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(eBook PDF) Immunology A Short Course 7th Edition
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About the Authors
All four authors are active scholars and teachers who have been/are recipients of research
grants from the NIH and the NSF. We have all served in various capacities as grant proposal
reviewers for NSF, NIH, HHMI, and other funding bodies as well as evaluating manuscripts
submitted for publication in immunological journals. In addition, we are all active members
of the American Association of Immunologists and have served our national organization in
a variety of ways.
Judy Owen holds B.A. and M.A. (Hons) degrees from Cambridge University. She pursued
her Ph.D. at the University of Pennsylvania with the late Dr. Norman Klinman and her post-
doctoral fellowship with Dr. Peter Doherty in viral immunology. She was appointed to the
faculty of Haverford College, one of the fi rst undergraduate colleges to off er a course in im-
munology, in 1981. She teaches numerous laboratory and lecture courses in biochemistry and
immunology and has received several teaching and mentorship awards. She is a participant
in the First Year Writing Program and has been involved in curriculum development across
the College.
Jenni Punt received her A.B. from Bryn Mawr College (magna cum laude) majoring in
Biology at Haverford College, She received her VMD (summa cum laude) and Ph.D. in im-
munology from the University of Pennsylvania and was a Damon Runyon-Walter Winchell
Physician-Scientist fellow with Dr. Alfred Singer at the National Institutes of Health. She was
appointed to the faculty of Haverford College in 1996 where she teaches cell biology and im-
munology and performs research in T cell development and hematopoiesis. She has received
several teaching awards and has contributed to the development of college-wide curricular
initiatives.
Together, Jenni Punt and Judy Owen developed and ran the fi rst AAI Introductory Im-
munology course, which is now off ered on an annual basis.
Sharon Stranford obtained her B.A. with Honors in Biology from Arcadia University
and her Ph.D. in Microbiology and Immunology from Hahnemann (now Drexel) University,
where she studied autoimmunity with funding from the Multiple Sclerosis Foundation. She
pursued postdoctoral studies in transplantation immunology at Oxford University in England,
followed by a fellowship at the University of California, San Francisco, working on HIV/AIDS
with Dr. Jay Levy. From 1999 to 2001, Sharon was a Visiting Assistant Professor of Biology at
Amherst College, and in 2001 joined the faculty of Mount Holyoke College as a Clare Boothe
Luce Assistant Professor. She teaches courses in introductory biology, cell biology, immunol-
ogy, and infectious disease, as well as a new interdisciplinary course called Controversies in
Public Health.
Pat Jones graduated from Oberlin College in Ohio with Highest Honors in Biology and
obtained her Ph.D. in Biology with Distinction from the Johns Hopkins University. She was a
postdoctoral fellow of the Arthritis Foundation for two years in the Department of Biochem-
istry and Biophysics at the University of California, San Francisco, Medical School, followed
by two years as an NSF postdoctoral fellow in the Departments of Genetics and Medicine/
Immunology at Stanford University School of Medicine. In 1978 she was appointed Assistant
Professor of Biology at Stanford and is now a full professor. Pat has received several under-
graduate teaching awards, was the founding Director of the Ph.D. Program in Immunology,
and in July, 2011, she assumed the position of Director of Stanford Immunology, a position
that coordinates activities in immunology across the university.
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Contents
SUMMARY 23
REFERENCES 23
USEFUL WEB SITES 23
STUDY QUESTIONS 24
Chapter 2
Cells, Organs, and Micro-
environments of the Immune
System 27
Cells of the Immune System 27
Hematopoietic stem cells have the ability to
diff erentiate into many types of blood cells 28
Hematopoeisis is the process by which hematopoietic
stem cells develop into mature blood cells 32
Cells of the myeloid lineage are the fi rst responders
to infection 32
Cells of the lymphoid lineage regulate the adaptive
immune response 37
Primary Lymphoid Organs—
Where Immune Cells Develop 41
The bone marrow provides niches for hematopoietic
stem cells to self-renew and diff erentiate into myeloid
cells and B lymphocytes 41
The thymus is a primary lymphoid organ where
T cells mature 41
Secondary Lymphoid Organs—
Where the Immune Response Is Initiated 48
Secondary lymphoid organs are distributed through-
out the body and share some anatomical features 48
Lymphoid organs are connected to each other and
to infected tissue by two diff erent circulatory
systems: blood and lymphatics 48
The lymph node is a highly specialized secondary
lymphoid organ 50
Chapter 1
Overview of the Immune System 1
A Historical Perspective of Immunology 2
Early vaccination studies led the way to immunology 2
Vaccination is an ongoing, worldwide enterprise 3
Immunology is about more than just vaccines
and infectious disease 4
Immunity involves both humoral and cellular
components 6
How are foreign substances recognized by the
immune system? 9
Important Concepts for Understanding
the Mammalian Immune Response 11
Pathogens come in many forms and must fi rst
breach natural barriers 12
The immune response quickly becomes tailored
to suit the assault 12
Pathogen recognition molecules can be encoded
in the germline or randomly generated 14
Tolerance ensures that the immune system avoids
destroying the host 15
The immune response is composed of two
interconnected arms: innate immunity and
adaptive immunity 16
Adaptive immune responses typically generate
memory 17
The Good, Bad, and Ugly of the Immune
System 19
Inappropriate or dysfunctional immune
responses can result in a range of disorders 19
The immune response renders tissue transplantation
challenging 22
Cancer presents a unique challenge to the immune
response 22
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Contentsviii
Signal-induced PIP
2 breakdown by PLC causes an
increase in cytoplasmic calcium ion concentration 75
Ubiquitination may inhibit or enhance signal
transduction 76
Frequently Encountered Signaling
Pathways 77
The PLC pathway induces calcium release and
PKC activation 77
The Ras/Map kinase cascade activates transcription
through AP-1 78
PKC activates the NF-κB transcription factor 79
The Structure of Antibodies 80
Antibodies are made up of multiple
immunoglobulin domains 80
Antibodies share a common structure of two light
chains and two heavy chains 81
There are two major classes of antibody light chains 85
There are fi ve major classes of antibody heavy chains 85
Antibodies and antibody fragments can serve as
antigens 86
Each of the domains of the antibody heavy and
light chains mediate specifi c functions 88
X-ray crystallography has been used to defi ne
the structural basis of antigen-antibody
binding 90
Signal Transduction in B Cells 91
Antigen binding results in docking of adapter
molecules and enzymes into the BCR-Igα/Igβ
membrane complex 91
B cells use many of the downstream signaling
pathways described above 92
B cells also receive signals through co-receptors 94
T-Cell Receptors and Signaling 95
The T-cell receptor is a heterodimer with variable
and constant regions 95
The T-cell signal transduction complex includes CD3 98
The T cell co-receptors CD4 and CD8 also bind
the MHC 99
Lck is the fi rst tyrosine kinase activated in T cell
signaling 100
T cells use downstream signaling strategies similar
to those of B cells 100
SUMMARY 101
REFERENCES 102
USEFUL WEB SITES 102
STUDY QUESTIONS 103
The spleen organizes the immune response against
blood-borne pathogens 53
MALT organizes the response to antigen that
enters mucosal tissues 53
The skin is an innate immune barrier and also
includes lymphoid tissue 56
Tertiary lymphoid tissues also organize and maintain
an immune response 57
SUMMARY 60
REFERENCES 60
USEFUL WEB SITES 61
STUDY QUESTIONS 61
Chapter 3
Receptors and Signaling: B and
T-Cell Receptors 65
Receptor-Ligand Interactions 66
Receptor-ligand binding occurs via multiple
noncovalent bonds 66
How do we quantitate the strength of receptor-
ligand interactions? 66
Interactions between receptors and ligands can be
multivalent 67
Receptor and ligand expression can vary during the
course of an immune response 68
Local concentrations of cytokines and other ligands
may be extremely high 68
Common Strategies Used in Many Signaling
Pathways 69
Ligand binding can induce conformational changes
in, and/or clustering of, the receptor 71
Some receptors require receptor-associated
molecules to signal cell activation 71
Ligand-induced receptor clustering can alter
receptor location 71
Tyrosine phosphorylation is an early step in many
signaling pathways 73
Adapter proteins gather members of signaling
pathways 74
Phosphorylation on serine and threonine residues
is also a common step in signaling pathways 74
Phosphorylation of membrane phospholipids
recruits PH domain-containing proteins to the cell
membrane 75
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Contents ix
Cytokine storms may have caused many deaths in
the 1918 Spanish infl uenza 137
Cytokine-Based Therapies 137
SUMMARY 138
REFERENCES 138
USEFUL WEB SITES 139
STUDY QUESTIONS 140
Chapter 5
Innate Immunity 141
Anatomical Barriers to Infection 143
Epithelial barriers prevent pathogen entry into the
body’s interior 143
Antimicrobial proteins and peptides kill would-be
invaders 145
Phagocytosis 147
Microbes are recognized by receptors on
phagocytic cells 147
Phagocytosed microbes are killed by multiple
mechanisms 151
Phagocytosis contributes to cell turnover and the
clearance of dead cells 152
Induced Cellular Innate Responses 152
Cellular pattern recognition receptors activate
responses to microbes and cell damage 153
Toll-like receptors recognize many types of
pathogen molecules 153
C-type lectin receptors bind carbohydrates on the
surfaces of extracellular pathogens 158
Retinoic acid-inducible gene-I-like receptors bind
viral RNA in the cytosol of infected cells 160
Nod-like receptors are activated by a variety of
PAMPs, DAMPs, and other harmful substances 160
Expression of innate immunity proteins is induced
by PRR signaling 160
Infl ammatory Responses 166
Infl ammation results from innate responses
triggered by infection, tissue damage, or harmful
substances 167
Proteins of the acute phase response contribute
to innate immunity and infl ammation 168
Natural Killer Cells 168
Regulation and Evasion of Innate and
Infl ammatory Responses 169
Chapter 4
Receptors and Signaling:
Cytokines and Chemokines 105
General Properties of Cytokines and
Chemokines 106
Cytokines mediate the activation, proliferation,
and diff erentiation of target cells 107
Cytokines have numerous biological functions 107
Cytokines can elicit and support the activation of
specifi c T-cell subpopulations 107
Cell activation may alter the expression of receptors
and adhesion molecules 109
Cytokines are concentrated between secreting and
target cells 110
Signaling through multiple receptors can fi ne tune
a cellular response 110
Six Families of Cytokines and Associated
Receptor Molecules 111
Cytokines of the IL-1 family promote proinfl ammatory
signals 113
Hematopoietin (Class I) family cytokines share
three-dimensional structural motifs, but induce a
diversity of functions in target cells 116
The Interferon (Class II) cytokine family was the
fi rst to be discovered 119
Members of the TNF cytokine family can signal
development, activation, or death 123
The IL-17 family is a recently discovered,
proinfl ammatory cytokine cluster 127
Chemokines direct the migration of leukocytes
through the body 129
Cytokine Antagonists 133
The IL-1 receptor antagonist blocks the IL-1
cytokine receptor 133
Cytokine antagonists can be derived from cleavage
of the cytokine receptor 134
Some viruses have developed strategies to exploit
cytokine activity 134
Cytokine-Related Diseases 134
Septic shock is relatively common and potentially
lethal 135
Bacterial toxic shock is caused by superantigen
induction of T-cell cytokine secretion 135
Cytokine activity is implicated in lymphoid and
myeloid cancers 137
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Contentsx
The Regulation of Complement Activity 210
Complement activity is passively regulated by protein
stability and cell surface composition 210
The C1 inhibitor, C1INH, promotes dissociation
of C1 components 211
Decay Accelerating Factors promote decay of C3
convertases 211
Factor I degrades C3b and C4b 212
Protectin inhibits the MAC attack 213
Carboxypeptidases can inactivate the anaphylatoxins,
C3a and C5a 213
Complement Defi ciencies 213
Microbial Complement Evasion Strategies 214
Some pathogens interfere with the fi rst step of
immunoglobulin-mediated complement activation 215
Microbial proteins bind and inactivate complement
proteins 215
Microbial proteases destroy complement proteins 215
Some microbes mimic or bind complement
regulatory proteins 215
The Evolutionary Origins of the Complement
System 215
SUMMARY 219
REFERENCES 220
USEFUL WEB SITES 220
STUDY QUESTIONS 221
Chapter 7
Th e Organization and Expression
of Lymphocyte Receptor Genes 225
The Puzzle of Immunoglobulin Gene Structure 226
Investigators proposed two early theoretical
models of antibody genetics 226
Breakthrough experiments revealed that multiple
gene segments encode the light chain 227
Multigene Organization of Ig Genes 231
Kappa light-chain genes include V, J, and C segments 231
Lambda light-chain genes pair each J segment
with a particular C segment 231
Heavy-chain gene organization includes V
H, D, J
J,
and C
H segments 232
Innate and infl ammatory responses can be harmful 169
Innate and infl ammatory responses are regulated
both positively and negatively 172
Pathogens have evolved mechanisms to evade
innate and infl ammatory responses 173
Interactions Between the Innate and
Adaptive Immune Systems 173
The innate immune system activates and regulates
adaptive immune responses 174
Adjuvants activate innate immune responses to
increase the eff ectiveness of immunizations 175
Some pathogen clearance mechanisms are common
to both innate and adaptive immune responses 176
Ubiquity of Innate Immunity 176
Plants rely on innate immune responses to combat
infections 177
Invertebrate and vertebrate innate immune
responses show both similarities and diff erences 177
SUMMARY 180
REFERENCES 181
USEFUL WEB SITES 182
STUDY QUESTIONS 182
Chapter 6
Th e Complement System 187
The Major Pathways of Complement Activation 189
The classical pathway is initiated by antibody binding 190
The lectin pathway is initiated when soluble proteins
recognize microbial antigens 195
The alternative pathway is initiated in three
distinct ways 196
The three complement pathways converge at the
formation of the C5 convertase 200
C5 initiates the generation of the MAC 200
The Diverse Functions of Complement 201
Complement receptors connect complement-
tagged pathogens to eff ector cells 201
Complement enhances host defense against infection 204
Complement mediates the interface between innate
and adaptive immunities 207
Complement aids in the contraction phase of the
immune response 207
Complement mediates CNS synapse elimination 210
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Contents xi
Class II molecules have two non-identical
glycoprotein chains 262
Class I and II molecules exhibit polymorphism in
the region that binds to peptides 263
General Organization and Inheritance of
the MHC 267
The MHC locus encodes three major classes of
molecules 268
The exon/intron arrangement of class I and II genes
refl ects their domain structure 270
Allelic forms of MHC genes are inherited in linked
groups called haplotypes 270
MHC molecules are codominantly expressed 271
Class I and class II molecules exhibit diversity at
both the individual and species levels 273
MHC polymorphism has functional relevance 276
The Role of the MHC and Expression
Patterns 277
MHC molecules present both intracellular and
extracellular antigens 278
MHC class I expression is found throughout the
body 278
Expression of MHC class II molecules is primarily
restricted to antigen-presenting cells 279
MHC expression can change with changing
conditions 279
T cells are restricted to recognizing peptides
presented in the context of self-MHC alleles 281
Evidence suggests diff erent antigen processing
and presentation pathways 284
The Endogenous Pathway of Antigen
Processing and Presentation 285
Peptides are generated by protease complexes
called proteasomes 285
Peptides are transported from the cytosol to the RER 285
Chaperones aid peptide assembly with MHC
class I molecules 286
The Exogenous Pathway of Antigen
Processing and Presentation 288
Peptides are generated from internalized molecules
in endocytic vesicles 288
The invariant chain guides transport of class II
MHC molecules to endocytic vesicles 289
Peptides assemble with class II MHC molecules
by displacing CLIP 289
Cross-Presentation of Exogenous Antigens 291
The Mechanism of V(D)J Recombination 232
Recombination is directed by signal sequences 233
Gene segments are joined by the RAG1/2
recombinase combination 234
V(D)J recombination results in a functional Ig variable
region gene 235
V(D)J recombination can occur between
segments transcribed in either the same or opposite
directions 239
Five mechanisms generate antibody diversity in
naïve B cells 239
B-Cell Receptor Expression 242
Allelic exclusion ensures that each B cell synthesizes
only one heavy chain and one light chain 242
Receptor editing of potentially autoreactive
receptors occurs in light chains 243
Ig gene transcription is tightly regulated 244
Mature B cells express both IgM and IgD antibodies
by a process that involves mRNA splicing 246
T-Cell Receptor Genes and Expression 247
Understanding the protein structure of the TCR
was critical to the process of discovering the genes 247
The β-chain gene was discovered simultaneously
in two diff erent laboratories 249
A search for the α-chain gene led to the γ-chain
gene instead 250
TCR genes undergo a process of rearrangement
very similar to that of Ig genes 251
TCR expression is controlled by allelic exclusion 253
TCR gene expression is tightly regulated 253
SUMMARY 255
REFERENCES 256
USEFUL WEB SITES 257
STUDY QUESTIONS 258
Chapter 8
Th e Major Histocompatibility
Complex and Antigen
Presentation 261
The Structure and Function of MHC Molecules 262
Class I molecules have a glycoprotein heavy chain
and a small protein light chain 262
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Contentsxii
Apoptosis allows cells to die without triggering
an infl ammatory response 318
Diff erent stimuli initiate apoptosis, but all activate
caspases 318
Apoptosis of peripheral T cells is mediated by the
extrinsic (Fas) pathway 320
TCR-mediated negative selection in the thymus
induces the intrinsic (mitochondria-mediated)
apoptotic pathway 321
Bcl-2 family members can inhibit or induce apoptosis 321
SUMMARY 324
REFERENCES 325
USEFUL WEB SITES 326
STUDY QUESTIONS 327
Chapter 10
B-Cell Development 329
The Site of Hematopoiesis 330
The site of B-cell generation changes during gestation 330
Hematopoiesis in the fetal liver diff ers from that
in the adult bone marrow 332
B-Cell Development in the Bone Marrow 332
The stages of hematopoiesis are defi ned by cell-
surface markers, transcription-factor expression,
and immunoglobulin gene rearrangements 334
The earliest steps in lymphocyte diff erentiation culminate
in the generation of a common lymphoid progenitor 337
The later steps of B-cell development result in
commitment to the B-cell phenotype 339
Immature B cells in the bone marrow are
exquisitely sensitive to tolerance induction 344
Many, but not all, self-reactive B cells are deleted
within the bone marrow 345
B cells exported from the bone marrow are still
functionally immature 345
Mature, primary B-2 B cells migrate to the lymphoid
follicles 349
The Development of B-1 and Marginal-Zone
B Cells 351
B-1 B cells are derived from a separate developmental
lineage 351
Marginal-zone cells share phenotypic and functional
characteristics with B-1 B cells and arise at the T2 stage 352
Comparison of B- and T-Cell Development 352
Dendritic cells appear to be the primary cross- presenting cell type 292
Mechanisms and Functions of Cross-Presentation 292
Presentation of Nonpeptide Antigens 293
SUMMARY 295
REFERENCES 295
USEFUL WEB SITES 296
STUDY QUESTIONS 296
Chapter 9
T-Cell Development 299
Early Thymocyte Development 301
Thymocytes progress through four double-negative
stages 301
Thymocytes can express either TCRαβ or TCRγδ
receptors 302
DN thymocytes undergo β-selection, which results
in proliferation and diff erentiation 303
Positive and Negative Selection 304
Thymocytes “learn” MHC restriction in the thymus 305
T cells undergo positive and negative selection 305
Positive selection ensures MHC restriction 307
Negative selection (central tolerance) ensures
self-tolerance 310
The selection paradox: Why don’t we delete all cells
we positively select? 312
An alternative model can explain the thymic
selection paradox 313
Do positive and negative selection occur at the
same stage of development, or in sequence? 314
Lineage Commitment 314
Several models have been proposed to explain
lineage commitment 314
Double-positive thymocytes may commit to other
types of lymphocytes 316
Exit from the Thymus and Final Maturation 316
Other Mechanisms That Maintain Self-Tolerance 316
T
REG cells negatively regulate immune responses 317
Peripheral mechanisms of tolerance also protect
against autoreactive thymocytes 318
Apoptosis 318
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Contents xiii
Chapter 12
B-Cell Activation, Diff erentiation,
and Memory Generation 385
T-Dependent B-Cell Responses 388
T-dependent antigens require T-cell help to
generate an antibody response 388
Antigen recognition by mature B cells provides a
survival signal 389
B cells encounter antigen in the lymph nodes and
spleen 390
B-cell recognition of cell-bound antigen results in
membrane spreading 391
What causes the clustering of the B-cell receptors
upon antigen binding? 392
Antigen receptor clustering induces internalization
and antigen presentation by the B cell 393
Activated B cells migrate to fi nd antigen-specifi c
T cells 393
Activated B cells move either into the extra-
follicular space or into the follicles to form germinal
centers 395
Plasma cells form within the primary focus 395
Other activated B cells move into the follicles and
initiate a germinal center response 396
Somatic hypermutation and affi nity selection occur
within the germinal center 398
Class switch recombination occurs within the
germinal center after antigen contact 401
Most newly generated B cells are lost at the end of
the primary immune response 403
Some germinal center cells complete their
maturation as plasma cells 403
B-cell memory provides a rapid and strong
response to secondary infection 404
T-Independent B-Cell Responses 406
T-independent antigens stimulate antibody
production without the need for T-cell help 406
Two novel subclasses of B cells mediate the response
to T-independent antigens 407
Negative Regulation of B Cells 411
Negative signaling through CD22 shuts down
unnecessary BCR signaling 411
Negative signaling through the FcγRIIb receptor
inhibits B-cell activation 411
B-10 B cells act as negative regulators by
secreting IL-10 411
SUMMARY 354
REFERENCES 355
USEFUL WEB SITES 355
STUDY QUESTIONS 356
Chapter 11
T-Cell Activation, Diff erentiation,
and Memory 357
T-Cell Activation and the Two-Signal Hypothesis 358
Costimulatory signals are required for optimal T-cell
activation and proliferation 359
Clonal anergy results if a costimulatory signal is absent 363
Cytokines provide Signal 3 364
Antigen-presenting cells have characteristic
costimulatory properties 365
Superantigens are a special class of T-cell activators 366
T-Cell Diff erentiation 368
Helper T cells can be divided into distinct subsets 370
The diff erentiation of T helper cell subsets is regulated
by polarizing cytokines 371
Eff ector T helper cell subsets are distinguished by
three properties 372
Helper T cells may not be irrevocably committed
to a lineage 378
Helper T-cell subsets play critical roles in immune
health and disease 378
T-Cell Memory 379
Naïve, eff ector, and memory T cells display broad
diff erences in surface protein expression 379
T
CM and T
EM are distinguished by their locale and
commitment to eff ector function 380
How and when do memory cells arise? 380
What signals induce memory cell commitment? 381
Do memory cells refl ect the heterogeneity of
eff ector cells generated during a primary response? 381
Are there diff erences between CD4
+
and CD8
+

