inmunomoduladores-131117220240-phpapp02.pptx

Immonuladorez

1. UNIVERSIDAD ANDINA NÉSTOR CÁCERES VELÁSQUEZ CARRERA ACADÉMICO PROFESIONAL DE: MEDICINA HUMANA Estofanero Quispe, Diego Arturo. Docente de área: MC. Blanca Llerena Villafuerte

2. INMUNOMODULADORES

3. Respuesta inmune Misión: Reconocer a los elementos extraños al organismo para posteriormente eliminarlos INMUNIDAD INNATA: Actúa desde que el agente extraños traspasa la barrera mucocutánea (fagocitos, NK) INMUNIDAD ADQUIRIDA: Genera receptores antigénicos distintos con un alto grado de variabilidad FUNCIONAN DE MANERA SINÉRGICA Y COORDINADA

4. FÁRMACOS INMUNOREGULADORES

5. RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA Responden a gran variedad de antígenos de forma específica Discrimina entre moléculas propias y extrañas Conserva memoria inmunológica de los antígenos que ha reconocido.

6. ELEMENTOS CELULARES DE LA RESPUESTA INMUNITARIA CÉLULAS ESPECÍFICAS DEL ANTÍGENO Linfocitos T: Son los mediadores de la inmunidad celular Linfocitos T-CD8 o citolíticos Linfocitos T-CD4 o cooperadores, productores de citoquinas -Linfocitos B: Son los mediadores de la inmunidad humoral, mediante la producción de anticuerpos. Poseen receptores para el antígeno: inmunoglobulinas de superficie .

7. Elementos celulares de la respuesta inmunitaria Células no específicas del antígeno:! Células NK ( citotóxicas naturales o natural killer ): tienen funciones citolíticas . Sistema monocito-macrófago: tienen funciones fagocíticas . Células dendríticas (células de Langerhans ): presentadoras de antígenos a los linfocitos T-CD4 . Leucocitos polimorfonucleares (neutrófilos, eosinófilos y basófilos ): tienen funciones fagocíticas .

8. Fármacos inmunosupresores Dado el papel central de los linfocitos T en la regulación de la respuesta inmunitaria, la mayor parte de los agentes empleados están dirigidos contra estas células . Indicaciones terapéuticas Enfermedades autoinmunes . Artritis reumatoide, lupus eritematoso, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedades hematológicas autoinmunes, psoriasis . Trasplante de órganos . La introducción de la ciclosporina en los años ochenta representó un cambio sustancial que permitió la actual expansión de los programas de trasplante .

9. Fármacos inmunosupresores

10. Fármacos que se fijan a las proteínas intracelulares inmunofilinas Ciclofilina para la ciclosporina A FKBP (FK binding protein ) para tacrólimo , sirólimo ( rapamicina ) y everólimo La unión del fármaco con su inmunofilina crea un complejo que interacciona con su respectiva diana molecular : Calcineurina para ciclosporina A y tacrólimo . mTOR ( mammalian target of rapamycin ) para sirólimo y everólimo

11. Inhibidores de calcineurina Ciclosporina A ( CyA ) ( Tolypocladium inflatum ) Péptido cíclico de 11 aa Uso desde 1983 Estructura muy lipofílica P enetra el los linfocitos T S oluble en solventes orgánicos y lípidos

12. Ciclosporina: Mecanismo de acción Fijación a inmunofilinas citoplasmáticas de linfocitos competentes (tras unión con MHC )

13. CICLOSPORINA A FARMACOCINÉTICA Administración : Intravenosa Oral como microemulsión Absorción variable e incompleta (interferida por la alimentación ). t1/2 18 h Biodisponibilidad : 20 - 50% En sangre periférica: 40-60 % unida a hematíes 10 % a leucocitos lipoproteínas Metabolismo hepático a nivel del citocromo P-450 3A4 Excreción biliar; existe recirculación enterohepática y menos del 10% se elimina por la orina

14. Fijadores de proteínas citosólicas Tacrolimus (FK506 ) ( Streptomyces tsukuabensis ) Macrólido 10-100 veces más potente que ciclosporina Usado desde 1994 Estructura muy lipofílica Insoluble en agua

