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Radionucleidos y fármacos

1. IR-OP-MN-PW1 © CSN – 2015 1 LOS RADIONUCLEIDOS Y LA MEDICINA NUCLEAR

2. IR-OP-MN-PW1 © CSN – 2015 2 Radiofármaco : cualquier producto que cuando esté preparado para su uso con finalidad terapéutica o diagnóstica, contenga uno o más radionucleidos (isótopos radiactivos) (RD 1345/2007). MOLÉCULA SOPORTE VECTOR SELECTIVO RADIONUCLEIDO VECTOR DE INFORMACIÓN Wagner: T F : periodo de semidesintegración de un radionucleido T E : periodo de semidesintegración efectivo RADIOFÁRMACO

3. IR-OP-MN-PW1 © CSN – 2015 3 Características ideales de un radionucleido para imagen planar y SPECT Medicina Nuclear A. EMISOR GAMMA PURO. B. ENERGIA GAMMA ADECUADA A LOS SISTEMAS DE DETECCION. C.PERIODO DE SEMIDESINTEGRACION (T f ) ACORDE CON EL ESTUDIO A EFECTUAR. D.FACIL DE UNIRSE A MOLECULAS.

4. IR-OP-MN-PW1 © CSN – 2015 4 PRODUCCIÓN DE RADIONUCLEIDOS REACTOR NUCLEAR Separación isotópica de los productos resultantes de la fisión del uranio REACTOR NUCLEAR Bombardeo de nucleidos mediante partículas eléctricamente neutras ACELERADORES Bombardeo de nucleidos mediante partículas cargadas eléctricamente REACTOR NUCLEAR/ACELERADORES Generadores de radionucleidos

5. IR-OP-MN-PW1 © CSN – 2015 5 REACCION (n,  ) REACCION (n,  ) SEGUIDA DE DECAIMIENTO REACCION ( n,p ) o (n,  ) REACCION (n, FISION) Reactor Nuclear I

6. IR-OP-MN-PW1 © CSN – 2015 6 Fisión Nuclear 92 p 144 n n Neutrón lento 92 protones 143 neutrones 235 U núcleo intermedio n 236 U n n 143 Ba 56p 92n  - 57p 91n 143 La  - 60p 88n 143 Nd Núcleo estable 58p 90n 143 Ce  -  1.4d 59p 89n 143 Pr  - 13d 36p 54n 90 Kr  - 0.5min 37p 53n 90 Rb  - 80s 38p 52n 90 Sr  - 25a 39p 51n 90 Y  - 60h 40p 50n 90 Zr núcleo estable

7. IR-OP-MN-PW1 © CSN – 2015 7 Radionucleidos de utilidad en Medicina Nuclear Emisores β +: 11 C, 13 N, 15 O, 18 F, 75 Br y 76 Br con breves periodos de desintegración Emisores γ : 67 Ga, 111 In, 123 I, 201 Tl que con periodos de semidesintegración más largos se producen en instalaciones extrahospitalarias para ser distribuidos posteriormente. CICLOTRÓN

8. IR-OP-MN-PW1 © CSN – 2015 8 Reacciones nucleares para la obtención de 11 C, 13 N, 15 O, 18 F . 11 C 13 N 15 O 18 F Reacciones Nucleares 14 N(p,a) 11 C 16 O(p,a) 13 N 14 N(d,n) 15 O 18 O(p,n) 18 F 10 B(d,n) 11 C 13 C(p,n) 13 N 15 N(p,n) 15 O 20 Ne(d,a) 18 F 11 B(d,2n) 11 C 12 C(d,n) 13 N 16 O(a,pn) 18 F 11 B(p,n) 11 C 19 F(p,pn) 18 F 12 C(p,pn) 11 C CICLOTRÓN

9. IR-OP-MN-PW1 © CSN – 2015 9 GENERADOR Cualquier sistema que incorpore un radionucleido (padre) que, en su desintegración origine otro radionucleido (hijo) que se utilizará como parte integrante de un radiofármaco. Separación por precipitación, destilación, sublimación, extracción líquido-líquido, e intercambio iónico Esferas de vidrio Suero fisiológico Lana de vidrio Alúmina (Al 2 O 3 ) Filtro 99m TcO 4 - Esquema de un generador cromatográfico de 99 Mo/ 99m Tc. Menor complejidad Elevados rendimientos de elución Posibilidad de incorporación a un sistema cerrado