memory T cells? 381
How are memory cells maintained over many years? 381
SUMMARY 381
REFERENCES 382
USEFUL WEB SITES 383
STUDY QUESTIONS 383
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Contentsxiv
Naïve lymphocytes sample stromal cells in the
lymph nodes 461
Naïve lymphocytes browse for antigen along
reticular networks in the lymph node 461
Immune Cell Behavior during the Innate
Immune Response 464
Antigen-presenting cells travel to lymph nodes
and present processed antigen to T cells 465
Unprocessed antigen also gains access to lymph-
node B cells 465
Immune Cell Behavior during the Adaptive
Immune Response 467
Naïve CD4
+
T cells arrest their movements after
engaging antigens 468
B cells seek help from CD4
+
T cells at the border
between the follicle and paracortex of the Lymph Node 468
Dynamic imaging approaches have been used to
address a controversy about B-cell behavior in
germinal centers 470
CD8
+
T cells are activated in the lymph node via a
multicellular interaction 471
Activated lymphocytes exit the lymph node and
recirculate 472
A summary of our current understanding 472
The immune response contracts within 10 to 14 days 474
Immune Cell Behavior in Peripheral
Tissues 474
Chemokine receptors and integrins regulate homing
of eff ector lymphocytes to peripheral tissues 474
Eff ector lymphocytes respond to antigen in
multiple tissues 475
SUMMARY 480
REFERENCES 481
USEFUL WEB SITES 482
STUDY QUESTIONS 482
Chapter 15
Allergy, Hypersensitivities, and
Chronic Infl ammation 485
Allergy: A Type I Hypersensitivity Reaction 486
IgE antibodies are responsible for type I hypersensitivity 487
Many allergens can elicit a type I response 487
IgE antibodies act by cross-linking Fcε receptors on
the surfaces of innate immune cells 487
SUMMARY 412
REFERENCES 413
USEFUL WEB SITES 414
STUDY QUESTIONS 414
Chapter 13
Eff ector Responses: Cell-and
Antibody-Mediated Immunity 415
Antibody-Mediated Eff ector Functions 416
Antibodies mediate the clearance and destruction
of pathogen in a variety of ways 416
Antibody isotypes mediate diff erent eff ector functions 419
Fc receptors mediate many eff ector functions of
antibodies 423
Cell-Mediated Eff ector Responses 427
Cytotoxic T lymphocytes recognize and kill infected
or tumor cells via T-cell receptor activation 428
Natural killer cells recognize and kill infected cells and
tumor cells by their absence of MHC class I 435
NKT cells bridge the innate and adaptive immune
systems 441
Experimental Assessment of Cell-Mediated
Cytotoxicity 444
Co-culturing T cells with foreign cells stimulates
the mixed-lymphocyte reaction 444
CTL activity can be demonstrated by cell-mediated
lympholysis 445
The graft-versus-host reaction is an in vivo indication
of cell-mediated cytotoxicity 446
SUMMARY 446
REFERENCES 447
USEFUL WEB SITES 448
STUDY QUESTIONS 448
Chapter 14
Th e Immune Response
in Space and Time 451
Immune Cell Behavior before Antigen
Is Introduced 455
Naïve lymphocytes circulate between secondary
and tertiary lymphoid tissues 455
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Contents xv
Chapter 16
Tolerance, Autoimmunity, and
Transplantation 517
Establishment and Maintenance of Tolerance 518
Antigen sequestration is one means to protect
self antigens from attack 519
Central tolerance limits development of autoreactive
T cells and B cells 520
Peripheral tolerance regulates autoreactive cells
in the circulation 520
Autoimmunity 525
Some autoimmune diseases target specifi c organs 526
Some autoimmune diseases are systemic 529
Both intrinsic and extrinsic factors can favor
susceptibility to autoimmune disease 531
Several possible mechanisms have been proposed
for the induction of autoimmunity 533
Autoimmune diseases can be treated by general or
pathway-specifi c immunosuppression 534
Transplantation Immunology 536
Graft rejection occurs based on immunologic
principles 536
Graft rejection follows a predictable clinical course 541
Immunosuppressive therapy can be either general
or target-specifi c 543
Immune tolerance to allografts is favored in certain
instances 545
Some organs are more amenable to clinical
transplantation than others 546
SUMMARY 549
REFERENCES 550
USEFUL WEB SITES 551
STUDY QUESTIONS 551
Chapter 17
Infectious Diseases and Vaccines 553
The Importance of Barriers to Infection and
the Innate Response 554
Viral Infections 555
Many viruses are neutralized by antibodies 556
Cell-mediated immunity is important for viral
control and clearance 556
IgE receptor signaling is tightly regulated 491
Innate immune cells produce molecules responsible
for type I hypersensitivity symptoms 491
Type I hypersensitivities are characterized by both
early and late responses 494
There are several categories of type I hypersensitivity
reactions 494
There is a genetic basis for type I hypersensitivity 497
Diagnostic tests and treatments are available for
type I hypersensitivity reactions 498
The hygiene hypothesis has been advanced to
explain increases in allergy incidence 501
Antibody-Mediated (Type II) Hypersensitivity
Reactions 501
Transfusion reactions are an example of type II
hypersensitivity 501
Hemolytic disease of the newborn is caused by
type II reactions 503
Hemolytic anemia can be drug induced 504
Immune Complex-Mediated (Type III)
Hypersensitivity 505
Immune complexes can damage various tissues 505
Immune complex-mediated hypersensitivity can
resolve spontaneously 505
Autoantigens can be involved in immune complex-
mediated reactions 506
Arthus reactions are localized type III hypersensitivity
reactions 506
Delayed-Type (Type IV) Hypersensitivity (DTH) 506
The initiation of a type IV DTH response involves
sensitization by antigen 507
The eff ector phase of a classical DTH response is
induced by second exposure to a sensitizing antigen 507
The DTH reaction can be detected by a skin test 508
Contact dermatitis is a type IV hypersensitivity response 508
Chronic Infl ammation 509
Infections can cause chronic infl ammation 509
There are noninfectious causes of chronic infl ammation 510
Obesity is associated with chronic infl ammation 510
Chronic infl ammation can cause systemic disease 510
SUMMARY 513
REFERENCES 515
USEFUL WEB SITES 515
STUDY QUESTIONS 516
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Contentsxvi
B-cell immunodefi ciencies exhibit depressed
production of one or more antibody isotypes 601
Disruptions to innate components may also impact
adaptive responses 601
Complement defi ciencies are relatively common 603
Immunodefi ciency that disrupts immune regulation
can manifest as autoimmunity 603
Immunodefi ciency disorders are treated by
replacement therapy 604
Animal models of immunodefi ciency have been
used to study basic immune function 604
Secondary Immunodefi ciencies 606
HIV/AIDS has claimed millions of lives worldwide 607
The retrovirus HIV-1 is the causative agent of AIDS 608
HIV-1 is spread by intimate contact with infected
body fl uids 610
In vitro studies have revealed the structure and life
cycle of HIV-1 612
Infection with HIV-1 leads to gradual impairment
of immune function 615
Active research investigates the mechanism of
progression to AIDS 616
Therapeutic agents inhibit retrovirus replication 619
A vaccine may be the only way to stop the
HIV/AIDS epidemic 621
SUMMARY 623
REFERENCES 623
USEFUL WEB SITES 624
STUDY QUESTIONS 624
Chapter 19
Cancer and the Immune System 627
Terminology and Common Types of Cancer 627
Malignant Transformation of Cells 628
DNA alterations can induce malignant transformation 629
The discovery of oncogenes paved the way for our
understanding of cancer induction 629
Genes associated with cancer control cell
proliferation and survival 630
Malignant transformation involves multiple steps 633
Tumor Antigens 634
Tumor-specifi c antigens are unique to tumor cells 636
Tumor-associated antigens are normal cellular
proteins with unique expression patterns 636
Viruses employ several diff erent strategies to evade
host defense mechanisms 556
Infl uenza has been responsible for some of the worst pandemics in history 557
Bacterial Infections 560
Immune responses to extracellular and intracellular bacteria can diff er 560
Bacteria can evade host defense mechanisms at several diff erent stages 563
Tuberculosis is primarily controlled by CD4
+
T cells 564
Diphtheria can be controlled by immunization with inactivated toxoid 565
Parasitic Infections 565
Protozoan parasites account for huge worldwide disease burdens 565
A variety of diseases are caused by parasitic worms (helminths) 567
Fungal Infections 569
Innate immunity controls most fungal infections 569
Immunity against fungal pathogens can be acquired 571
Emerging and Re-emerging Infectious Diseases 571
Some noteworthy new infectious diseases have
appeared recently 572
Diseases may re-emerge for various reasons 573
Vaccines 574
Protective immunity can be achieved by active
or passive immunization 574
There are several vaccine strategies, each with
unique advantages and challenges 578
Conjugate or multivalent vaccines can improve
immunogenicity and outcome 583
Adjuvants are included to enhance the immune
response to a vaccine 585
SUMMARY 586
REFERENCES 587
USEFUL WEB SITES 588
STUDY QUESTIONS 588
Chapter 18
Immunodefi ciency Disorders 593
Primary Immunodefi ciencies 593
Combined immunodefi ciencies disrupt adaptive
immunity 597
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Contents xvii
Hemagglutination inhibition reactions are used to detect
the presence of viruses and of antiviral antibodies 658
Bacterial agglutination can be used to detect
antibodies to bacteria 659
Antibody Assays Based on Antigen Binding to
Solid-Phase Supports 659
Radioimmunoassays are used to measure the
concentrations of biologically relevant proteins
and hormones in bodily fl uids 659
ELISA assays use antibodies or antigens covalently
bound to enzymes 660
The design of an ELISA assay must consider various
methodological options 662
ELISPOT assays measure molecules secreted by
individual cells 663
Western blotting can identify a specifi c protein
in a complex protein mixture 664
Methods to Determine the Affi nity of Antigen-
Antibody Interactions 664
Equilibrium dialysis can be used to measure
antibody affi nity for antigen 665
Surface plasmon resonance is commonly used
for measurements of antibody affi nity 667
Microscopic Visualization of Cells and
Subcellular Structures 668
Immunocytochemistry and immunohistochemistry
use enzyme-conjugated antibodies to create images
of fi xed tissues 668
Immunoelectron microscopy uses gold beads
to visualize antibody-bound antigens 669
Immunofl uorescence-Based Imaging
Techniques 669
Fluorescence can be used to visualize cells
and molecules 669
Immunofl uorescence microscopy uses antibodies
conjugated with fl uorescent dyes 669
Confocal fl uorescence microscopy provides three-
dimensional images of extraordinary clarity 670
Multiphoton fl uorescence microscopy is a variation
of confocal microscopy 670
Intravital imaging allows observation of immune
responses in vivo 671
Flow Cytometry 672
Magnetic Activated Cell Sorting 677
Cell Cycle Analysis 678
Tritiated (
3
H) thymidine uptake was one of the
fi rst methods used to assess cell division 678
The Immune Response to Cancer 638
Immunoediting both protects against and promotes tumor growth 639
Key immunologic pathways mediating tumor eradication have been identifi ed 639
Some infl ammatory responses can promote cancer 642
Some tumor cells evade immune recognition
and activation 643
Cancer Immunotherapy 644
Monoclonal antibodies can be targeted to tumor cells 644
Cytokines can be used to augment the immune
response to tumors 646
Tumor-specifi c T cells can be expanded and
reintroduced into patients 647
New therapeutic vaccines may enhance the anti-tumor
immune response 647
Manipulation of costimulatory signals can improve
cancer immunity 647
Combination cancer therapies are yielding
surprising results 648
SUMMARY 649
REFERENCES 650
USEFUL WEB SITES 650
STUDY QUESTIONS 651
Chapter 20
Experimental Systems
and Methods 653
Antibody Generation 654
Polyclonal antibodies are secreted by multiple clones
of antigen-specifi c B cells 654
A monoclonal antibody is the product of a single
stimulated B cell 654
Monoclonal antibodies can be modifi ed for use in
the laboratory or the clinic 655
Immunoprecipitation- Based Techniques 656
Immunoprecipitation can be performed in solution 656
Immunoprecipitation of soluble antigens can be
performed in gel matrices 656
Immunoprecipitation allows characterization of
cell-bound molecules 657
Agglutination Reactions 658
Hemagglutination reactions can be used to detect any
antigen conjugated to the surface of red blood cells 658
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Transgenic animals carry genes that have been
artifi cially introduced 684
Knock-in and knockout technologies replace an
endogenous with a nonfunctional or engineered
gene copy 685
The cre/lox system enables inducible gene deletion in
selected tissues 687
SUMMARY 689
REFERENCES 690
USEFUL WEB SITES 690
STUDY QUESTIONS 691
Appendix I
CD Antigens A-1
Appendix II
Cytokines B-1
Appendix III
Chemokines and Chemokine
Receptors C-1
Glossary G-1
Answers to Study Questions AN-1
Index I-1
Colorimetric assays for cell division are rapid and
eliminate the use of radioactive isotopes 678
Bromodeoxyuridine-based assays for cell division use
antibodies to detect newly synthesized DNA 678
Propidium iodide enables analysis of the cell cycle
status of cell populations 678
Carboxyfl uorescein succinimidyl ester can be used
to follow cell division 679
Assays of Cell Death 679
The
51
Cr release assay was the fi rst assay used
to measure cell death 679
Fluorescently labeled annexin V measures phosphatidyl
serine in the outer lipid envelope of apoptotic cells 680
The TUNEL assay measures apoptotically generated
DNA fragmentation 680
Caspase assays measure the activity of enzymes
involved in apoptosis 681
Biochemical Approaches Used to Elucidate
Signal Transduction Pathways 681
Biochemical inhibitors are often used to identify
intermediates in signaling pathways 681
Many methods are used to identify proteins
that interact with molecules of interest 682
Whole Animal Experimental Systems 682
Animal research is subject to federal guidelines
that protect nonhuman research subjects 682
Inbred strains can reduce experimental variation 683
Congenic resistant strains are used to study the
eff ects of particular gene loci on immune
responses 684
Adoptive transfer experiments allow in vivo
examination of isolated cell populations 684
Contentsxviii
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Feature Boxes in Kuby 7e
Clinical Focus
Box 1.1 Vaccine Controversy: What’s Truth and What’s
Myth? p. 5
Box 1.2 Passive Antibodies and the Iditarod p. 8
Box 1.3 The Hygiene Hypothesis p. 20
Box 2.2 Stem Cells—Clinical Uses and Potential p. 42
Box 3.2 Defects in the B-Cell Signaling Protein Btk Lead
to X-Linked Agammaglobulinemia p. 93
Box 4.2 Therapy with Interferons p. 120
Box 4.4 Cytokines and Obesity p. 136
Box 5.2 Genetic Defects in Components of Innate
and Infl ammatory Responses Associated with
Disease p. 170
Box 6.2 The Complement System as a Therapeutic
Target p. 208
Box 7.3 Some Immunodefi ciencies Result from Impaired
Receptor Gene Recombination p. 255
Box 8.2 MHC Alleles and Susceptibility to Certain
Diseases p. 277
Box 8.4 Defi ciencies in TAP Can Lead to Bare
Lymphocyte Syndrome p. 287
Box 9.2 How Do T Cells That Cause Type 1 Diabetes
Escape Negative Selection? p. 311
Box 9.3 Failure of Apoptosis Causes Defective
Lymphocyte Homeostasis p. 322
Box 10.1 B-Cell Development in the Aging
Individual p. 333
Box 11.2 Costimulatory Blockade p. 364
Box 11.4 What a Disease Reveals about the Physiological
Role of T
H17 Cells p. 376
Box 13.1 Monoclonal Antibodies in the Treatment of
Cancer p. 420
Box 15.2 The Genetics of Asthma and Allergy p. 498
Box 15.3 Type 2 Diabetes, Obesity, and
Infl ammation p. 511
Box 16.1 It Takes Guts to Be Tolerant p. 523
Box 16.2 Why Are Women More Susceptible Than Men
to Autoimmunity? Gender Diff erences in
Autoimmune Disease p. 528
Box 16.4 Is There a Clinical Future for
Xenotransplantation? p. 548
Box 17.1 The 1918 Pandemic Infl uenza Virus: Should It
Publish or Perish? p. 557
Box 18.1 Prevention of Infant HIV Infection by Anti-
Retroviral Treatment p. 610
Box 19.1 A Vaccine to Prevent Cervical Cancer, and
More p. 637
Evolution
Box 2.4 Variations on Anatomical Themes p. 57
Box 5.3 Plant Innate Immune Responses p. 178
Box 7.2 Evolution of Recombined Lymphocyte
Receptors p. 240
Box 8.1 The Sweet Smell of Diversity p. 275
Classic Experiment
Box 2.1 Isolating Hematopoietic Stem Cells p. 29
Box 2.3 The Discovery of a Thymus—and Two p. 46
Box 3.1 The Elucidation of Antibody Structure p. 82
Box 3.3 The Discovery of the T-Cell Receptor p. 96
Box 6.1 The Discovery of Properdin p. 198
Box 7.1 Hozumi and Tonegawa’s Experiment: DNA
Recombination Occurs in immunoglobulin
Genes in Somatic Cells p. 227
Box 8.3 Demonstration of the Self-MHC Restriction of
CD8
Th
T Cells p. 282
Box 9.1 Insights about Thymic Selection from the First
TCR Transgenic Mouse Have Stood the Test of
Time p. 308
Box 10.3 The Stages of B-Cell Development:
Characterization of the Hardy Fractions p. 342
Box 11.1 Discovery of the First Costimulatory Receptor:
CD28 p. 362
Box 12.1 Experimental Proof That Somatic
Hypermutation and Antigen- Induced Selection
Occurred Within the Germinal Centers p. 399
Box 13.2 Rethinking Immunological Memory: NK Cells
Join Lymphocytes as Memory-Capable
Cells p. 442
Box 15.1 The Discovery and Identifi cation of IgE as the
Carrier of Allergic Hypersensitivity p. 488
Box 16.3 Early Life Exposure to Antigens Favors Tolerance
Induction p. 546
Advances
Box 4.1 Methods Used to Map the Secretome p. 111
Box 4.3 How Does Chemokine Binding to a Cell-Surface
Receptor Result in Cellular Movement Along the
Chemokine Gradient? p. 130
Box 5.1 Infl ammasomes p. 162
Box 6.3 Staphylococcus aureus Employs Diverse Methods
to Evade Destruction by the Complement
System p. 216
Box 10.2 The Role of miRNAs in the Control of B-Cell
Development p. 336
Box 11.3 How Many TCR Complexes Must Be Engaged to
Trigger T-Cell Activation? p. 368
Box 12.2 New Ideas on B-Cell Help: Not All Cells That Help
B Cells Make Antibodies Are T Cells p. 408
Box 14.1 Dynamic Imaging Techniques p. 452
Box 14.2 Molecular Regulation of Cell Migration Between
and Within Tissues p. 456
Box 17.2 A Prime and Pull Vaccine Strategy for Preventing
Sexually Transmitted Diseases p. 586
Box 20.1 Flow Cytometry Under the Hood p. 674
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Like all of the previous authors of this book, we are dedicated
to the concept that immunology is best taught and learned in
an experimentally-based manner, and we have retained that
emphasis with this edition. It is our goal that students should
complete an immunology course not only with a fi rm grasp
of content, but also with a clear sense of how key discoveries
were made, what interesting questions remain, and how they
might best be answered. We believe that this approach ensures
that students both master fundamental immunological con-
cepts and internalize a vision of immunology as an active and
ongoing process. Guided by this vision, the new edition has
been extensively updated to refl ect the recent advances in all
aspects of our discipline.
New Authorship
As a brand-new team of authors, we bring experience in both
research and undergraduate teaching to the development of this
new edition, which continues to refl ect a dedication to peda-
gogical excellence originally modeled by Janis Kuby. We remain
deeply respectful of Kuby’s unique contribution to the teaching
of immunology and hope and trust that this new manifestation
of her creation will simply add to her considerable legacy.
Understanding
Immunology As a Whole
We recognize that the immune system is an integrated network
of cells, molecules, and organs, and that each component relies
on the rest to function properly. Th is presents a pedagogical
challenge because to understand the whole, we must attain
working knowledge of many related pieces of information,
and these do not always build upon each other in simple lin-
ear fashion. In acknowledgment of this challenge, this edition
presents the “big picture” twice; fi rst as an introductory over-
view to immunity, then, thirteen chapters later, as an integra-
tion of the details students have learned in the intervening text.
Specifi cally, Chapter 1 has been revised to make it more
approachable for students who are new to immunology. Th e
chapter provides a short historical background to the fi eld and
an introduction to some of the key players and their roles in
the immune response, keeping an eye on fundamental con-
cepts (Overview Figure 1-9). A new section directly addresses
some of the biggest conceptual hurdles, but leaves the cellular
and molecular details for later chapters.
A new capstone chapter (Chapter 14) integrates the events
of an immune response into a complete story, with particu-
lar reference to the advanced imaging techniques that have
become available since the writing of the previous edition.
In this way, the molecular and cellular details presented in
Chapters 2-13 are portrayed in context, a moving landscape
of immune response events in time and space (Figure 14-5).
OVERVIEW FIGURE 1-9
Collaboration between innate and
adaptive immunity in resolving an infection.
FIGURE 14-5 A T cell (blue) on a fi broblastic reticular network
(red and green) in the lymph node.
Preface
1
2b
5a
P
N
B
T
P
3
4
5b
2a
Lymph
node
T
T
T
B
B
B
Memory
P
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Preface xxi
Focus on the Fundamentals
Th e order of chapters in the seventh edition has been revised
to better refl ect the sequence of events that occurs naturally
during an immune response in vivo. Th is off ers instructors
the opportunity to lead their students through the steps of
an immune response in a logical sequence, once they have
learned the essential features of the tissues, cells, molecular
structures, ligand-receptor binding interactions, and signal-
ing pathways necessary for the functioning of the immune
system. Th e placement of innate immunity at the forefront
of the immune response enables it to take its rightful place
as the fi rst, and oft en the only, aspect of immunity that an
organism needs to counter an immune insult. Similarly, the
chapter on complement is located within the sequence in a
place that highlights its function as a bridge between innate
and adaptive immune processes. However, we recognize that
a course in immunology is approached diff erently by each
instructor. Th erefore, as much as possible, we have designed
each of the chapters so that it can stand alone and be off ered
in an alternative order.
Challenging All Levels
While this book is written as a text for students new to im-
munology, it is also our intent to challenge students to reach
deeply into the fi eld and to appreciate the connections with
other aspects of biology. Instead of reducing diffi cult top-
ics to vague and simplistic forms, we instead present them
with the level of detail and clarity necessary to allow the
beginning student to fi nd and understand information they
may need in the future. Th is off ers the upper level student
a foundation from which they can progress to the inves-
tigation of advances and controversies within the current
immunological literature. Supplementary focus boxes have
been used to add nuance or detail to discussions of particu-
lar experiments or ideas without detracting from the fl ow
of information. Th ese boxes, which address experimental
approaches, evolutionary connections, clinical aspects, or
advanced material, also allow instructors to tailor their use
appropriately for individual courses. Th ey provide excellent
launching points for more intensive in class discussions
relevant to the material.
Some of the most visible changes and improvements
include:
• A rewritten chapter on the cells and organs of the im-
mune system (Chapter 2) that includes up to date images
refl ecting our new understanding of the microenviron-
ments where the host immune system develops and
responds.
• Th e consolidation of signaling pathways into two
chapters: Chapter 3 includes a basic introduction to
ligand:receptor interactions and principles of receptor
signaling, as well as to specifi c molecules and pathways
involved in signaling through antigen receptors. Chapter
4 includes a more thorough introduction to the roles of
cytokines and chemokines in the immune response.
• An expanded and updated treatment of innate immunity
(Chapter 5), which now includes comprehensive cover-
age of the many physical, chemical, and cellular defenses
that constitute the innate immune system, as well as
the ways in which it activates and regulates adaptive
immunity.
• Substantial rewriting of chapters concerned with
complement (Chapter 6) and antigen receptor gene
rearrangement (Chapter 7). Th ese chapters have been ex-
tensively revised for clarity in both text and fi gures. Th e
description of the complement system has been updated
to include the involvement of complement proteins in
both innate and adaptive aspects of immunity.
• A restructured presentation of the MHC, with the addi-
tion of new information relevant to cross-presentation
pathways (Chapter 8) (Figure 8-22b).
• Th e dedication of specialized chapters concerned with
T cell development and T cell activation (Chapters 9
and Chapter 11, respectively). Chapter 11 now includes
current descriptions of the multiple helper T cell subsets
that regulate the adaptive immune response.
• Substantially rewritten chapters on B cell development
and B cell activation (Chapters 10 and 12, respectively)
that address the physiological locations as well as the na-
ture of the interacting cells implicated in these processes.
• An updated discussion of the role of eff ector cells and
molecules in clearing infection (Chapter 13), including a
more thorough treatment of NK and NKT cells.
(b) DC cross-presentation and activation of CTL
Class I MHC
Naïve
T
C
cell
CD8
CD3
CD28
CD80/CD86
Cross-presenting
dendritic cell Exogenous
antigen
TLR
IL-2
Crossover
pathway
FIGURE 8-22b Exogenous antigen activation of naïve T
c cells re-
quires DC licensing and cross-presentation
FMTOC Page xxi 12/19/12 10:08 PM user-t044FMTOC Page xxi 12/19/12 10:08 PM user-t044 /Volumes/203/MHR00209/siL52070/disk1of1/0071052070 /Volumes/203/MHR00209/siL52070/disk1of1/0071052070

