Mecanismos de toxicidad.ppt

Mecanismos de toxicidad

1. Dra. Alina Díaz Machado
CENATOX
MECANISMOS DE
TOXICIDAD

2. Toxicodinamia
Estudiodemecanismosoeventos
molecularesasociadosalasacciones
tóxicasqueoriginanalteraciones
bioquímicasyfisiopatológicasa
nivelcelularyquecondicionan
efectostóxicos

3. Importancia del estudio de los
mecanismos de toxicidad
Comprender alteraciones a nivel bioquímico
Proponer tratamientos adecuados para las
intoxicaciones
Estudiar desarrollo y uso de antídotos
Desarrollar biomarcadores de respuesta
tóxica
Aplicar pruebas diagnósticas
Establecer límites disponibles de exposición

4. MECANISMOS DE TOXICIDAD
Procesos de acción tóxica:
1.Afectación de la integridad de la estructura celular
2.Afectación de la función celular
estructura celular función celular
Efectos nocivos:
1.Reversibles, subletales, generalmente funcionales
2.Irreversibles, frecuentemente letales, modificaciones
estructurales
¿Punto de no retorno?

5. Afectación de la estructura celular
1.Destrucción total
2.Alteración de membrana celular
3.Alteración organelos celulares:
Retículo endoplásmico, mitocondrias,
ribosomas, lisosomas, cito esqueleto,
ADN.

6. MUERTE CELULAR
Oncosis(onkos):situacionespatológicas,
inflamaciónobalonamiento,formaciónde
vesículasyestallido(radiaciones,
hipertermia,citotóxicos)
Apoptosis:muertecelularporunproceso
activo,controladogenéticamente,que
eliminacélulasdañadasononecesarias.
ModificacióndelADNnuclear,cambiosen
laestructurasinrespuestainflamatoria
(programadaoinducida)

7. Apoptosis
Muerte celular por proceso activo (consume energía)
Control genético
Elimina células no necesarias o dañadas
Mecanismo de respuesta biológica cuando la célula percibe
conflicto
Origen lesión o modificación del ADN nuclear
cambios estructurales
fragmentación celular
no respuesta inflamatoria
Inducible, formación de cuerpos apoptóticos
Agentes: dioxinas, corticoides, 2,3 dimetil 1,4 naftoquinona,
butilestaño, dicloroetileno, tioacetamida, dimetilnitrosamina

8. Activación de genes (de muerte)
Expresión y síntesis de proteínas
reguladoras de la transcripción
Activación enzimas proteolíticas
(endonucleasas, caspasas,
topoisomerasas)
Alteración y/o fragmentación
Proteínas y ADN

9. Factores antiapoptósicos Factores
proapoptósicos
Tóxico
Apoptosis
Inducción de apoptosis por xenobióticos
Trióxido de arsénico Expresión y activación de
caspasas 1 y 3
Paracetamol Acción directa sobre ADN
Plomo (Pb
2+
) Inicia cascada de

10. Oncosis/Necrosis
Aumento permeabilidad membrana
Entrada agua e iones
Ca
2+
en citosol
Activación de fosfolipasas
Degradación de fosfolípidos
Rotura de membrana
Fragmentación de organelos
Inducción de respuesta inflamatoria
Procesopasivo

11. Formas de muerte celular
Causa Denominación Mecanismo Agentes
Genética
(Natural)
Apoptosis Endonucleasas
ADN
Dioxinas
Corticoides
T-Butilestaño
Tóxica Oncosis Peroxidación
GSH
ATP
Ca
2+
Ruptura de
membranas y
citoesqueleto
CCl
4
Quinonas
Peróxidos
Paraquat
Cistamina

12. Diferencias entre apoptosis y oncosis/necrosis
Variable Apoptosis Necrosis/Oncosis
Origen Programación genética Accidental
Especificidad celular Sí No
Proceso Activo, consume energía Pasivo
Tamaño celular Disminuye, condensación del
núcleo
Aumenta, balonamiento
Membrana plasmáticaSe conserva, aparecen vesículasSe desintegra
Organelos Se conservan Se desintegran
Cromatina Se agrega a membrana Flocula
ADN Fragmentación a nucleosomas Roturas al azar
Cuerpos apoptósicos Se forman No, lisis total

13. Alteraciones de la función celular
Modificaciones de la permeabilidad de
membrana
Modificación de la actividad enzimática
Modificaciones de la reproducción
Afectación de los mecanismos plásticos
Afectación de los mecanismos energéticos

