Interferon

INTERFERON- Los interferones (IFNs) son un grupo de proteínas señalizadoras (1) producidas y secretadas por las células hospederas como respuesta a la presencia de diversos patógenos

1. INTERFERON




AUTOR: STEPHANIE ÁLAVA LAZ

PERIODO 2017-2018





INTRODUCION

Los interferones fueron descritos por primera vez en 1957 por Alick Isaacs y Jean
Lindenmann en el Instituto Nacional para la Investigación Médica en Londres, el
descubrimiento fue el resultado de sus estudios sobre interferencia viral. Los
descubrimientos de Isaacs y Lindenmann han sido ampliamente confirmados y
corroborados en la literatura.
Los interferones (IFNs) son un grupo de proteínas señalizadoras (1) producidas y
secretadas por las células hospederas como respuesta a la presencia de
diversos patógenos, tales como:
Virus, bacterias, parásitos y células tumorales. Se distinguen tres clases de interferones
según sus características estructurales y biológicas: interferón α o tipo leucocitario,
interferón β o tipo fibroblasto e interferón γ o tipo inmune, producido por linfocitos T y
células NK.
Los interferones α son producidos por monocitos, leucocitos, linfocitos B en respuesta a
virus y otros estímulos denominados inductores de tipo I que comprenden otros
microorganismos, componentes microbianos y diversos compuestos sintéticos.
Así como los interferones α y β también llamados interferones de tipo I, poseen las
propiedades antivíricas, Antiproliferativas e inmunomoduladoras mencionadas, los

2. interferones. Producidos por los linfocitos T en respuesta a estímulos antigénicos,
actuan únicamente como inmunomoduladores. (2)
En la actualidad y en nuestro medio, sólo están disponibles como medicamentos los
interferones α obtenidos por tecnología de ADN recombinante: interferón α-2b e
interferón α-2a.
La degeneración macular relacionada con la edad (DMAE) es una causa: Pérdida de la
visión entre los ancianos. (3) la patogénesis de AMD implica la activación del sistema
inmune innato incluyendo el complemento de Factores y reactividad microglia /
macrófagos en la retina. Aquí, Nos muestran que la falta de interferón-b señalización en
la retina acelera la reactividad de los fagocitos mononucleares y promueve la
neovascularización (CNV) en el modelo láser de AMV neovascular.
.La complejidad y limitado conocimiento acerca de las acciones terapéuticas de los
interferones impide en el momento actual la extrapolación de eficacia o seguridad a
partir de parámetros farmacodinámicos.
Los IFN tienen dos funciones diferentes para limitar la replicación viral en función de si
la célula está infectada o no. En el caso de células infectadas los IFN promueven la
apoptosis, mientras que en las células no infectadas generan un estado antiviral (4).
La acción antivírica es inespecífica sobre procesos metabólicos celulares que incluyan
la síntesis de ARN y proteínas.(13)
Provocan en la célula hospedadora la elaboración de proteínas con actividad antiviral
que, de manera indirecta, inhiben la replicación viral (5). Este grado de inhibición de
replicación viral depende tanto de las características replicativas del virus como de la
dosis de IFN.
El uso de IFN como tratamiento de diversas enfermedades es frecuente y los
resultados en muchas de ellas es eficaz, en tiempo y dosis determinada.(10)

3. Los interferones son proteínas que
tienen asociados carbohidratos
esenciales para su actividad. Por
convención, la actividad antiviral del
interferón es estimada midiendo la
inhibición que éste produce en la
incorporación de uridina radiactiva en
el ARN viral en células infectadas por un
togavirus. La actividad es expresada
como la cantidad de interferón
necesaria para reducir en 50% el nivel
normal de síntesis de ARN viral; esta
cantidad es arbitrariamente definida
como una unidad de interferón. Por
ejemplo, 1 mg de proteína de interferón
purificado tiene actividad antiviral en el
orden de 109 unidades.(2)
Los interferones fueron identificados
como proteínas secretadas por células
infectadas por virus que son capaces de
proteger de la infección viral a otras
células, debido a que los interferones
estimulan en las células no infectadas la
producción de proteínas que inhiben la
replicación de diferentes tipos de virus.
Sin embargo, hoy en día el término
interferón se refiere a varias proteínas
que manifiestan esta actividad antiviral
aunque no todas estas proteínas son
producidas por células infectas por
virus. Existen dos tipos principales de
interferón. Los tipo 1 están
representados por el interferón alfa (IFN
alfa) y el interferón beta (IFN beta);
ambos tienen una actividad biológica
muy similar siendo ejemplos de la
llamada respuesta inmune inespecífica
y sus estructuras moleculares son muy
parecidas.(6) El IFN alfa es producido
principalmente por los leucocitos
infectados por virus, mientras que el IFN
beta es producido por fibroblastos
infectados por virus. El IFN alfa también
estimula la síntesis de proteínas clase 1
del complejo mayor de
histocompatibilidad (MHC- clase 1),
estas moléculas están presentes en las
membranas de todas las células con
núcleo y participan en la presentación
de antígenos (en particular de antígenos
virales) para que sean reconocidos por
el sistema inmune.(7)
Basados en el tipo de receptor a través
del cual transducen señales, los
interferones humanos han sido
clasificados en tres grandes tipos.
 1.-tipo I: Todos los IFN tipo I se unen a complejos de receptores en superficies
membranales conocidos como el receptor IFN-α/β (IFNAR), que consiste en
cadenas de IFNAR1 e IFNAR2. Los interferones de tipo I presentes en los humanos
son IFN-α, IFN-β, IFN-ε, IFN-κ y IFN-ω.[4] En general, los interferones de tipo I se
producen cuando el cuerpo reconoce que un virus lo ha invadido. Son producidos
por fibroblastos y monocitos. Sin embargo, la producción de IFN-α es bloqueada por
otra citocina conocida como Interleucina-10. Una vez liberados, los interferones de