Prefacexxii
• A new chapter that describes advances in understand-
ing and visualizing the dynamic behavior and activi-
ties of immune cells in secondary and tertiary tissue
(Chapter 14).
• Substantial revision and updating of the clinical chapters
(Chapters 15-19) including the addition of several new
clinically relevant focus boxes.
• Revised and updated versions of the fi nal methods chap-
ter (Chapter 20), and the appendices of CD antigens,
chemokines, and cytokines and their receptors.
Th roughout the book, we attempt to provide a “big picture”
context for necessary details in a way that facilitates greater
student understanding.
Recent Advances and Other Additions
Immunology is a rapidly growing fi eld, with new discoveries,
advances in techniques, and previously unappreciated con-
nections coming to light every day. Th e 7th edition has been
thoroughly updated throughout, and now integrates the fol-
lowing new material and concepts:
• New immune cell types and subtypes, as well as the
phenotypic plasticity that is possible between certain
subtypes of immune cells.
• A greater appreciation for the wide range of mechanisms
responsible for innate immunity and the nature and roles
of innate responses in sensing danger, inducing infl am-
mation, and shaping the adaptive response (Figure 5-18).
• Regulation of immunity, including new regulatory cell
types, immunosuppressive chemical messengers and
the roles these play, for example, in tolerance and in
the nature of responses to diff erent types of antigens
(Figure 9-10).
• Many technical advances, especially in the areas of imag-
ing and sequencing, which have collectively enhanced our understanding of immune function and cellular interactions, allowing us to view the immune response in its natural anatomical context, and in real time (see Figure 14-5).
Connections to the Bench,
the Clinic, and Beyond
We have made a concerted eff ort in the 7th edition to integrate
experimental and clinical aspects of immunology into the
text. In Chapter 2, illustrations of immune cells and tissues are
shown alongside histological sections or, where possible, electron
• Th e roles of the microbiome and commensal organisms in
the development and function of immunity, as well as the
connections between these and many chronic diseases.
• A new appreciation for the micro environmental
substructures that guide immune cell interactions with
antigen and with one another (Figure 14-11a).
Cytokine
deprivation
1
Inhibiting antigen
presenting cells
3
Inhibitory
cytokines
2
Cytotoxicity
4
MHC
IL–2R
TGFβ
TCR
FoxP3
T cell T cell
APC
T cellT cell
FIGURE 9-10 How regulatory T cells inactivate traditional T cells.
Antigen delivery to T cells
Afferent
lymphatic
Subcapsular
sinus (SCS)
DC presenting
antigen
Tricellular complex
(CD8
+
T cell, CD4
+