15. Tacrolimus : mecanismo de acción

16. FARMACOCINÉTICA Administración por vía intravenosa u oral Absorción variable e irregular, dependiente de alimentos En sangre, el 24% va unido a proteínas (albúmina y GA1a ). Alto grado de unión a eritrocitos Atraviesa la barrera placentaria y se elimina con la leche materna Metabolismo hepático a nivel del citocromo P-450 3A4 y también en los microsomas del intestino delgado. Se han identificado 9 metabolitos de tacrolimus distintos Excreción biliar

17. TACROLIMUS EFECTOS SECUNDARIOS Nefrotoxicidad Neurotoxicidad HTA Insomnio Nauseas

18. Ciclosporina y tacrolimus : aspectos farmacocinéticos Administración oral ( i.v .) Absorción: gran variabilidad interindividual (sustratos de glicoproteína P g.i .) Amplia distribución a tejidos Paso de BHE y placenta Distribución entre células sanguíneas y plasma 99% unión a proteínas (lipoproteínas: ciclosporina / albúmina, a- glucoproteína : tacrolimus ) Biodisponibilidad limitada: primer paso por CYP3A4 Intenso metabolismo: metabolitos activos enfermedad hepática! Excreción biliar!

19. Ciclosporina y tacrolimus : efectos adversos No son mielodepresores , ni retrasan el crecimiento óseo, pero: Nefrotoxicidad (dependiente de dosis ) 25-40%; generalmente reversible Hipertensión 50 %; mayor gravedad con ciclosporina diuréticos , beta-bloqueantes Síntomas neurológicos Temblor , parestesias, cefalea D isminución de secreción de insulina cuadro diabético!

20. Ciclosporina y tacrolimus : efectos adversos Hepatotoxicidad Hipertricosis (20%), hiperplasia gingival (ciclosporina) Linfomas y alteraciones linfoproliferativas (1,5 %) Embarazo Retraso de CIU, prematuridad, preeclampsia

21. Ciclosporina y tacrolimus : indicaciones terapéuticas Generalmente , en combinación con otros inmunosupresores Transplantes de órganos prevención del rechazo Transplantes de médula ósea evitar enfermedad injerto contra huésped Enfermedades autoinmunes Esclerosis múltiple Síndrome nefrótico Psoriasis Enfermedad inflamatoria intestinal fármacos alternativos

22. Fármacos inmunosupresores

23. Inhibidores de mTOR ( mammalian target of rapamycin ) Sirólimo ( rapamicina ) ( Streptomyces higroscopicus ) Everólimo : derivado semisintético Macrólidos Uso desde 2000 Estructura muy lipofílica soluble en solventes orgánicos y lípidos

24. Inhibidores de mTOR : aspectos farmacocinéticos Similares a tacrólimo Administración oral ( i.v .) Absorción: gran variabilidad interindividual (sustratos de glicoproteína P g.i .) Amplia distribución a tejidos; Paso de BHE y placenta Distribución entre células sanguíneas y plasma (alta unión a proteínas ) Biodisponibilidad limitada: primer paso por CYP3A4 Intenso metabolismo hepático CYP3A4 y CYP3A9 metabolitos inactivos enfermedad hepática ! Excreción biliar y orina (2 %)

25. Inhibidores de mTOR : efectos adversos Hipertrigliceridemia (51%) pravastatina Hipercolesterolemia (44%) gemfibrozilo Alteraciones hematológicas : Trombocitopenia (37 %) Leucopenia (39 %) Hepatotoxicidad , ototoxicidad , reacciones cutáneas MONITORIZACIÓN…!!!

26. Inhibidores de mTOR Interacciones: Interacciones similares a inhibidores de calcineurina Biodisponibilidad aumentada por ciclosporina Indicaciones terapéuticas : Prevención de rechazo en transplante renal ( sirólimo , everólimo ) combinación inicial con ciclosporina y glucocorticoides cardiaco ( everólimo ) ¿ Prevención de estenosis (“ stent ” coronario )?

