31. Expresión de CerbB2 (Her2Neu)

32. ANTIGENOS TUMORALES
Antígenos de diferenciación específicos del
tipo celular
Los tumores expresan moléculas que están
normalmente presentes en
las células de origen
Ej: CD 20(linfomas de linaje B)
CD 3(linfomas de linaje T)
Son específicos de linajes particulares o de
estadios de diferenciación de diversos tipos
celulares

33. CD8 CD8
INEN

34. MECANISMOS DE EVASIÓN DE
LA RESPUESTA INMUNOLÓGICA
La aparición de un tumor implica que las células
neoplásicas son capaces de crecer a pesar de los
mecanismos de control inmunológico. Por ello se ha
postulado que las células tumorales podrían utilizar
diferentes mecanismos para evitar el reconocimiento
y destrucción del sistema inmune. Entre ellos
destacan:

35. 1. Ignorancia de los antígenos tumorales. En ciertas ocasiones, los antígenos
tumorales no son presentados al sistema inmune y en consecuencia éste no responde.
Esto puede ocurrir en tumores cuyos antígenos no llegan a los ganglios linfáticos, son
endocitados o el tumor se encuentra en lugares donde no llega el sistema inmune, como
es el caso del cerebro y ojos.
2. Baja inmunogenicidad. Un descenso de las moléculas HLA de la membrana celular
puede hacer que el reconocimiento inmunológico por linfocitos CD8 de las células
tumorales no sea posible, y por tanto no se genere una respuesta inmune eficaz. Por este
motivo el estudio de las moléculas HLA en el tumor es importante en el pronostico de los
tumores. También es importante considerar la falta de moléculas de adhesión
intercelular en las células tumorales.
3. Supresión de la respuesta inmune inducida por el tumor. Las células tumorales
pueden producir diferentes factores solubles capaces de inhibir la respuesta inmune, entre
los que se pueden considerar complejos Ag-Ac preformados y TGF-a ó Il-10 que como
es sabido ejercen una potente acción inmuno inhibidora.
4. Inducción de tolerancia por parte del tumor. Esto puede ocurrir en tumores que
carecen de ciertas moléculas de coestimulación (por ejemplo CD28) o por la inducción de
células de tipo supresor.
5. Sobreexpresión de FASL por las células tumorales. En este caso se induce apoptosis
y muerte de las células del sistema inmune que acuden al tumor bloqueando así su acción
protectora.

36. Mecanismos de evasión de la
respuesta inmunológica
El entendimiento amplio de los El entendimiento amplio de los
mecanismos de desarrollo y progresión mecanismos de desarrollo y progresión
tumoral y como el tumor evade la respuesta tumoral y como el tumor evade la respuesta
inmune natural del huésped puede revelar inmune natural del huésped puede revelar
información importante sobre la respuesta información importante sobre la respuesta
inmune del paciente y su relevancia en el inmune del paciente y su relevancia en el
manejo y curso clínicomanejo y curso clínico

37. EVALUACION E IMPLICANCIA
DE LA RESPUESTA INMUNE
DIRIGIDA CONTRA EL CÁNCER.
Los tumores sobreviven a la exposición crónica a
abundantes células T activadas debido a que están
bañadas por moléculas inmunosupresoras, tales
como inmunoglobulina de células T y proteína 3-
portadora de dominio de mucina (TIM3), proteína
3 del gen de activación de linfocitos (LAG3),
proteína 1 de muerte celular programada (PD1) y
antígeno 4 de linfocitos citotóxicos (CTLA4).

38. INMUNOLOGIA Y
DIAGNOSTICO TUMORAL
El diagnóstico precoz de tumores es de especial importancia y en ello
puede contribuir la inmunología.
Estudio de los productos específicos de tumor
Muchas de las sustancias específicas de tumores son liberadas por los
mismos y se encuentran en sangre, en donde pueden ser identificadas y
medidas incluso desde fases muy tempranas del desarrollo tumoral. Las
sustancias comúnmente utilizadas en este sentido son: el antígeno carcino-
embrionario (CEA), (a-feto-proteína) y otros. Por otra parte, hoy se
comienza también a emplear la detección de algunas oncoproteínas en el
diagnóstico tumoral. Ello es posible al disponer de anticuerpos
monoclonales frente a las oncoproteínas codificadas por los oncogenes c-
myc, c-ras, c-erb-C, c-sys y c-fos.

40. Biomarcadores en oncología

41. GRACIAS