T cell, and DC) FRC network
T cell zone
(paracortex)
B cell follicle
Lymph node
Antigen
FIGURE 14-11a How antigen travels into a lymph node.
Bacteria
Dectin-1
Fungi
Fungi
CD28
TCR MHC II with peptide
CD80/86
IL-10
TGF-β
IL-4
IL-5
IL-13
IL-17
IL-10
IL-6
IL-23
IL-12
TLR4 or
TLR5
TLR3, 7, 9
Virus
IFN-γ
T
reg
T
H
2
T
H
17
T
H1
TLR2/1
IL-10
RA
TGF-β
TLR2/6
Helminth
Naïve
Naïve
Naïve
Naïve
FIGURE 5-18 Diff erential signaling through dendritic cell PRRs
infl uences helper T cell functions.
FMTOC Page xxii 12/19/12 10:08 PM user-t044FMTOC Page xxii 12/19/12 10:08 PM user-t044 /Volumes/203/MHR00209/siL52070/disk1of1/0071052070 /Volumes/203/MHR00209/siL52070/disk1of1/0071052070

Preface xxiii
micrographs, so students can see what they actually look like.
Th roughout the text, experimental data are used to dem-
onstrate the bases for our knowledge (Figure 3-4b), and the
clinical chapters at the end of the book (Chapters 15 through
19) describe new advances, new challenges, and newly appre-
ciated connections between the immune system and disease.
Featured Boxes
Associated with each chapter are additional boxed materials that provide specialized information on historically-important studies (Classic Experiments) that changed the way immu- nologists viewed the fi eld, noteworthy new breakthroughs
(Advances) that have occurred since the last edition, the clinical relevance of particular topics (Clinical Focus) and the evolution of aspects of immune functioning (Evolution). Examples of such boxes are “Th e Prime and Pull Vaccine
strategy,” “Genetic defects in components of innate and in- fl ammatory responses associated with disease,” “Th e role of
miRNAs in the control of B cell development” and an updated “Stem cells: Clinical uses and potential.” We have involved our own undergraduate students in the creation of some of these boxes, which we believe have greatly benefi tted from their
perspective on how to present interesting material eff ectively
to their fellow students.
Critical Thinking and Data Analysis
Integration of experimental evidence throughout the book keeps students focused on the how and why. Detailed and clear descriptions of the current state of the fi eld provide
students with the knowledge, skills, and vocabulary to read critically in the primary literature. Updated and revised study questions at the end of the chapter range from simple recall of information to analyzing original data or proposing hypothe- ses to explain remaining questions in the fi eld. Classic Experi- ment boxes throughout the text help students to appreciate the seminal experiments in immunology and how they were conducted, providing a bridge to the primary research articles and emphasizing data analysis at every step.
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FIGURE 3-4b Targeted delivery of cytokines (pink).
FMTOC Page xxiii 12/19/12 10:08 PM user-t044FMTOC Page xxiii 12/19/12 10:08 PM user-t044 /Volumes/203/MHR00209/siL52070/disk1of1/0071052070 /Volumes/203/MHR00209/siL52070/disk1of1/0071052070

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d'inchiostro, vede il mattino dopo l'impronta di quella contromarca
riprodotta sulla carta, e scopre così la litografia.
4. Meglio, ripeterò, ciò avviene se alle circostanze straordinarie si
aggiunge un'influenza emotiva,
L'origine emotiva e insieme sensoria dell'estro è illustrata da
Renda
[30] con questo esempio efficacissimo: "Un inventore geniale,
ricco delle note psichiatriche che la Scuola antropologica trova in
ogni genio, affetto di nevrosi ereditaria, confessavagli che gli stimoli
a costrurre due meccanismi telegrafici, adottati ormai nella pratica,
furono per uno un senso di fastidio prodottogli dal rumorìo di un
trasmissore, per l'altro un senso di irritazione contro l'inadattabilità
delle sue dita a una tastiera; quelli gli davano un confuso senso di
difetto, che, rimasto un certo tempo latente, produceva poi
spontaneamente un piano che era l'idea complessiva dell'invenzione,
la quale, solo più tardi, assumeva forma tecnica e matematica per
una secondaria integrazione della sua intelligenza e coltura".
E ciò conferma or ora Mach con osservazioni su altri e su sè
stesso
[31].

CAPITOLO XI.
I sogni e l'incosciente nel genio.
Un fatto curiosissimo, che primi, forse, Sergi e Renda
[32]
avvertirono, è la grande influenza che ha l'incosciente nell'opera del
genio, influenza così grande da superare di molto quanto si osserva
negli ingegni normali.
1. Sogni nei genî. — E, prima di tutto, è straordinaria la parte che
prendono i sogni nella creazione dei genî.
Tutti sanno che nel sogno Goëthe ha sciolti gravi problemi scientifici
e dettati bellissimi versi, come La Fontaine (fra cui la Favola dei
piaceri) e Coleridge e Voltaire. B. Palissy ebbe in sogno l'ispirazione
di una delle più belle sue ceramiche.
Le molte e profonde osservazioni di Dante sui sogni ci fanno
intravvedere quanto grande fosse la sua attenzione sui sogni, certo
maggiore e di molto che negli altri uomini, perchè in lui i sogni
devono aver fatto un'enorme impressione. Infatti, egli pel primo, ci
ha rivelato come nel sogno a volte si sogna di sognare, come nel
sogno qualche volta si mutano i pensieri in immagini, come i sogni
siano qualche volta premonitori.
Altrettanto vedo nelle Confessioni di Daudet e del Maury: "Io ho —
dice il Maury — in sogno avuto dei pensieri, dei progetti, l'esecuzione
e la direzione dei quali dinotava altrettanta intelligenza quanta io ne
possa avere da sveglio; anzi io ho avuto in sogno idee, ispirazioni,

che mai da sveglio erano pervenute alla mia coscienza. Così in un
sogno, in cui mi trovavo in faccia ad una persona presentatami due
giorni prima, mi venne sulla sua moralità un dubbio che non avevo
avvertito nella veglia".
Daudet creò in sogno questi versi:
A Julie.
Ainsi ne faut-il quand oyrrez l'heur' suprême
Vous despiter ni pleurer, ni crier;
Mais ramenant vos pensées en un même,
Ne faire qu'un de tout ce qui vous aime
Regarder ce: joindre mains et prier.
(Notes sur la vie, 1890).
Charles Richet una volta pubblicò un suo sogno un po' modificato
sotto forma di racconto per fanciulli; Muratori in sogno improvvisa un
pentametro latino; Klopstock confessa d'avere avuto un grande aiuto
dai sogni nella composizione del suo Prometeo. Cardano diceva
poter provocare l'estasi a volontà; ma solo però nel letto o poco
prima o poco dopo del sonno. Una volta, per esempio, essendo colto
verso il mattino in letto dall'estasi, ed egli destato e postosi eretto,
l'estasi sparve; tornato a giacere, riapparve; e si fu allora che egli si
credè di precisarne la sensazione, e la disse un lieve spiro che non
proprio nel cuore, ma più sotto gli palpitava, ecc. Anzi, sembra che
alcuni sogni eccitanti gli lasciassero una specie di estasi. In sogno,
egli dichiarava d'aver ideato e composto molte sue opere, per
esempio quella sì luminosa: De varietate rerum, e quella: De
subtilitate. "Un dì, nel 1557 — narra egli nei Somniis Sinesiis, capo
IV —, parvemi udire delle armonie più soavi; destatomi tosto, mi
trovai in capo risolto un mio problema sulle febbri (perchè ad alcuni
letali, ad altri no), a cui invano avevo pensato per 25 anni". Holde
compone, sognando, La Phantasie, che riflette nell'armonia la sua
origine, e Nodier creò Lidia e, insieme, tutta una teoria sulla sorte
futura del sogno. Condillac nel sogno perfezionò una lezione