10. IR-OP-MN-PW1 © CSN – 2015 10 CARACTERÍSTICAS IDEALES DE UN GENERADOR 1 Eluido estéril y apirógeno 2 Eluyentes salinos (compatibles con la administración en humanos y la preparación de Radiofármacos) 3 Condiciones químicas no violentas 4 Almacenamiento a temperatura ambiente y atmósfera normal 5 Radionucleido hijo emisor gamma puro, adecuado periodo de semidesintegración y emisión óptima para los sistemas de detección 6 Eficacia de separación elevada. Ausencia de radionucleido padre en el eluido. 7 Periodo de semidesintegración del padre suficientemente corto para facilitar la regeneración del hijo y suficientemente largo para que el generador tenga una duración adecuada.

11. IR-OP-MN-PW1 © CSN – 2015 11 CARACTERÍSTICAS IDEALES DE UN GENERADOR 8 Propiedades químicas del radionucleido hijo que permitan la preparación de radiofármacos por medio de kits. 9 De la desintegración del radionucleido hijo se derivan nucleidos estables o radionucleidos de periodo de semidesintegración muy largo. 10 Protección del sistema padre-hijo no complicada. 11 Procedimiento de separación sin gran intervención del operador, evitando exposiciones innecesarias a la radiación. 12 Sistemas fácilmente recargables.

12. IR-OP-MN-PW1 © CSN – 2015 12 TIPOS DE GENERADORES CROMATOGRÁFICOS Generador presión positiva Generador presión negativa Columna Seca Columna Húmeda

13. IR-OP-MN-PW1 © CSN – 2015 13 TIPOS GENERADORES

14. IR-OP-MN-PW1 © CSN – 2015 14 GENERADOR GENERADOR 99 Mo/ 99m Tc

15. IR-OP-MN-PW1 © CSN – 2015 15 GENERADOR 99 Mo/ 99m Tc CARACTERÍSTICAS IDEALES RADIONUCLEIDO CARACTERÍSTICAS DEL 99m Tc Emisor gamma puro Emisor gamma prácticamente puro Adecuado periodo de semidesintegración 6 horas Energía de emisión compatible con sistemas de detección (150KeV) 140 KeV Facilidad marcaje con diferentes compuestos Metal de transición con diversos estados de valencia y múltiples posibilidades de formar complejos RADIONUCLEIDO IDEAL

16. IR-OP-MN-PW1 © CSN – 2015 16 ESQUEMA DE DESINTEGRACIÓN DEL MOLIBDENO-99 99 Tc 2.12·10 5 a 99m Tc 6.03 h 99 Mo 66 h 99 Ru estable ß - ,  86%  ß - ,  14% ß -

17. IR-OP-MN-PW1 © CSN – 2015 17 CARACTERÍSTICAS GENERADOR 99 Mo/ 99m Tc Materia prima: -Mo natural o enriquecido (irradiación neutrónica)/ producido por fisión Procedimiento de manufacturación sencillo, no problemas de exposición a la radiación y residuos radiactivos. Portátil, sencillo de manejar y de eluir . Rendimiento de Separación adecuado 85-95% (porcentaje de la actividad del hijo en el interior del generador que se ha eluido ) Soluciones eluidas “libres de portador” (no 99 Mo)

18. Equilibrio radiactivo. La actividad del hijo decae según el periodo de semidesintegración del padre. Eficacia de la separación adecuada. Esterilidad y ausencia de pirógenos de los eluatos . IR-OP-MN-PW1 © CSN – 2015 18 CARACTERÍSTICAS GENERADOR 99 Mo/ 99m Tc (N 2 )t λ 1 -------- = --------- (N 1 )t λ 2 - λ 1

19. IR-OP-MN-PW1 © CSN – 2015 19 PROCESO DE ELUCIÓN 1.- Solución salina (NaCl 0,9%) 2.- Columna cromatográfica (Al 2 O 3 ) 3.- Vial de vacío blindado Unión divalente Unión monovalente