4. tipo I activan moléculas que previenen que el virus produzca y replique su ARN y
ADN. En general, los IFN-α se pueden usar para tratar infecciones de Hepatitis B y
C, mientras que los IFN-β se pueden usar para tratar esclerosis múltiple.

 tipo II (IFN- γ en humanos): Éste también es conocido como el inmune, y es activado
por la Interleucina-12. Además, los interferones del tipo II son liberados por linfocitos
T colaboradores, de tipo 1 específicamente. Sin embargo, bloquean la proliferación
de linfocitos colaboradores de tipo 2. Lo anterior resulta en la inhibición de
la respuesta inmune Th2 (linfocitos colaboradores de tipo 2), y una posterior
inducción de respuesta inmune Th1, lo que lleva al desarrollo de enfermedades
debilitantes como la esclerosis múltiple.Los IFN tipo II se unen al receptor IFNGR,
que consiste de cadenas IFNGR1 e IFNGR2, y tiene un receptor diferente al del IFN
tipo I.

 tipo III: Éstos señalizan a través de un complejo de receptores que consiste en
IL10R2 (también llamado CRF2-4) e IFNLR1 (también llamado CRF2-12). Aunque
fue descubierto más recientemente que los IFN de tipo I y II, información reciente
demuestra la importancia de los IFN tipo III en algunos tipos de infecciones virales


En general, los interferones de tipo I y II son responsables de regular y activar la
respuesta inmune. La expresión de IFNs tipo I y III puede ser inducida en virtualmente
todos los tipos celulares tras el reconocimiento de componentes virales, especialmente
ácidos nucleicos, a través de receptores endosomales y citoplasmáticos; mientras que
el IFN tipo II es inducido por citocinas como la IL-12, y su expresión está restringida a
las células inmunes como los linfocitos T y las células asesinas naturales (NK).(8)

5. El interferón gamma es una citocina
pleitropica con efectos antifibroticos,
tales como la inhibición de proliferación
de fibroblastos y síntesis de colágeno,
los cuales se deben en parte a su
capacidad de bloquear el factor
transformador de crecimiento beta. Así
mismo reduce significativamente la
respuesta fobrosantes en modelos
experimentales de lesión pulmonar. En
un primer estudio realizado en humanos
se demostró (en un número muy
reducidos de enfermos) que la
utilización de 200 ug de IFN-y1b 3 veces
a la semana por vía subcutánea con
dosis bajas de prednisolona mejoraba
de forma significativa las pruebas
funcionales respiratorias después de un
año de seguimiento.
Los IFNalfa-2 tienen 165 aminoácidos, a
diferencia del resto de IFNalfa que
tienen 166 aminoácidos... Presentan
dos puentes disulfuro que son
relevantes para su estructura
tridimensional y su consecuente
interacción con el receptor específico de
INF. (9)
Los INFalfa-2 (Roferon) y alfa-2 (Intron)
se producen por técnica de ADN
recombinante, a partir de una cepa de E.
coli que incluye el gen del IFN humano
alfa-2a o alfa-2b, respectivamente.
Ambos IFN infieren únicamente en el
aminoácido de la posición 23 (lisina en
2ª y arginina en 2b).

INTERFERON COMO TRATAMIENT O:

Hepatitis B crónica
El interferón alfa es el único fármaco
disponible en la actualidad para el
tratamiento de la hepatitis B crónica. La
dosis recomendada es de 10 MUI 3 vs
vía S.C. durante cuatro meses.
La única indicación aprobada en la
actualidad para el interferón gamma es
como tratamiento coadyuvante a la
antibioticoterapia para reducir la
frecuencia de infecciones graves en
pacientes con enfermedad
granulomatosa crónica.


