Le diabète de type MODY

Le diabète de type MODY (mature onset diabetes in the young) est plus fréquent qu'on le pense. Une description des tpes les plus fréquent

1. MODY
Maturity Onset Diabetes of the Young
Dr Coralie Leblicq, fellow
Section Diabète
CHU Ste-Justine
Montréal, Canada

2. Définition
•Le terme MODY < 1964 lorsque diabète = diabète
juvénile ou diabète d’âge mûr → MODY = diabète “d’âge
mur” chez un jeune = tout enfant ou jeune adulte avec
des hyperglycémies persistantes et asymptomatiques
sans progression vers l’acido-cétose.
•1974: 1ères familles décrites avec une forme
autosomale dominante de diabète, à début précoce mais
de gravité modérée. Tattersall et al. Quart. J. med 1974; 43: 339-357.
•1976 : association entre MODY et les formes
autosomales dominantes de diabète Nelson et al. Brit.Med.J. 1976; 1: 196-97

3. Définition
•> Années 90 : MODY = groupe cliniquement hétérogène
de défaut primaire de sécrétion de l’insuline dont l’origine
est monogénique avec une transmission autosomale
dominante. Il apparaît à tout âge mais classiquement
avant 25 ans et est initialement non insulino-dépendant.
•MODY inclus dans le groupe des « défauts génétiques
de la fonction de la cellule β » avec une sous-
classification dépendant du gène impliqué
Vaxillaire et al.End.Rev. 2008; 29:254-64
•Donc, MODY ≠ diabète de type 2 chez un jeune

4. Diagnostic et épidémiologie
•2 types de présentation clinique:
- Hyperglycémies avec symptômes associés (polyurie-
polydipsie). Rare.
- La majorité = découverte de hasard ou dans contexte
de dépistage familial d’1 hyperglycémie modérée,
asymptomatique, chez un jeune non obèse (ou durant la
grossesse).
•Tt facteur affectant la S ins (cf infection, grossesse,
puberté, et (rarement) obésité) peut majorer hyperglyc et
précipiter vers DB

5. Diagnostic et épidémiologie
•MODY = 1-5% des diabètes
•Dx important à faire car insuline pas tjs nécessaire et
pour dépistage familial

6. Diagnostic et épidémiologie
•5 critères diagnostiques majeurs: Vaxillaire et al. End Rev 2008; 29:254-64
Hyperglycémies avant 25 ans chez 1 ou idéalement 2 membres
de la famille. (« anticipation » ou diminution progressive de l’âge au
dx < dépistage plus précoce quand histoire familiale /+/)
Schéma de transmission autosomale domimante avec
transmission verticale de diabètes sur 3 générations, et un
phénoype identique chez les membres de la famille atteints.
Absence d’insulinothérapie au moins 5 ans après le diagnostic ou
taux de c-peptide significatif chez un patient sous insuline
Taux insuline N ou bas pour le degré de glycémie, suggérant un
défaut primaire de la fonction des cellules β
Pas d’association avec le surpoids ou l’obésité (non nécessaire
au développement de ce diabète)

7. Diagnostic et épidémiologie
Type Nom gèneFction gène Défaut 1airePhénotype
MODY 1
(20q)
< 5%
HNF4A Facteur de
transcription (réc
nucléaire)
Pancréas Hyperinsulinisme
néonatal, DB
(jeune adulte)
MODY 2 (7p)
20-30%
GCK Glucokinase Pancréas/foie/Hyperglyc
modérée
(enfance)
MODY 3
(12q)
20-70%
HNF1A Facteur de
transcription
Pancréas/rein/t
issus généraux
DB (jeune adulte)
MODY 4
(13q)
rare
IPF1 Facteur de
transcription
Pancréas DB (agénésie
pancréatique
chez les
homozygotes)
Vaxillaire et al. End Rev 2008; 29:254-64
OMIM

8. Diagnostic et épidémiologie
Type Nom gèneFction gèneDéfaut 1airePhénotype
MODY 5 (17q)
5%
HNF1B
(TCF2)
Facteur de
transcription
Rein/pancréasDB, RCAD,
hypoplasie
pancréas
MODY 6 (2q)
rare
NEUROD1 Facteur de
transcription
Pancréas DB (enfants et
jeunes
adultes)
MODY 7 (2p) < KLF11
MODY 8 (9q) < CEL
MODY 9 (7q) < PAX4
Vaxillaire et al. End Rev 2008; 29:254-64
OMIM