interrotta la sera. Krüger, Corda e il Maignan risolvettero nel sogno
problemi e teoremi matematici. Stevenson nel Chapter on Dreams
confessa che le sue novelle più originali furono composte in sogno.
Tartini ebbe nel sogno una delle sue più portentose ispirazioni
musicali: "Era — racconta egli — d'aprile, e dalla finestra semi-chiusa
della cella entra un acre venticello; d'un tratto le sue palpebre si
abbassano, si chiudono, gli par di scorgere un'ombra che gli si drizza
davanti. È Belzebù in persona; fra le mani tiene un magico violino, e
la suonata comincia: è un adagio divino, tristamente dolce, è un
lamento e un succedersi vertiginoso di note rapide, intense". Il
Tartini si scuote, si leva, afferra il suo violino e riproduce sul magico
strumento quanto in sogno aveva udito suonare. La suonata ebbe il
nome di Suonata del diavolo, uno dei migliori suoi capolavori.
Anche Giovanni Duprè nel sogno concepisce il bellissimo gruppo
della Pietà. In una giornata estiva, calda e afosa, il Duprè stava
sdraiato sul divano e pensava, preoccupato della posa che avrebbe
potuto dare a Cristo; si addormenta, e nel sonno vede l'intero
gruppo, ormai compiuto, col Cristo, in quella stessa posa ch'egli
anelava, ma che la mente sua non era riescita a fissare
completamente.
La Beecher-Stowe confessava che il suo celebre romanzo: La
capanna dello Zio Tom, lo copiò tutto da visioni suggestive;
nemmeno i particolari fece di suo capo; non avrebbe, per esempio,
voluto far morire la bimba Eva, ma pure, con sommo suo dolore,
dovette raccontarne la morte, dopo di che rimase quindici giorni
senza scrivere. Come dovesse morire lo Zio Tom le fu rivelato al
punto solo di scrivere; perciò anche nella prefazione dichiarò non
essere la vera autrice del romanzo
[33].
J. W. Cross scrive nella Vita di George Elliot: "Essa mi raccontava che
quelli, che essa considerava come i suoi migliori scritti, erano effetto
di un'estasi, di un non so che, che si impossessava di lei, e di cui si
sentiva non essere più altro che uno strumento passivo, attraverso al
quale lo stesso spirito agiva e parlava"; il che deve porsi in rapporto
con quanto Barret C. B. Alexandre osservava in George Elliot
[34]

durante la fanciullezza, preda a terrori notturni, a parossismi e
cefalee che le rimasero per tutta la vita.
Il De Sanctis, nel suo lavoro Sui sogni, narra di Gerardo di Nerval,
che, nelle ultime settimane di sua vita fortunosa, quando era intento
a scrivere La rêve et la vie, spesso — egli stesso confessa — si
sentiva trascinato nella sfera dei sogni, posseduto interamente da un
altro che lo rapiva al mondo reale. E, secondo confidò a Flaubert,
qualche cosa di simile accadeva a George Sand: "Quando scriveva,
non era lei a scrivere, ma era l'altro che la prendeva, che la
inondava, che la possedeva tutta; quando l'altro mancava, taceva
l'inspirazione".
Recentemente il Cabaneix, nel suo curioso lavoro: Le subconscient
chez les artistes, ci ha mostrato come il subcosciente nel sogno e
nella dormiveglia abbiano un'immensa parte nell'opera artistica, sia
con immagini ipnologiche, come in Maury, Tolstoi, sia con vere
allucinazioni, come in Palissy, Richepin, o in una specie di
sonnambulismo vigile, come in Socrate, Blacke, Mozart; molti
scrittori contemporanei, da lui consultati, come Mauclaire, Saint-
Säens, Janet, Sully, gli confessarono essere il subcosciente il
fermento della loro creazione.
L'egregio dottore Arturo Morselli trova tutto ciò in opposizione con le
mie teorie che riuniscono il genio al tronco dell'epilessia, perchè,
secondo il citato lavoro di De Sanctis Sui sogni, gli epilettici, al
contrario dei genî, sognerebbero assai poco; senonchè egli
dimenticava che se il De Sanctis trova scarsi i sogni in 10 su 45
epilettici (V. § 1º), con attacchi completi, egli li trova invece ben più
frequenti, 16 su 21, quasi 80% negli epilettici psichici o con attacchi
incompleti, che sono i soli con cui i genî devono paragonarsi
[35].
"Nell'epilessia classica, anzi — aggiunge De Sanctis —, pare si debba
l'attacco notturno stesso ad allucinazioni oniriche; certo i sogni
producono fenomeni psichici gravi, ed in quelli a piccolo male i sogni
rinforzano le nevrosi. Di 20 epilettici a piccolo male, 10 hanno
ricordo minuto, 1 eccessivo".

Anche secondo Kalischer, varie forme di epilessia si svolgono in una
serie di sogni.
La frequenza e l'imponenza del sogno nell'epilessia psichica mi è
provata, anche, dalla esagerata vivacità che hanno i sogni nei
criminali-nati, come constatavano il Dostoiewsky nella Casa dei morti
e lo stesso De Sanctis, postochè dalle mie ricerche anch'essi sono
una varietà dell'epilessia psichica
[36].
2. Distrazioni e amnesìe dei genî. — La grande influenza del sogno
nel genio si spiega col predominio che ha in lui l'incosciente. Ed è
appunto coll'esagerato dominio di questo che si spiega pure come il
genio vada soggetto a distrazioni e amnesìe, che giustamente
ricordano l'assenza epilettica. — E qui gli esempi sono anche troppi.
"Un giorno — scrive il dott. Veretz
[37] — Meissonnier disse a Dumas:
"Se Giraud non è morto, devo averlo incontrato ieri, eppure non l'ho
conosciuto e l'ho salutato freddamente; dopo mi ricordai che era il
viso di un amico, ed ora capisco che dev'essere lui"; e corse a
chiedergli scusa".
Grossi distrugge nel cesso molte pagine del suo Marco Visconti. E
Torti esce dalla sala di conversazione con due cappelli in mano, e va
cercando per tutto il suo cappello (Stampa, S. Manzoni, vol. II).
Walter Scott, udendo cantare in un salotto alcuni versi, disse: "Sono
roba di Byron", ed erano suoi. Carlyle a Fronde, che voleva
pubblicare le sue Memorie, diceva "che aveva dimenticato tutto
quanto aveva scritto in proposito".
Stranissime erano le distrazioni di Manzoni, tanto più che egli era
dotato di meravigliosa memoria, così da, saper a mente tutto Virgilio
ed Orazio (Vedi vol. I).
In mezzo ad una disputa di materia storica, gii viene in mente di
guardare che cosa dice in proposito il Gibbon, e trova il volume...

postillato proprio lì da se stesso. "Ecco che cos'è la mia memoria!",
esclama poi ridendo.
Un'altra volta spedisce un libro ad un amico "per la posta a foggia di
lettera", cagionando una spesa inutile e relativamente grave al
destinatario, a cui deve poi chiederne perdono.
Scrivendo al Fauriel, gli accenna a un lavoro che quegli avrebbe tra
le mani sopra gli stoici; l'amico, il quale pensa agli stoici come al
Gran Turco, casca dalle nuvole; ed egli se ne scusa in questo modo:
"Je ne sais pourquoi je vous ai parlé des stoïciens, quand je savais
très bien que c'est à ce discours que vous travaillez. Mais c'est que
je parle quelquefois comme un oison".
Dimenticanze e distrazioni gli avveniva di commettere persino in ciò
che più dappresso riguardava i suoi studi: nelle note storielle
premesse all'Adelchi, dopo il cenno del matrimonio di Desiderata o
Ermengarda, figlia di Desiderio con Carlo Magno, aveva scritto che:
"le cronache di quei tempi variano perfin nei nomi, quando però li
dànno". Federico Odorici lo avvertì che ambedue i nomi in tedesco
significavano "figlia di Desiderio", e che perciò erano identici. Il
Manzoni ringraziò e promise di sopprimere nella nuova edizione
l'immeritato rimprovero a' cronisti; ma poi se ne dimenticò, ed ebbe
a scusarsi della sua "scappataggine" presso l'Odorici.
Una volta, conversando con un amico, citò una sentenza che gli
pareva bella, ma non si rammentava più dove l'avesse trovata.
"Sfido! — gli disse l'amico; — è vostra!" (Dialogo dell'invenzione);
egli restò confuso, corse al volume delle sue Opere varie, e rispose
un po' balbettante: "Quand'è così, la citazione non ha alcun valore",
e mutò discorso. Nè questo è il solo, nè il più sorprendente esempio
della sua davvero "portentosa" dimenticanza di ciò ch'egli stesso
aveva scritto. Una sera, narra il Fabris, a chi gli citava due o tre versi
del coro: "Dagli atri muscosi", ecc., egli disse non ricordare punto
quei versi. Un'altra sera una signora, che aveva recitato
stupendamente a Napoli la parte di Ermengarda, gli diede il proprio
ritratto, con sotto scritti alcuni versi di questo personaggio; invano i
famigliari gli ricordavano che erano suoi; egli sostenne risolutamente

di non averli mai scritti, finchè dovette cedere all'evidenza, "quando
gli additai — scrive Fabris — il luogo preciso della tragedia dove si
trovavano. Un'altra volta lo trovai circondato da un mucchio di libri, e
tutt'intento a cercare un passo di un autore, ch'egli aveva in mente:
e richiesto da lui se lo sapessi trovare, gli indicai una delle sue opere,
al che egli, stentando a prestar fede, andò a cercare il volume, nè si
acquetò fino a che non gli ebbi mostrata la pagina"
[38].
Delle distrazioni di Ponchielli e Galuppi si fecero intere monografie.
Così — secondo Mandelli
[39] — Ponchielli usciva alle volte in
uniforme e col cappello a tuba e in pantofole; piovendo, tenne più
volte l'ombrello chiuso, bagnandosi tutto; prendendo il caffè mentre
giocava, soleva spesso gessare la stecca del bigliardo con lo
zucchero, disperandosi di non riuscirvi. Un giorno è invitato a
pranzo; egli va invece all'ora indicata alla trattoria, dove sta
mangiando gli ultimi bocconi, quando lo vengono a cercare; un altro
giorno mangia con un suo invitato, vicino ad un colonnello che non
conosceva; gli prende il vino e se lo beve tutto; e quando il
colonnello ordina una seconda bottiglia, egli ne fa le più alte
meraviglie. Recandosi a Lecco, mentre passa per una via, infila una
bottega da barbiere e batte il capo su un cristallo, credendo svoltare
in una via vicina. Un'altra volta entra in un caffè, beve il caffè di un
vicino di tavola e, per soprassello, intasca il danaro da questo
depositato per il pagamento: dovendo assentarsi dal Conservatorio
di Milano, domanda il permesso al sindaco di Cremona, che trova per
via e da cui dipendeva anni prima come maestro della banda
musicale. Avendogli Usiglio telegrafato da Forlì: "Gran successo della
vostra Gioconda", egli risponde telegrafandogli: "Congratulazioni pel
successo delle Donne curiose" (che era un'opera dell'Usiglio), e ne
dirige il telegramma a... Ponchielli, Forlì. Passeggia per un'ora intera
sotto la galleria a Milano con un amico, e dopo gli si volge
all'improvviso: "Oh, buon giorno, da quando sei qui?". "Ma come? Se
da più di un'ora siamo assieme, e te n'accorgi solo in questo
momento?". Evidentemente era sotto un accesso amnesico. Il
mattino susseguente al successo di Marion Delorme un amico lo
ferma e se ne congratula, ma egli dice: "Come? Bisogna vedere

stasera quando l'opera sarà andata in scena". Si dimenticava che era
stata eseguita.
Beethoven dimentica un dì non solo il cappello, ma quasi tutti i
vestiti nel prato, sicchè all'entrata in città viene arrestato come
vagabondo scandaloso; spesso dimenticava le proprie composizioni,
che la cuoca adoperava per accendere il fuoco; non poteva toccare i
mobili senza romperli, compreso il pianoforte contro cui gettava il
suo scrittoio; entrato in un'osteria pel pranzo, spesso, invece di
mangiare, scriveva; indi domandava il conto, meravigliandosi poi,
come già accadde a Newton, di non aver mangiato.
Di Galuppi, il Francesco Pietro-Paolo
[40] narra che recossi a
Monteleone con la figlia, e, accompagnatala in chiesa, ve la
dimenticò e si partì per ritornare a Tropea, lasciandola sola. Durante
il ritorno, poi, si ricordò di lei, ma, essendo vicino a Tropea, non potè
tornare a Monteleone. Possedeva nella vicina borgata di Caria una
proprietà estiva, e nella stagione vi si recava spesso; il viaggio
durava sempre il doppio dell'ordinario, perchè, non appena prendeva
la campagna, abbandonava le redini della giumenta, che si dava
tranquillamente al pascolo pei terreni coltivati. Sorpreso una volta da
un contadino, che aveva gridato invano ripetute volte per indurlo a
toglierla dal seminato, si avvide solo allora della lunga distrazione a
cui si era abbandonato; arrossì e, chiedendo scusa all'irritato
contadino, lo pregò di accettare un compenso per il danno
commesso. Spesso usciva anch'egli di casa con le pantofole o senza
il cappello.
3. Incoscienza nel genio. — Ma a proposito del predominio
dell'incosciente nel genio, il critico più profondo delle mie teorie, il
Sergi, mi obbietta che l'incosciente, come l'esplosione, non è
esclusivo all'uomo di genio, trovandosi anche nelle persone volgari:
senonchè posso rispondergli, come già a quanti obbiettavanmi
spesseggiare i suicidi, la pazzia, la nevrosi, oltre che nel genio, anche
nell'uomo comune, che, essendo umani anche i genî, hanno

naturalmente i caratteri degli altri uomini; ma è la proporzione
intensa in cui vi si trovano l'incosciente e l'esplosione che varia. Ed è
sopratutto grande la differenza negli effetti utili; mentre l'incosciente
nell'uomo del volgo vi darà un lavoro di poca importanza, un saluto,
un augurio e, alla peggio, un pugno o una bestemmia; grazie alle
cellule psichiche più numerose, qui vi darà la teoria della gravità, la
battaglia di Marengo, o la Sonata del diavolo.
Il lavoro mentale, osserva giustamente Saint-Paul
[41], è compiuto in
gran parte dal cervello senza che noi ne abbiamo coscienza; siamo
come il filo elettrico che trasmette il segno, ma che non avverte cosa
questo segno significhi, nè cosa dirà combinato con altri segni. Noi
trasmettiamo una sensazione al cervello, e questa sensazione viene
elaborata, trasformata in pensiero.
L'uomo, insomma, è una specie di medium del cervello; e a quei che
domandano perchè — se un'opera d'arte è il frutto d'un pensiero
meccanico quasi istintivo — tutti non producano opere d'arte, si
potrebbe ben rispondere che non tutte le persone potrebbero essere
medium.
Che il genio crei inconscio, sotto l'impulso di un istinto, fu notato da
molti genî stessi. Wagner scrive: "Nell'artista lo stimolo al creare è
affatto incosciente e istintivo, e perfin quando egli ha bisogno di
riflettere per dare forma d'arte all'immagine che ha intuito, non è
propriamente la riflessione che lo indurrà alla scelta definitiva dei
suoi mezzi d'espressione, ma sempre più un impulso istintivo"
(Musica dell'avvenire).
Il grande scultore Leonardo Bistolfi spiegava alla mia Paola
[42]:
"Quando creo, non so mai bene cosa voglio fare: prendo della terra
e lascio che le mie mani tastino, facciano, per ore, per dei giorni
interi; non riesco a nulla; ad un certo momento basta che io sposti
l'argilla per capire che cosa debbo fare e a un tratto vi trovo dentro
quello che cercavo confusamente"; ed egli mi raccontava poi come,
avendo dovuto fare un monumento sepolcrale, andò a vedere il
posto in cui il monumento doveva sorgere, nel cimitero di un
villaggio, e sentì una certa impressione particolare. Dopo qualche