20. IR-OP-MN-PW1 © CSN – 2015 20 CONTROL DE CALIDAD Aspecto del eluido . Incoloro, sin partículas en suspensión pH : 4.5-7.5 (pHmetro /papel pH) (5.5) Tonicidad : Isotónico, para poder ser utilizado en forma de inyectable. Pureza Química : Ausencia de Aluminio. Método colorimétrico. Eluido del generador USP XXVIII < 10 μ g/mL de Al Solución de Ácido Aurintricarboxílico (Concentración de 15 μ g/mL de Al ) Pureza radionucleídica : Desprendimiento de 99 Mo. (RFE. 1 μ Ci de 99M o/mCi 99mTc) Medida de contaminación  Calibrador de dosis (blindaje del eluido con Pb; contaje de fotones de 740 KeV del 99 Mo)

21. IR-OP-MN-PW1 © CSN – 2015 21 CONTROL DE CALIDAD No presencia de otros radionucleidos impurezas: 103 Ru, 132 Re, 131 I, 134 Cs, 186 Re, 188 Re. Medida de contaminación  Detector de NaI (Tl) unido a analizador de altura de impulso. Pureza radioquímica Proporción de actividad total que está presente en la forma química específica. Las impurezas radioquímicas : todas las formas radiactivas que no sean 99m TcO 4 - ( USP <5% de impurezas ) Medida de contaminación  Cromatografía en papel. Cromatografía en capa fina. Cromatografía en gel. Cromatografía HPLC.

22. IR-OP-MN-PW1 © CSN – 2015 22 MECANISMOS DE LOCALIZACIÓN BLOQUEO CAPILAR: Tromboembolismo pulmonar. Estudios de perfusión pulmonar Tamaño de partícula: Microesferas : 10-90 μ m Macroagregados : 20-25 μ m FAGOCITOSIS : Coloides para visualizar SER. (partículas de 10-1000 nm ) Tamaño (bazo, hígado o médula ósea) Carga Superficie Lugares de reconocimiento Número de partículas

23. IR-OP-MN-PW1 © CSN – 2015 23 MECANISMOS DE LOCALIZACIÓN SECUESTRO CELULAR: Sensibilización de hematíes a 56ºC. Gammagrafía esplénica TRANSPORTE ACTIVO : El trazador participa en los procesos metabólicos a estudiar El 131 I, 99mTc penetra en el tiroides

24. IR-OP-MN-PW1 © CSN – 2015 24 MECANISMOS DE LOCALIZACIÓN DIFUSIÓN : D. Simple. Depende de su liposolubilidad . 99m TcHMPAO en perfusión cerebral D. Intercambiable. EL 201 Tl + se intercambia por el K + en el tejido miocárdico. LOCALIZACIÓN COMPARTIMENTAL : El radiofármaco penetra en un compartimento estanco CISTERNOGAMMAGRAFÍA CON 99m Tc-DTPA COMPARTIMENTO RADIOFÁRMACO

25. IR-OP-MN-PW1 © CSN – 2015 25 MECANISMOS DE LOCALIZACIÓN QUIMIOABSORCIÓN 99m Tc-difosfonatos: avidez por los cristales de hidroxiapatita de la fase mineral ósea. REACCIÓN ANTÍGENO-ANTICUERPO : Unión de los anticuerpos monoclonales marcados y altamente purificados a los determinantes antigénicos específicos de la superficie de la célula tumoral contra los que se han desarrollado. UNIÓN A RECEPTORES Unión a receptores celulares específicos. 123 I-MIBG: receptores adrenérgicos 111 In-pentetreotido: receptores de somatostatina

26. IR-OP-MN-PW1 © CSN – 2015 26 Preparación de Radiofármacos Producción de radionucleido (vector de información, v.i. ) Síntesis del compuesto no radiactivo (vector selectivo, v.s. ) Proceso de formación del radiofármaco, es decir, reacción del radionucleido con el compuesto no radiactivo .

27. IR-OP-MN-PW1 © CSN – 2015 27 Síntesis del compuesto no radiactivo Posibilidad de formulación tipo “Kit” Molécula capaz de experimentar modificaciones químicas y/o sustituciones Máxima estabilidad “in vivo” del producto final Estabilización estados bajos de oxidación más bajos del 99mTc Marcaje por reacción de intercambio Kit “Frío” Reacción del Radionucleido con el Compuesto no Radiactivo 99m TcO 4 - Preparación de Radiofármacos