9. Fajans et al. NEJM 2001;345: 971-80
Cellule béta

10. MODY 2
•< mutations (>130) du gène de la glucokinase dans cel β
et l’hépatocyte (7p15-p13)
•MODY 2 = mutation hétérozygote (si homozygote =
déficit complet = diabète néonatal permanent avec petit
PN et diabète sévère nécessitant insuline)
•Mutation hétérozygote = S des cel β au glucose est ↓ de
½, shift vers D de la relation [gluc] et sécrétion insuline,
synthèse hép de glycogène ↓ et néoglucogénèse ↑
(production hép de glucose est insuffisamment inhibée
par l’hyperglycémie)
Fajans et al. NEJM 2001;345: 971-80

11. MODY 2
Fajans et al. NEJM 2001;345: 971-80
2 allèles sauvages
1 allèle
muté

12. MODY 2
•Hyperglyc modérée (glyc à jeun 7mmol/l)
asymptomatique, diabète gestationnel chez 50%
porteuses de mutation, < 50 % sont diabétiques,
complications microangiopathiques très rare (<5%
MODY 2)
Fajans et al. NEJM 2001;345: 971-80

13. MODY 2
•Toutes ethnies
•Anomalies métaboliques présentes dès la naissance et
même probablement in utero (cf petit poids de naissance
(-500g) 1 étude montre que si mutation < père, poids
plus petit (2706g+/- 316g) >< mère + enfant atteints =
PN = 3551 +/- 306 g Barrio et al. JCEM 2002; 87: 2532-39 )
•Pénétrance quasi complète, niveau de glyc = chez tous
les membres atteints.
•Glyc peuvent ↑ si trait hyperglycémiant (cortico) ou
grossesse ( 60% femmes avec hypergly persistantes
après grossesse = mutation GCK)
( Hattersley et al. American Diabetes Association Research Symposium, 1998)
•Traitement : mesures diététiques, < 35 % cas =
hypoglycémiants oraux ou insuline (<2%)

14. MODY 3 (1)
•< mutations hétérozygotes (200) dans le gène HNF-1α
(12q24.2) (facteur de transcription) Radha et al. JCEM 2009; 94:1959-65
•Physiopathologie MODY 1 et 3 très semblables car
HNF-4 α régule l’expression de HNF-1α
•Hyperglycémies modérées à jeun (cf MODY 2) mais
glycémies 2h post-prandiales plus élevées que GCK
•Défaut de sécrétion d’insuline en réponse à glycémie
sans anomalie de la sensibilité à l’insuline
•Donc diabète = mauvaise fonction cellule β (diabète peut
apparaître lors de situation d’insulinoR (grossesse ou
prise de poids)) Lehto et al J Clin Invest 1997; 99: 582-591

15. MODY 3 (1)
Fajans et al. NEJM 2001;345: 971-80

16. MODY 3 (1)
•MODY 3 = le plus courant. Toutes ethnies
•Hyperglycémies augmentent avec le temps (car défaut
d’insulinosécrétion s’aggrave avec le temps)
•Traitement par diète +/- hypoglycémiants oraux ou
insuline (30-40 % patients = ins (svt patients plus âgés))
•Pénétrance variable. Présentation variable (souvent plus
tardive (25 ans)). Souvent polyurie-polydipsie. Mais pas
(peu) acido-cétose.

17. MODY 3 (1)
•Complications microangiopathiques fréquentes
(= DB1-2)
•Peu de complications métaboliques (DB2) (HTA, lip…)
•MODY 3 = rein (diminution de la réabsorption rénale de
glucose = glycosurie à un seuil plus bas de glycémie)
•MODY 1 = ↓ Tg et Lp

18. MODY-DB 2
MODY ≠ DB 2 chez le jeune

19. Conclusions
•MODY = 1-5% diabètes
•MODY = hyperglycémies (svt asymptomatiques) avant
25 ans + histoire familiale positive (cf transmission
dominante) + pas d’association « obligée » avec
l’obésité + pas besoin insuline exogène initialement
•Monogénique
•Les plus fréquents = MODY 2 (GCK) et MODY 3
(HNF1A)
•MODY ≠ DB2 chez le jeune