tempo egli fece un bozzetto (che fu poi la Sfinge), le cui difficoltà
erano immense; egli non poteva capacitarsi del perchè si sentisse
così ciecamente spinto a fare una cosa che tutti gli dicevano aver
proporzioni assurde; il che anche a lui pure pareva: la testa era
piccola, la persona troppo lunga; solo quando la statua fu portata al
suo posto, egli capì perchè l'avesse fatta così: così, infatti, la
volevano il posto, il paesaggio, le ombre, onde ottenere quella data
impressione di riposo, di pace: il pensiero incosciente aveva dunque
sempre avuto dinanzi agli occhi il posto e l'aveva spinto così
ciecamente: gli pareva di non rendersi ragione di ciò che faceva; ed
invece egli ragionava giusto, ma incoscientemente.
A questo proposito, del come, cioè, si compie inconscio il lavoro
mentale, sono interessanti a conoscersi certe risposte date al Saint-
Paul da molti studiosi, letterati ed artisti sul loro modo di ricordare,
concepire, scrivere, ideare. "La mia memoria — dice Zola — fin da
bambino era come una spugna che si gonfia e poi si vuota. Quando
io evoco gli oggetti che ho veduto, li rivedo tali e quali con le loro
linee, le loro forme, i loro colori, i loro odori, i loro suoni; è una
materializzazione ad oltranza: il sole che le illumina quasi mi accieca,
il loro odore mi soffoca, i dettagli mi si appiccicano e mi impediscono
di vedere l'insieme, e, per riaverlo, mi occorre che passi un certo
tempo; allora nell'insieme le grandi linee si staccano nette. Questa
possibilità di evocazione non dura, mentre l'immagine è di una
esattezza, di una intensità immensa, ma poi sbiadisce, sparisce... e
se ne va".
E Coquelin, il grande attore francese: "Ho notato questo: leggo un
dramma dove io ho una parte; allora vedo venire il personaggio
vestito, vivo, coi suoi gesti, i suoi tic, il colore del suo vestito. È una
rievocazione, una visione immediata. Comincio a studiare la parte;
per tutta la durata di entrata nel cervello, di immagazzinamento nella
testa (periodo della parte imparata a memoria), la visione sparisce.
Io son pieno di inquietudini, di turbamento; passano dei giorni, il
lavoro di gestazione si compie in me. La mattina, ad un tratto, la
visione mi ripassa, il personaggio è tornato; lo porto a teatro e mi fa
manovrare come vuole".

Henaut confessavagli: "Io ho spiccatissima la cerebrazione
incosciente: essa procede in me esattamente come qualcuno che
cerca risolvere un problema algebrico e che, una volta trovata la
equazione, la scrive sulla lavagna. Per questo, mentre scrivo, i miei
pensieri prendono un'espressione precisa e spesso definitiva; non
faccio quasi mai una seconda copia: quando la bisogna non corre,
strappo la pagina incominciata e la ricomincio".
Un altro poeta celebre: "Io ho scritto molti versi, commedie, ecc., ma
mi è impossibile di creare immediatamente su un tema dato, anche
molto chiaro, qualche cosa. Il concetto generale, che è venuto alla
mia mente sotto forma di parola, di un titolo, deve restarvi per un
tempo più o meno lungo; un periodo di cristallizzazione cerebrale, di
incubazione latente, assolutamente latente nel senso che io non
lavoro il mio soggetto, non vi penso più e non mi ritorna in mente
che come un dato indeciso, mi è indispensabile. Quando il frutto è
maturo; lo sento istintivamente; prendo la penna e sboccia come
una da sorgente".
Rambusson confessa: "Mi par qualche volta che io non intenda le
parole e non ho coscienza di quello che dicono se non quando esse
mi passano sulle labbra. È come un nascere spontaneo del
pensiero".
E un altro ancora: "Io mi meraviglio qualche volta dell'espressione di
quello che ho detto; non sapevo di doverlo dire".
Un altro: "Io son sempre meravigliato dello sviluppo che in qualche
modo naturalmente ricevono da me cose che mi parevano mal
preparate".
Guglielmo Lunet scrive: "A mano a mano ch'io scrivo, i personaggi
assumono il loro carattere, gii episodi mi nascono, per così dire,
sotto la penna coi dialoghi, le scene, il dramma; esso mi si svolge,
insomma, mentre scrivo come se una parola ne portasse un'altra, e il
mio pensiero scritto un altro pensiero".
"Nello scrivere — dichiarava Leopardi — non ho mai seguito altro che
una ispirazione o frenesìa, sopraggiungendo la quale, in due minuti

io formava il disegno e la distribuzione di tutto il componimento.
Fatto questo, io soglio sempre aspettare che mi torni un altro
momento di vena, e, tornandomi (il che ordinariamente non succede
che di là di qualche mese), mi pongo allora a comporre, ma con
tanta lentezza che non mi è possibile terminare una poesia, benchè
brevissima, in meno di due o tre settimane. Questo è il mio metodo,
e se l'ispirazione non mi nasce da sè, più facilmente escirebbe acqua
da un tronco che un solo verso dal mio cervello".
Questa, che Leopardi chiamava una sua infelicità particolare, fu
comune a parecchi altri genî. È meravigliosa la rassomiglianza di
questa descrizione del poeta del dolore, con quella che la Sand fa del
musicista del dolore, il Chopin, la cui opera spontanea e miracolosa,
non cercata, non preveduta, cadente sul piano improvvisa ed intera,
soggiaceva poi a mesi e settimane di revisione pei dettagli. Essa
provocava nell'autore sforzi inauditi, durante i quali, chiuso in una
stanza, passeggiava, piangeva e rompeva le penne
[43].
Questo svolgersi di fenomeni inconsci nel genio fu sintetizzato
indirettamente dal Mach
[44].
"Quando la mente ha più volte contemplato il medesimo soggetto,
aumentano le probabilità di occasioni favorevoli, tutto ciò che può
riferirsi od adattarsi all'idea dominante acquista maggior rilievo, e
tutto ciò che e estraneo, a poco a poco si ritrae nell'ombra e più non
torna a turbare l'intelletto; allora può avvenire che tra le immagini
prodotte in gran copia dalla fantasia abbandonata a sè stessa e
quasi allucinata, risplenda di luce improvvisa quella che esattamente
risponde all'idea, all'ispirazione od all'intenzione predominante.
"Quando ciò avviene, ciò che in realtà si è prodotto per via d'una
lenta selezione sembra essere il resultato di un altro creatore. Così è
facile comprendere come Newton, Mozart, Wagner potessero
affermare che le idee, le melodie, le armonie affluivano spontanee
alla loro mente e essi non altro facevano che ritenerne il buono e il
meglio".

"In sostanza — scrive. Renda
[45] — i fattori propri ai fenomeni
mentali normali concorrono anche nella ideazione geniale,
precedendo e seguendo l'elemento specifico del genio, preparando i
materiali ed elaborandone successivamente il prodotto; ma
l'elemento specifico del genio è la cerebrazione incosciente,
rapidissima, non arrestata da ostacoli logici, o da presupposti
scientifici, e per cui, confluendo liberamente, associandosi senza
freno le idee e le immagini, si vanno stabilendo tra esse, di un tratto,
rapporti nuovi. La conclusione può essere una profezia o un delirio, o
l'una e l'altra contemporaneamente; ma il processo è il medesimo.
"L'elemento specifico del genio è l'estro, effetto della perturbata
funzione inibitrice, come avviene nel sonno ipnotico o nell'ebbrezza,
tanto spesso accompagnate da una genialità transitoria.
"L'ideazione geniale ha un'origine soggettiva o emotiva,
caratterizzata da una sensorietà delle immagini, come avviene in
alcuni pazzi o nei popoli primitivi. L'origine emotiva, ed insieme dal
fondo dell'inconscio, si mostra, per esempio, nel caso che un
inventore pieno di note degenerative ne confessava come gli stimoli
a costrurre dei meccanismi preziosi, da lui scoperti nel telegrafo,
erano stati il senso di fastidio prodottogli dal rumore di un
trasmissore e l'irritazione prodottagli dalla poca adattabilità delle sue
dita a una tastiera. Ambedue gli davano un confuso senso di difetto
che, rimasto un certo tempo latente, provocò l'idea dell'invenzione
per una secondaria integrazione dell'intelligenza e della coltura sua.
Gli stati organici partecipano come stimoli alle creazioni che hanno
bisogno di eccitamenti speciali, che ora sono il vino, ora sono le
emozioni erotiche, ora, come vedremo in Helmoltz, è una irritazione
prodotta dalla meningite, dall'idrocefalo. La natura organica
dell'estro, i fenomeni fisiologici, le emotività che l'accompagnano
provano che grande vi è la partecipazione della vita inferiore, ossia
dell'inconscio.
L'incosciente domina dunque sovrano nell'opera del genio assai più
che in quella dell'uomo medio e con frutti assai più grandiosi,

naturalmente perchè esso vi dispone di gruppi cellulari corticali assai
più attivi e più numerosi che negli altri uomini.
E forse la soluzione del quesito che si pose innanzi con tanta
genialità Fogazzaro (Dolore nell'arte), perchè i fenomeni dolorosi
siano tanto più fecondi di ispirazioni artistiche in confronto dei lieti,
sta nel fatto che quelli (eccettuando però gli erotici) si addentrano
più assai nell'incosciente, mentre i gioiosi si sfogano in riflessi
rumorosi, ma superficiali, col grido, col canto, coll'orgia.
Intanto il predominio immenso dell'incosciente nell'opera del genio
conferma l'ipotesi dell'identità di questo con l'epilessia psichica, che
si può dire tutta una serie di attività psichiche incoscienti.

CAPITOLO XII.
Dell'idea fissa nel genio.
1. Genio ed idea fissa. — La grandissima parte che prende
l'incosciente nel genio e quella enorme che ha un dato momento
della pubertà o della vita nel far fermentare un'idea, servono, certo,
a fissare, come da un pernio, tutti i movimenti di una cerebrazione,
già più possente che non negli altri uomini, intorno a un gruppo di
fatti, così da farne saltar fuori nuove e poderose scintille.
Io ammetto, perciò, col Sergi, col Greco, col Renda, che la natura del
genio sia spesso analoga a quella dell'idea fissa; e che i genî, come
gli affetti da ossessione e da idee fisse, tocchino l'apice della
creazione, tendendo tutta la loro attenzione in quella direzione in cui
li ha incanalati una grande impressione ricevuta o nella pubertà
(Cap. V) o in altri stati critici analoghi (Vedi sopra cap. X), cavando
materiali sempre nuovi dal cosciente, ma sopratutto dall'incosciente
(Vedi sopra cap. XI), materiali, quindi, che sfuggirebbero agli occhi
volgari, o, almeno, non ne richiamerebbero una grande attenzione.
Quindi si capisce come molti genî abbiano detto essere venuti ad
una scoperta, pensandovi sempre (D'Alembert, Helmoltz); e noi
vedemmo sopra in Galileo la prima grande impressione della
lampada (Vedi Cap. V), che aveva dato luogo nella giovinezza alla
scoperta del pendolo, perpetuarsi fino alla tarda età, dando luogo
alla scoperta dell'orologio; e vedemmo in Colombo come, una volta
fissatasi l'idea Toscanelliana sul nuovo mondo da scoprire, nol
lasciasse un giorno senza accumulare prove in proposito, false o vere
che fossero, sicuro della scoperta come se tenesse (dicevano i suoi
famigliari) l'America dentro la camera (Vedi vol. I).

"Quanto più forte — scrive Mach
[46] — è la connessione psichica tra
le molteplici immagini mnemoniche (il che varia secondo le
disposizioni individuali), tanto più feconda sarà l'osservazione
accidentale: Galileo conosce il peso dell'aria, conosce la renitenza del
vuoto espressa dal peso e dall'altezza di una colonna d'acqua; ma
queste idee rimangono nella sua mente l'una accanto all'altra.
Torriccelli pel primo varia il peso specifico del liquido misuratore della
pressione, e con ciò l'aria entra nel numero dei fluidi capaci di
esercitare pressione. Posto che già esista una molteplice ed organica
connessione di tutto il contenuto della memoria, che è un carattere
del vero scienziato, il primo e più potente impulso a fortunate
associazioni di idee ancora dissociate è dato dall'intensa aspirazione
ad uno scopo determinato, dal predominio di un'idea, la quale si
costituisce spontaneamente come termine di paragone rispetto a
tutte le sensazioni ed ideazioni che si succedono nella vita di ogni
giorno. Così Bradley, intensamente o continuamente occupato dal
fenomeno dell'aberrazione, ne trova la spiegazione in un caso affatto
insignificante occorsogli nel traversare il Tamigi. Dovremo dunque
domandarci se sia il caso che viene in aiuto allo scienziato, o lo
scienziato che facilita ed integra l'opera del caso. Nessuno presuma
di poter risolvere un grande problema se questo non domina tutta la
sua vita, in modo che ogni altra cosa divenga per lui una questione
accessoria. Jolly, in un breve colloquio avuto con Mayer, espresse,
come una vaga ipotesi, che, data la verità dell'opinione sua, l'acqua
agitata avrebbe dovuto riscaldarsi. Mayer si allontana senza proferire
parola. Dopo alcune settimane si presenta a Jolly, il quale a tutta
prima non lo riconosce, esclamando: "La è proprio così!". Solo dopo
alcune spiegazioni si comprese cosa egli volesse dire. Il caso non
abbisogna di commenti.
"Un accidente fisico favorevole non può giungerci inaspettato. Il
procedere del nostro pensiero è governato dalla legge
dell'associazione. Se è scarso il patrimonio dell'esperienza, questa
legge non ha altro effetto che la riproduzione meccanica di
determinate esperienze sensibili. Ma se la vita psichica soggiace
all'azione costante di una copiosa esperienza, ogni elemento