Hepatitis C crónica
La infección crónica por el virus de la
hepatitis C afecta a unos 170 millones
de personas en todo el mundo, siendo
en los países desarrollados la primera
causa de enfermedad hepática crónica
(42) y la indicación más común de
trasplante hepático.
El tratamiento disponible actualmente
es el interferón alfa, consiguiendo una
respuesta inicial en el 50% de los
pacientes, pero sólo el 15 -20%
presentan una respuesta bioquímica y
virológica sostenida y una mejoría en la
histología.

6. Sarcoma de Kaposi
El tratamiento con altas dosis de IFN
alfa como único agente se recomienda
en el sarcoma de Kaposi de buen
pronóstico, es decir, en aquellos
enfermos donde ésta es la Única
manifestación del VIH, sin antecedentes
de infecciones oportunistas, sin
síntomas sistémicos como fiebre o
pérdida de peso y con inmunodepresión
leve. Parece suficiente una dosis de 18
a 36 MU/ m2/3 vs para conseguir una
tasa de respuesta de 40-60%, con un
tercio de remisiones completas, si bien
en muchos ensayos se utilizan
escaladas de dosis hasta 36 MUI/
m2/día vía S.C.( 18).

Leucemia mieloide crónica
La dosis empleada es de 4 -5
MUI/m2/día de IFN alfa- 2b vía S.C. y
una escalada de dosis desde 3 MUI
hasta 9 MUI/día de IFN alfa-2a vías
s.c./i.m. La eficacia del IFN en la
leucemia mieloide crónica depende en
gran medida del estadio de la
enfermedad, siendo escasa en fase
aguda, pero alta en fase crónica, con
remisión hematológica completa en el
70% de los pacientes en uno o dos
meses.

Mieloma múltiple
La dosis recomendada es de 3 MUI/m2
3 vs de IFN alfa-2b vía S.C. Las
remisiones en monoterapia con
interferón son del 15-30% (bastante
menos que con el tratamiento
convencional). En cuadros refractarios
al tratamiento quimioterápico no suele
ser efectivo y su adición a tratamientos
estándar no mejora los resultados ().
Como tratamiento de mantenimiento
tras inducir la remisión con
quimioterapia el IFN puede alargar el
tiempo de remisión, pero no la
supervivencia.(10)


Existen algunos otros interferones que no están comercializados en nuestro país, entre
los que están el IFNalfa-n1 (Wellferon), una mezcla de varios IFNalfa naturales humanos
obtenida de células humanas y el IFN alfacon-1 o consensus interferón (Infergen,
Inferax). Este último se produce también por tecnología recombinante, pero en lugar de
copiar un IFN natural humano contiene una secuencia de aminoácidos de consenso
entre todos los subtipos de interferones alfa.(15)
El conocimiento detallado de la estructura de los IFNalfa-2 permite que, cumpliendo con
las limitaciones establecidas por los sistemas de legales de patentes y protección de
datos, pueda producirse en un futuro un IFN alfa2a o 2b que defienda su eficacia y
seguridad clínicas a partir de la demostración de su identidad farmacológica, una
especie de biogenerico.(11)

7. CONCLUSION

Los interferones se encuentran entre
las sustancias biológicas más activas.
Su descubrimiento en 1957 supuso un
pilar básico en el conocimiento de las
citocinas. Se describió una sustancia
producida por células expuestas a un
virus de la influencia inactivo que
interfería la infección por ese virus
activo. Esta propiedad antivírica no es
la única, ni tampoco son éstos los
únicos estímulos que los inducen.
Actualmente se les define como
proteínas específicas de especie
sintetizadas frente a diferentes
estímulos antigénicos. Su acción es
antivírica, antiproliferativa e
inmunomoduladora. (12)
Los interferones no son moléculas
efectoras, sino que deben unirse a
receptores específicos en la membrana
celular, mediando señales
intracelulares y activando segundos
mensajeros.





El resultado es la síntesis de proteínas
responsables de su actividad. Debido a
su actividad natural, limitada toxicidad y
elaboración mediante tecnología de
ADN recombinante, se ha estudiado su
uso clínico en diversas enfermedades
como la esclerosis múltiple o la
hepatitis B y C y ha supuesto una
revolución en la terapia frente a la falta
de alternativas existentes hasta su
aparición.(13) Tras cuarenta años de
vida aún falta mucho por conocer de
estas citocinas.
Mientras que las indicaciones de los
IFN beta y gamma están bien definidas,
en el caso de los IFN alfa cada tipo
tiene diferentes indicaciones aprobadas
en España. Y este hecho no es debido
a que su diferente estructura química le
provea de diferentes actividades, sino a
que las indicaciones aprobadas para un
IFN alfa no se ha ensayado para otro
puesto que hoy día no hay datos
convincentes que indiquen diferencias
significativas en su eficacia clínica.(14)

8. BIBLIOGRAFIA

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