27. Azatioprina Aspectos farmacocinéticos : Administración oral Biodisponibilidad (85-90 %) Metabolismo por desulfuración metilación oxidación por XO ( alopurinol ) Excreción parcial por orina insuficiencia renal Efectos adversos : Mielodepresión Hepatitis Indicaciones terapéuticas : Prevención del rechazo en transplante de órganos Enfermedades autoinmunes (artritis reumatoide, LES, anemias hemolíticas )

28. Micofenolato de mofetilo Aspectos farmacocinéticos : Administración oral rápida y completa ( i.v .) Hidrólis rápida a ácido micofenólico Unión a proteínas ~ 97% (desplazamiento por salicilato, furosemida ) Metabolismo por glucorunación Eliminación renal (90%) + biliar Efectos adversos: Efectos gastrointestinales Mielodepresión Indicaciones terapéuticas: Prevención y tratamiento del rechazo en trasplante de órganos (en asociación )

29. Otros inmunosupresores ( citostáticos ) Metotrexato Antimetabolito Ciclofosfamida Agente alquilante Mitoxantrona : Antibiótico antraciclínico

30. Anticuerpos Anticuerpos policlonales Producidos por clones múltiples de linfocitos B Inmunoglobulina antitimocítica lisis de linfocitos T mediada por complemento Reacciones adversas por I nmunogenicidad fiebre , escalofríos, urticaria, enfermedad del suero I nmunodepresión infecciones , neoplasias En prevención y tratamiento de rechazo postransplante !

31. Anticuerpos monoclonales Efectos adversos Inmunogenicidad Síndrome de liberación de citoquinas (dosis inicial), neurotoxicidad . Indicaciones terapéuticas Tratamiento de rechazo ( muronamab de elección ) Prevención de rechazo agudo ( basilixumab , daclizumab )! en combinación con otros fármacos

32. Otros inmunosupresores Infliximab y etanercept : bloqueantes del TNFa , citoquina producida por los monocitos y macrófagos . Usos clínicos: artritis reumatoide y enfermedad de Crohn . Anakinra : antagonista de los receptores para IL-1. Bloquea la producción de IL-6 e IL-8 . Usos clínicos: artritis reumatorde y enfermedades inflamatorias granulomatosas de intestino y pulmón .

33. Inmunosupresión en trasplante de órganos . Doble terapia . Inhibidor de calcineurina + esteroides . Triple terapia . Inhibidor de calcineurina + esteroides + antimetabolito . Cuádruple terapia. Inhibidor de calcineurina + esteroides + antimetabolito + agente antilinfocitario o anti-interleuquina-2 .

34. Fármacos inmunoestimuladores e inmunomoduladores Se utilizan para tratar estados de inmunodeficiencia como : SIDA Enfermedades infecciosas crónicas Cáncer

35. Citoquinas (recombinantes ) Factores estimulantes de colonias (G-CSF, GM-CSF ) estimulan serie blanca (neutrófilos ) Interleukina-2 o aldisleukina Interferones : tipo I y tipo II modifican el metabolismo celular facilitando la producción de sustancias antivirales y antineoplásicas Efectos adversos : Fiebre , escalofríos, eritema (hipersensibilidad ) Enfermedades autoinmunes (interferones tipo I ) lupus , tiroiditis

36. Inmunoglobulinas Purificación a partir de plasma humano obtenido de varios donantes con elevados títulos de Ac frente a a patógenos bacterianos, micóticos o virales comunes . Aplicaciones terapéuticas: diversos estados de inmuno -deficiencia ( agammaglobulinemia , inmunodefiencia tumoral primaria); cuadros hematológicos (púrpura trombocitopénica , anemia hemolítica autoinmunitaria ), enfermedades infecciosas (sarampión y hepatitis ). Reacciones adversas: anafilaxia!

37. Inmunoestimulantes sintéticos! Levamisol Antihelmíntico que estimula los precursores de linfocitos T y restablece las funciones de los linfocitos T cuando están deprimidas. Utilidad clínica (débil e inconstante): enfermedad de Hodgkin , artritis reumatoide, quimioterapia coadyuvante del cáncer colorrectal , infecciones víricas y bacterianas crónicas y recurrentes . Reacciones adversas: sabor metálico, náuseas y nerviosismo

38. Coadyuvantes naturales Productos bacterianos (Bacilo de Calmette-Guerin (BCG ) y muramil dipéptido ) Mecanismo de acción: estimulan el procesamiento y presentación de los Ag por los macrófagos Aplicaciones terapéuticas: cáncer vesical, melanoma metastásico ! Efectos adversos: hipersensibilidad y shock, escalofríos , fiebre, malestar general !