rappresentativo si connette con tanti altri, che in realtà il procedere
del pensiero vien determinato od almeno influenzato da circostanze
minime, talora inavvertite, che per un caso acquistano importanza
decisiva. In tal caso, quello che noi chiamiamo fantasia, diviene
capace di produrre la sua infinita varietà di immagini. Ma che cosa
possiamo noi fare per facilitare l'opera nella fantasia, non avendo in
nostro potere la legge della combinazione delle immagini?
Domandiamo piuttosto: quale è l'effetto che una forte idea
continuamente ricorrente può produrre sopra tutte le altre?
"Dopo quanto si è detto, la risposta è implicita nella domanda. L'idea
domina il pensiero dell'investigatore, ma non ne è dominata.
"Tentiamo ora di penetrare un po' più addentro nel procedimento
della scoperta. La condizione dello scopritore, come bene osserva W.
James, non è dissimile da quella di chi si sforza di ricordare qualche
cosa che ha dimenticato. Entrambi hanno come la sensazione di una
lacuna, ma hanno già un'idea determinata di ciò che dovrebbe
riempirla. Io, per esempio, mi trovo in compagnia di un signore, con
cui sono in ottime relazioni, ma di cui ho dimenticato il nome; egli mi
mette nell'imbarazzo, pregandomi di presentarlo a qualcuno.
Seguendo il consiglio di Lichtenberg, cerco per prima cosa
nell'alfabeto l'iniziale del suo nome; una speciale simpatia mi
trattiene alla lettera G; provo ad aggiungere a questa un'altra lettera,
e mi fermo all'E. Ma prima che io abbia aggiunta la lettera R, sento
pronunciare a me il nome di Gerson, ed eccomi liberato
dall'imbarazzo. Uscendo di casa, ho incontrato una persona che mi
ha parlato di qualche affare; tornato a casa mi occupo di cose
importanti, e dimentico tutto ciò che mi è stato detto. Non senza
dispetto, mi sforzo invano di ricordarmene; finalmente mi accorgo
che il mio pensiero rifà tutta la strada percorsa nel venire a casa; a
quel dato crocicchio rivedo quella persona, che mi ripete la sua
comunicazione. "Specialmente nel primo caso, se una volta è
avvenuta l'esperienza, ed è stata stabilmente acquistata al nostro
pensiero, è facile proseguire un procedimento sistematico, perchè si
sa già che un nome deve constare in un determinato numero di
lettere. Ma tosto si riconosce che il lavoro di combinazione potrebbe

assumere enormi sproporzioni, se il nome fosse un po' lungo, e un
po' meno favorevole ad esso la nostra disposizione mentale.
"Non è condizione necessaria allo svolgersi del procedimento sopra
prescritto, che esso si compia rapidamente e per intiero in un solo
cervello, o che occupi per secoli l'intelletto di una lunga serie di
pensatori. Lo stesso rapporto che esiste tra un indovinello e la parola
che lo scioglie, esiste tra il moderno concetto della luce ed i fatti
verificati da Grimaldi, Römer, Huygens, Newton, Yoring e Fresnel, e
solo coll'aiuto di questo concetto, risultato da una lenta evoluzione,
noi possiamo comprendere con la mente una vasta cerchia di fatti".
Fin qui Mach.
"L'ispirazione — dice a sua volta Ribot — è il risultato di un lavoro
sotterraneo che esiste in tutti, ma, in alto grado, solo in pochi, che
possono concentrare tutte le forze psichiche sopra un solo punto
invece di disseminarle, e perciò vi riescono onnipotenti.
"La base dell'ispirazione è un'idea fissa, per quanto soggetta a
remittenze.
"Il nostro stato normale è il poliideismo, la pluralità delle idee, la
pluralità degli stati di coscienza; invece nello stato di attenzione
eccessiva, come nell'ossessione monoideista, l'idea fissa regna
dispotica; e così è negli inventori".
Renda scrive: "Un'idea insoluta oscilla latente nel cervello del genio,
finchè non trovi in un'azione interna, emotiva o fisiologica, la sua
determinazione, producendo la monoideazione, l'assenza, la
distrazione, giungendo a una esaltazione fisiologica, fino a che la
soluzione si presenta da sè".
Ed ecco quindi come le influenze della pubertà, della stagione calda,
della malattia e, sopratutto, di una sensazione che abbia colpito
profondamente i nostri centri, s'associano a quelle del dominio
dell'inconscio nel produrre e mantenere l'idea fissa nel genio.

2. Idea fissa secondo le ultime ricerche. — Ma noi, accettando con
questi grandi pensatori l'azione nel genio di un'idea fissa, crediamo
poter trovare anche in ciò una nuova prova della fusione del genio
con l'epilessia.
Vediamo, infatti, che cosa siano in fondo l'idea fissa e l'ossessione,
secondo gli ultimi osservatori.
"Alla base di ogni attività fisica — scrive in proposito Féré
[47] — è lo
stato emotivo in rapporto con un'eccitazione locale o generale. "Le
impulsioni dette irresistibili sono sempre in rapporto con un'emotività
morbosa, grazie alla quale, un'irritazione, percepita o no, provoca
una scarica, che è cosciente o incosciente secondo che è più o meno
rapida.
"L'ossessione ha ancor più di queste una base emotiva; prendete,
per esempio, l'ossessione di omicidio, oppure di dubbio;
sopprimetene l'angoscia, e non avrete più la vera ossessione;
cavatene l'idea fissa o la tendenza impulsiva, lasciando l'angoscia, e
voi avrete l'essenza dell'ossessione; tale è il caso in cui si sente un
senso di rimorso, di timore, senza causa. Ed infatti gli ossessi
possono cambiare d'idea fissa; dall'idrofobìa passare a temere la tisi;
ciò che non varia in essi è l'ansietà; molti anzi s'iniziano con una
forma d'angoscia.
"La base delle idee fisse, dunque, è uno stato d'ansietà, di terrore: si
ha paura di tutto, l'ansietà ondeggia come un sogno, non si fissa che
per un momento, passando da un oggetto all'altro, mentre costante,
invece, è l'aspettativa ansiosa".
Una donna si immagina ad ogni colpo di tosse del marito che questo
sia tisico; vedendo due uomini sotto il portone, delira che i bimbi
siano caduti dalla finestra, e ne vede il cadavere e perfino il funerale;
è sempre nell'ansia.
Anche secondo Pitres e Regis, la base delle idee fisse, oltre il fondo
degenerativo, è l'emozione
[48]; e l'emozione è morbosa quando: le

associazioni apparentemente fisiologiche che desta, assumono una
grande intensità; — si producono senza causa o con causa
sproporzionata, violenta, istantanea; — hanno effetti che si
prolungano oltre misura; e trascinano a reazioni contrarie agli
interessi dell'individuo o della società.
Freud distingue le idee fisse secondo che gli attacchi sono
rudimentali, come nella fobìa del velluto, dell'acqua, del metallo; —
oppure quando complicansi a crampi o dispnee; ad equivalenti
epilettici, od a stati larvati con attacchi di bulimìa, di paura, di
vertigini, con perdita di conoscenza, come nell'epilessia.
Le fobìe sistematizzate hanno carattere ereditario: principiano
dall'infanzia o dalla pubertà; per lo più si riproducono sotto la
medesima forma, con alternative intermittenti, oppure con forme che
sorgono e si plasmano secondo gli avvenimenti. Così un figlio di
ematofobi non può veder sangue, o sentirne parlare, senza avere
angoscie o deliqui. Uno sofferse la fobìa suicida dopo aver avuto
notizie dell'appiccamento d'uno zio; ma, avendo presenziato a un
accesso epilettico, venne preso dalla fobìa di essere epilettico. Una
madre che aveva orrore fobico del rosso, dopo un ritardo dei mestrui
contrasse una fobìa della gravidanza, e così intensa che si dovette
fingere di sgravarla.
Qui si vede che al momento etiologico predisponente, eredità, abuso
del lavoro, ecc., si devono associare, come nella creazione geniale,
per provocare l'ossessione, una sensazione viva, un trauma psichico,
come la morte d'un parente, la caduta di una vettura (Pascal), la
vista di un morto o di un'epidemia.
L'ossessione è recidiva quando una nuova impressione risveglia
l'emozione iniziale; così un giovane, mentre si fa sbarbare, sviene
per la gran fame che aveva; e da quel dì, specie quando è dal
barbiere, teme di dover morire per fame. Una, R..., già nevrotica ed
eccessivamente riguardosa della nettezza, esce una mattina e trova
sulla via una massa di escrementi, dai quali è lievemente lordata; da
quel dì si crede in continuo pericolo di essere insudiciata, e non vuol
più escire sulle vie.

Qui si conferma che un carattere di queste fobìe è la reminiscenza
delle circostanze che le provocarono. Senonchè se l'emozione, base
all'ossessione, si può spesse volte spiegare e porre in rapporto con
essa: non si spiega il perpetuarsi di questa ultima dopo svanita la
causa.
L'ossessione è spesso una forma aggravata, e direi troppo ragionata,
della fobìa; questa diventa ossessione quando, in luogo di
manifestarsi con angoscia e ad intermittenza, preoccupa più o meno
sempre l'ammalato; essa ne perdette il tipo emotivo ed assunse
l'intellettuale, ma perpetuandosi.
Così uno fantastica d'aver stuprata la sorella e incendiata la casa: il
punto di partenza era l'aver letto che l'onanismo, di cui era
realmente affetto, predispone all'immoralità.
Uno aveva ribrezzo dell'insalata; perchè un dì aveva visto bruciare
una nave carica di petrolio, aveva cominciato per avere ribrezzo del
petrolio, poi dell'olio, poi di tutti i cibi in cui fosse olio e quindi...
dell'insalata.
Un prete, per esempio, assiste alla morte di un bimbo idrofobo; da
ciò il timore, tanto più che ha scorticature in un dito, d'essere egli
pure idrofobo: passato il tempo dell'incubazione, teme di essere
pazzo... per aver fissato su questo.
Una ragazza ha l'ossessione di non poter tenere l'orina; e gli è che
una sera a teatro aveva sentito svegliarsi, alla vista d'un giovane,
desideri erotici e voglia intensa di orinare; e d'allora temeva che tale
caso si rinnovasse con sua onta.
Secondo Séglas, nei normali l'idea è fissata dalla volontà, negli
ossessi è involontaria e s'impone anzi alla coscienza per una specie
di effrazione della volontà; essa è parassita e quasi estranea alla
comune vita intellettuale dell'individuo, per cui ne forma una duplice
personalità.
Così molti hanno l'ossessione impulsiva di bestemmiare, bere,
rubare, contraddire, usare frasi di contrasto perfettamente opposte,
cioè, nella espressione a quelle che essi volevano e dovevano dire:

"Vi ho in c...", invece di: "Vi ho in cuore"; o, malgrado devoti,
bestemmiano atrocemente ed oscenamente, come vedemmo in
Cardano, in Rousseau (Vedi vol. I).
Un altro carattere loro è la soddisfazione dopo eseguite. L'esecuzione
fa cedere l'eretismo emotivo.
Fra le cause la più importante è l'eredità: 100 volte su 125, secondo
Pitres; 100 su 160, secondo Wille
[49], si ha temperamento pazzesco;
influenze debilitanti: onanismo, coito, anemia, pubertà, mestrui.
Le forme acute, in seguito a cause violentissime, durano poco e
spariscono.
La forma cronica è intermittente; uno ricade, per esempio, alla vista
di un animale temuto, altri alla vista di un coltello.
La remittente, che è la più frequente, si mostra con accessi più o
meno ravvicinati, in mezzo ai quali pullulano sintomi di emotività
ossessiva: paura, per esempio, di arrossire, con idee ossessive più
deboli negli intervalli.
La continua è rarissima
[50], specie nelle forme del dubbio, sempre
però con parossismi acuti.
Quanto al pronostico, le ossessioni sono più gravi nei terreni più
degenerati, quando il principio è lento e insidioso, quando prevale
l'elemento intellettuale sull'emotivo, quando sono sistematizzate;
chè, quando sono diffuse, si attenuano in genere coll'età,
specialmente dopo la cinquantina.
3. Analogia dell'idea fissa con l'epilessia. — Questi fenomeni dell'idea
fissa e dell'ossessione, che abbiamo a bella posta voluto esporre per
voce d'altri, mostrano una grande analogia con quelli dell'epilessia,
con cui tanto più crediamo che si possano raggruppare, perchè è
appunto nell'epilessia e nella sua sorella, l'isterìa, che si hanno ora
l'ingrandimento, ora il rimpicciolimento dei fenomeni psichici
morbosi, che vanno dai fenomeni più complessi e più gravi —

epilessia psichica, grande isterìa, ecc. — ai più miti ed elementari —
distrazione, amnesìa (Vedi cap. XIII) —, a stati quasi normali, e ciò
tanto più, inquantochè, anche in queste forme delle idee fisse,
abbiamo potuto cogliere l'alternarsi del grande e del piccolo morbo
(Vedi sopra).
Noi sappiamo, per esempio, che Westphal
[51] distingueva le idee
coatte, teoriche — non seguite da azione — dalle idee impulsive.
Tamburini e Buccola distinguevano le idee fisse semplici — le idee
coatte propriamente dette, in cui l'anomalìa dell'ideazione si limita
solo nel campo intellettuale senza passare all'azione (follìa del
calcolo, per esempio, primo stadio della follìa del dubbio) — dalle
idee fisse, accompagnate dallo stato angoscioso, emotivo, che
spesso fa passaggio alle azioni coatte, al delirio del tatto, alla
misofobìa, il secondo stadio della follìa del dubbio; vengono
finalmente le idee impulsive, omicide, suicide, nelle quali l'idea si
fonde con l'atto impulsivo, riescendo pericolosissima.
Nel primo caso tutto il processo morboso si circoscrive nell'intimo
della coscienza, o, al più, nelle confessioni verbali o scritte; appena
si accenna ad uno stato emotivo, a un senso di pena e angoscia nel
non poter superarsi, ecc.
Buccola
[52] qui nota però che dipendono da un alto grado di energia
dell'idea dominante, da una limitazione nei processi associativi e da
una tensione quasi spasmodica dell'attenzione, e, più tardi, da
quell'indebolimento della volontà, che si osserva negli epilettici e
negli isterici. "Perchè — scrive — un'idea si fissi nella mente,
impedendo il corso naturale delle associazioni e assorbendo per la
sua energia tutta l'attenzione, bisogna supporre tutto un
perturbamento di un gruppo cellulare dei centri psichici, la cui
attività sia in uno stato di eccitamento eretistico, quasi convulsivo, e
che può ripercuotersi nei centri sensori, provocando allucinazioni.
Questo eccitamento, però, si circoscrive in quel gruppo, così da
impedire la libera trasmissione delle energie psichiche, che
concorrono alla genesi, all'associazione di altre idee; se l'attenzione è
esagerata, la sua forza inibitrice è in preda ad uno spasmo tetanico,

sicchè non obbedisce agli stimoli volontari; e, mentre si ha
esagerazione dell'attenzione spontanea, diminuisce quella volontaria.
"Nelle idee emotive con azione coatta (come la rupofobìa, la
claustrofobìa) all'idea fissa si aggiunge un senso di paura e angoscia,
che aumenta l'azione inibitoria e in cui è maggiore l'eccitamento,
mantenuto dalle sensazioni attuali, dalla vista degli oggetti temuti;
dal che l'effetto dell'azione coatta; quando la tensione cerebrale è
giunta al più alto grado, ha bisogno di scaricarsi su altri centri che
sono i motori; malgrado qualche volta il malato abbia la coscienza
dell'assurdità dei propri atti, non può opporvisi.
"Nella terza categoria l'idea coatta si compenetra e fonde coll'atto
impulsivo, pel bisogno di compiere un dato atto senza alcun movente
razionale o delirante, contro i dettami della propria ragione, della
propria volontà, che ripugna anzi dall'idea stessa, ma pur non può
sottrarvisi, nè se ne libera che con la perpetrazione dell'atto; dopo di
che ha un'immensa soddisfazione."
Anche qui si ha un'idea dominante e tirannica, che assorbe il campo
mentale e l'attenzione in ispecie; sì che arresta il corso dei processi
associativi, ne permette solo l'esercizio nell'orbita ristretta che le
appartiene; anche qui un eccitamento psichico circoscritto,
rappresentato dall'idea impulsiva, è indizio di squilibrio e
indebolimento cerebrale, perchè nel cervello sano le impulsioni sono
inibite dalle idee antagoniste.
L'attitudine alle azioni volontarie, che andò sempre con l'evoluzione
salendo di grado dall'automatismo alla volontà più complessa, qui
ridiscende all'automatismo; e si ha una dissoluzione, una demenza
(come la chiama Ribot) della volontà; ed ecco nuove analogie con
molte forme d'epilessia.
Ciò tanto più ci par giusto, in quanto che, come nell'epilessia, vi si
associano sempre — e ne sono anzi la base — molti caratteri
degenerativi (Vedi sopra).
E poi, in tutti questi casi, si ha da un lato uno sviluppo
anormalmente intenso del processo di ideazione; e dall'altro una

debilitazione, una dissoluzione dell'attività volontaria come
nell'epilessia, che Roncoroni dimostrò consistere in una iperattività
dei centri inferiori con depressione dei superiori, inibitori.
Del resto vere complicazioni epilettiche od epilettoidi furono già
notate nelle crisi degli ossessi.
"Se si costringono ad arrestarsi nei loro atti o nelle loro frasi —
Séglas scrive —, hanno quelle che chiamano essi stessi crisi con
palpitazioni, sudori, sincopi, convulsioni". "Fra i sintomi di senso
Tamburini nota: dolore all'occipite, al vertice, al bregma,
all'epigastrio; — nei motori: tremore, fenomeni epilettoidi e veri
accessi epilettici, come già notarono Griesinger e Westphal; — nei
vaso-motori: rossore e dolore al capo, al viso, brividi, vertigini,
congestioni. Fra le anomalìe delle funzioni organiche cardio-
polmonari: polso tardo, inappetenza, diarrea, stitichezza, dolori del
ventre; — nelle funzioni sessuali: accresciuta o scemata energia
sessuale, spermatorrea, menorragia, fenomeni che molto spesso
complicano anche l'epilessia.
L'ossessione è per Magnan "uno stato patologico, costituito da un
eretismo corticale, che implica la necessità imperiosa di una scarica
motrice, o sensoriale, in seguito alla quale l'angoscia finisce"
[53]; egli
la definisce pure come "un modo di attività cerebrale, in cui una
parola, un pensiero, un'immagine si impongono allo spirito al di fuori
della volontà, senza malessere in istato normale, e con angoscia,
enorme, dolorosissima, nello stato patologico".
Ora, chi non vede che queste definizioni s'attagliano esattamente
pure all'epilessia psichica?
Falrét, anch'esso, dichiara avere le ossessioni tutte un'origine
ereditaria comune, un andamento remittente, periodico o
intermittente, parossistico, essere accompagnato in principio con la
coscienza, ma potersi anche combinare con uno stato delirante
allucinatorio, incosciente, il che può accordarsi pure coll'epilessia.
Anche Thomson ammette per molti ossessi che nel periodo del
parossismo perdano la coscienza e il possesso di sè stessi, e alla fine

dell'ossessione manifestino una prostrazione che può prendere il
carattere della melanconia, ma che può rappresentare l'equivalente
del coma post-epilettico.
E così Vallon e Marie: "Qualunque siano le teorie sull'ossessione —
scrivono essi — bisogna convenire che esse hanno per base un
eretismo iniziale, limitato ora alla sfera sensitiva o sensoriale, ora al
moto (tic, spasimi, ecc.), ora ad uno stato psichico o chenestetico.
Esse cominciano con l'irradiazione, che tende fatalmente a provocare
la sospensione dei centri superiori inibitori, sulla cui azione riposa
tutta la nostra mentalità"
[54].
La passione, avendo per base l'emotività, la quale, dice Ribot, è
l'equivalente effettivo dell'idea fissa, essa le assomiglia; ma sorge da
cause proporzionate, che non hanno invece le idee fisse.
Mickle confessa: che lo scoppio subitaneo dal fondo della coscienza
degli elementi ossessivi ricorda gli attacchi di epilessia; però egli si
obbietta, e con lui Pitres: che gli stati di ottusità secondari
all'ossessione differiscono dall'assenza e dallo stato crepuscolare
dell'epilessia: che le ossessioni possono precedere, come aura,
l'attacco epilettico, o sopravvenire negli intervalli quasi lucidi degli
epilettici, mai nell'attacco; e che nell'ossessione si ha spesso
conservazione intiera, o quasi, della coscienza, quasi sempre ricordo
dell'attacco; si hanno ansietà, angoscia concomitante, disgusto della
vita, ecc.
Senonchè io faccio osservare che: prima di tutto non tutte le
epilessie
[55] hanno lo stesso tipo, e che ve ne hanno di precedute,
seguite e accompagnate da coscienza o da semi-coscienza; mentre,
viceversa, parecchie ossessioni sono accompagnate da perdita o
quasi di coscienza; che anche le epilessie hanno il carattere delle
intermittenze o remittenze, dello scoppio istantaneo. Uno dei
caratteri della epilessia psichica è il sorgere subitaneo, pullulando dal
fondo dell'incoscienza, preceduto da aura come l'ossessione. Ed
anche l'epilessia è causata frequentemente da un trauma psichico, e
recidiva al rinnovarsi di qualche caso che lo ricordi; e in ambedue si
ha tendenza a recidivare con la forma identica.

Così io mi ricordo di una ragazza colpita da spavento e poi da
accesso epilettico per un tentativo di stupro, che ne ricordava ad
ogni accesso i particolari: per cui l'ossessione rientra, per quanto
irregolarmente, anche per questo nell'ambito dell'epilessia.
S'aggiunga: la frequenza del suo insorgere in età giovane e la
scomparsa in età avanzata, e, sopratutto, l'influenza enorme della
degenerazione.
S'aggiunga, infine, ultima analogia, che molti accessi epilettici, dipinti
meravigliosamente dal Dostojewski, sono accompagnati da senso
d'angoscia, da terrore come le ossessioni; col che Toselli
giustamente spiega l'eccessiva religiosità degli epilettici.
E qui ripeto come, senza pensare all'epilessia, Buccola notava già
nell'idea fissa "che in essa la condizione morbosa dei centri psichici è
identica a quella dei centri motori, quando siano in preda ad
eccitamenti spasmodici; si può dire che la convulsione dell'idea è
l'equivalente nel dominio mentale della convulsione dei movimenti".
E noi abbiamo visto che — secondo Westphal — talora l'ossessione
finisce con un accesso epilettico motorio e che, passato questo,
l'epilettico può presentare depressione e prostrazione.
4. Analogia col genio. — Ben inteso, perchè la forma epilettoide,
degenerativa, dell'idea fissa si concreti in una creazione geniale,
occorrono non solo la base degenerativa, che rende i centri corticali
più emotivi, l'incosciente più attivo, nè solo la circostanza speciale, il
choc, il colpo psichico, che è il determinante, l'ultima goccia che fa
travasare la coppa ricolma; ma anche un poderoso cervello, nutrito
di ampia, feconda coltura.
Per capire ciò ed insieme anche quanto l'idea fissa si confonda e si
fonda con l'idea geniale, basti ricordare che gli ossessi spesso si
pongono innanzi, come i pensatori più profondi, certi problemi teorici
o metafisici; per esempio: "Esiste Iddio?"; "Quando finisce il
mondo?", ecc.

Nei genî, come negli ossessi, l'idea fissa rimonta ad un'emozione. E
qui giova ricordare il caso, or ora studiato da Vaschide e Vurpas, di
un giovane colto e sano fino a 36 anni, che, dopo un duello in cui
incontrò pericolo di vita e una lunga malattia, cominciò a
preoccuparsi solo dell'al di là e dei pianeti, spendendo enormi
somme in istrumenti astronomici e perdendo tutto il suo tempo in
ricerche per sapere come si viva fuori di questo mondo, di null'altro
occupandosi in tutto il giorno
[56]. Più eloquente ancora è questo
caso pratico studiato da Tamburini e da Buccola: Un giovane
studente, figlio di nevropatici, che già prima nel liceo si era
continuamente preoccupato dei problemi delle varie scienze che
doveva studiare e soffriva quando non poteva chiarirli, andato alla
Università, alle prime lezioni di economia politica si sentì dominato
dal pensiero continuo di conoscere le origini, il perchè e il come del
corso forzoso dei biglietti di banca. L'idea si frapponeva fra lui e il
mondo esterno, in modo che non poteva occuparsi d'altro. Dopo
lunghe ricerche, non essendovi riuscito completamente, cadde in
uno stato d'apatia e di sconforto, fino a voler interrompere gli studi;
non dormiva; sentiva forti dolori all'occipite, e, a furia di pensarvi,
aveva sempre sotto gli occhi l'immagine, divenuta allucinazione, dei
varî biglietti, pur pensando che era morbosa; grazie ai bagni freddi e
ad una serie di conferenze con un economista, migliorò, non
restandogli che l'immagine allucinatoria di una mezza lira.
Reymond
[57] narra di accessi epilettici psichici, in cui uno (studente,
però, coltissimo) fissava sull'eternità della materia, cadendo in
vertigini e amnesìa per dimostrarla.
Evidentemente, queste idee fisse scientifiche presero piede in questi
malati, perchè, oltre al fondo degenerativo, avevano una notevole
intelligenza e coltura. Un grado di più di questa e, invece di un'idea,
in fondo, se non nell'apparenza, morbosa, avrebbe avuta un'idea
geniale e sarebbe venuto a qualche scoperta; oppure sarebbe
divenuto un propugnatore di riforme economiche a base degli studi
sul corso forzoso.

Così so del Prampolini, che, assistendo giovanissimo ad un corso di
economia politica, in cui si parlava delle disuguaglianze sociali, ne fu
così colpito da non poter più, per parecchi anni, pensare ad altro; e
dal pensiero continuo, tetanizzato sotto questo rapporto, ne uscì il
più forte apostolo del socialismo italiano. Egli mi raccontava che
quell'idea fissa durava in lui così forte, da non lasciargli avvertire,
soldato volontario, i disagi della vita di coscritto, e da fargli parere
leggiere le marcie con lo zaino, quasi piacevoli, mentre riescivano
insopportabili ai compagni di lui, benchè più robusti e più avvezzi alle
fatiche.
Cerchiamo, dalla parte opposta, un cervello ugualmente disposto
all'idea fissa, ma incoltissimo e povero di cellule; e avremo il caso,
studiato da Leonardo Bianchi, di quella donna, che, una sera, dopo
sentito, con vivo piacere, dal marito un peto, fissa di doverne sentire
un numero sempre maggiore, cadendo in convulsioni quando il
marito non può riuscire a contentarla.
Noi, in questo caso, non vediamo che i danni dell'idea fissa, mentre
invece nei genî non vediamo che gli utili e gli effetti grandiosi; ma la
base è pur sempre uguale.
E lo dimostra la stessa tempra dell'estro e dell'ispirazione.
"L'idea fissa — secondo Ribot — e l'ipertrofia, la forma quasi tetanica
dell'attenzione, coll'esclusione di ogni altra manifestazione psichica e
fisiologica, come — osserva egli stesso — negli scienziati, che
cercano la soluzione di un problema. Essa è voluta nei sani;
patologicamente, invece, è involontaria".
Noi vedemmo però che l'idea fissa nel genio è non solo involontaria,
ma anche incosciente, e dà luogo a una vera doppia personalità
[58].
L'analogia è tanto maggiore che spesso tali malati provano paure
stolide di tisi o sifilide.
Gli stessi Vallon e Marie convengono dell'analogia col genio. "Vi
hanno — scrivono — ossessioni che si potrebbero dire buone e delle
cattive". Le prime sono quelle che, conformandosi alle leggi
dell'adattamento, possono essere utili, e, riconosciute come tali,

determinando le sinergie funzionali in un senso utile. La lotta si
circoscrive all'esame preventivo ed all'orientazione degli sforzi
consecutivi nel senso dell'ossessione buona. Attitudini, tendenze non
sono che la traduzione di questa attrazione, che orienta la nostra
facoltà in un dato senso; e sono l'effetto dell'eredità e della reazione
del nostro organismo alle circostanze. Si vede in noi nelle attitudini
che richiedono lavoro intellettuale: questo non si può comandare,
ma viene in qualche maniera ad accessi e come per necessità di una
preceduta capitalizzazione; non lavora chi vuole; mentre l'uomo,
trascinato, ossesso dal suo genio, non può disobbedire all'impulsione
che lo spinge al suo capolavoro; quella, ossessione si chiama allora
ispirazione.
E l'ispirazione, piacevole per molti genî come sfogo di uno stato
angoscioso, è per molti altri dolorosa; Flaubert, per esempio, ci
lasciò pagine che provano lo stato doloroso che accompagnava
sempre il parto dei migliori suoi lavori, e Chopin, come ci rivelò
Giorgio Sand, soffriva altrettanto.

CAPITOLO XIII.
Classificazione delle degenerazioni ed il genio.
Caratteri speciali di qualche degenerazione. — Per meglio
comprendere il carattere epilettico dell'idea fissa e lo stretto rapporto
delle varie degenerazioni psichiche, specie dell'epilettica, col genio,
gioverà analizzarle più dappresso.
Quando si studiino, dal lato clinico, le degenerazioni più frequenti
nelle malattie mentali, vi s'intravvedono nuove suddivisioni, oltre a
quelle classiche, già fissate da Morel e Magnan, per intossicazione,
per eredità, ecc. Queste sono certamente vere; ma, come quelle
grandi zoologiche, in vertebrati ed invertebrati, pur essendo giuste
per sè, hanno bisogno d'una ulteriore suddivisione per essere meglio
adatte all'analisi minuta.
Tre altre specie di degenerazioni mi sembrano sopratutto emergere
nella psichiatria: la cretinica, la epilettica e la paranoica:
1º Il gruppo cretinico comprende: il cretino, il sotto-cretino ed il
cretinoso, misto a tendenze oscene e criminali, molti casi
d'imbecillità, di sordità, di rachitismo, di balbuzie, di criminalità,
allorchè si diffondono nelle popolazioni in forma endemica.
Questo gruppo è caratterizzato dalla piccolezza della statura, dalla
straordinaria brevità della faccia, dalle anomalìe della base del
cranio, specialmente dell'osso basilare, dalla distanza enorme delle
orbite, dall'abbondanza del connettivo sottocutaneo, da rughe
profonde, precoci e numerose, dall'assenza di barba, dai capelli neri
e folti, dall'atrofia delle ossa e delle cartilagini nasali, dal naso
camuso, dall'assenza di canizie e di calvizie, da anomalìe dentarie,

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