14. Modificaciones sobre la actividad enzimática
Inhibición:
-Moléculas orgánicas (estereoisómeros): SOF
-Elementos metálicos que bloquean los grupos tioles
enzimáticos (tiolprivos) : As, Hg, Cu, Ag, Mn, Pb
-Sustancias que se copulan con elementos metálicos
indispensables para la función enzimática (Mg, Mn, Fe, Cu,
Se) los metalprivos: CO, CHN, SH
2 que inactivan
citocromos respiratorios, SOD, GSH reductasa
(protectores de la peroxidaciónlipídica)
Activación
Inducción

16. Modificaciones sobre la actividad
enzimática
Aumento de la actividad
1. Activación de protoenzimas
-hidrólisis (proteasas, fosfatasas, fosfolipasas)
-fosforilación (fosforilasas, quinasas)
2. Activación aloestérica
-cambios conformacionales (iones metálicos, tioles,
radiaciones)
-proteínas reguladoras (calcio-calmodulina)
-por mediadores sobre quinasas (calcio, AMPc, GMPc,
proteína G)
-inducción enzimática
-secreción
-optimización del medio

17. Modificaciones de la reproducción
Tóxico
División celular Material
genético
Alteraciones trasmisibles a la descendencia si afecta
ADN células germinales mutagénesis,
teratogénesis
Alteraciones no trasmisibles a la descendencia si
afecta:
ADN células somáticas teratogénesis,
cancerogénesis
ARN/síntesis de proteínas teratogénesis,

18. Afectación de los mecanismos
energéticos
Alteraciones con el transporte de
oxígeno: CO, nitritos
Desacoplamiento de la fosforilación
oxidativa: As, CN
-
, nitrofenoles
Inhibición del transporte de electrones:
actinomicina A
Inhibición del metabolismo de los
carbohidratos: fluoroacetato

19. Clases de mecanismos
Mecanismos mediados por receptores:
acción específica
Mecanismos no mediados por receptores:
acciones específicas e inespecíficas
Procesos desencadenados por reacciones
inmunitarias
(mecanismos mediados y no por receptores,
con acciones específicas e inespecíficas)

20. Mecanismos no mediados por receptores
1.Accionesespecíficas:
Interacciónconmoléculaspequeñaseiones
conformacióndequelatos
Sustitucióndeconstituyentescelularespor
xenobióticos:K/Li,Cl/Br,Ca/Pb,
fosfolípidos/lípidosextraños.
Suplantaciónde metabolitospor
antimetabolitosquedanproductosofunciones
erróneas (análogos de bases
púricas/pirimidínicasodeaminoácidos)

21. Mecanismos no mediados por receptores
2. Alteraciones inespecíficas reversibles:
Alteraciones de permeabilidad membrana celular:
Interacciones físico químicas
Disolución de componentes Modificación de
fluidez
Desorganización de micelas Tesaurismosis
Etanol, anestésicos generales volátiles,anestésicos
locales tensioactivos, antimicrobianos, disolventes
orgánicos, aminas cuaternarias, compuestos
lipofílicos, ácidos tánicos, dicromatos, percloratos,
polietilenglicol

22. Mecanismos no mediados por receptores
Alteraciones irreversibles
1. Causticación
2. Unión con reactivos electrofílicos: alquilación,
arilación, estrés oxidativo.
-radicales libres
-especies reactivas de oxígeno
-reactivos de óxido nítrico
-tiolesreactivos
3. Alteración de la homeostasis del calcio:
-facilitación de la entrada (glutamato, lindano)
-bloqueo de la salida (paracetamol, CCL
4 )

23. Causticación
Desorganización de componentes tisulares
Quemadura química (piel, mucosas, TGI, vía
respiratoria, riñón, médula espinal, nervio óptico)
Formación de metabolitos (fenol,
formol,tricloroacético)
Caústicos y corrrosivos, aniones aromáticos (ácido
salicílico), detergentes catiónicos
Desnaturalización de proteínas
Cáusticos alcalinos necrosis
colicuativa
Corrosivos ácidos

25. Generación de radicales libres en los
seres vivos
Vía endógena Vía
exógena
Mecanismos físico-químicos: Rx, rayos gamma
Mecanismos biológicos: vías enzimática y no
enzimática
Déficit o agotamiento de mecanismos de defensa:
GSH

26. Compuestos químicos relacionados
con el daño celular de origen
radicalario
Halogenuros alifáticos: CCl
4
Hidrocarburos aromáticos halogenados:
bromobenceno
Etanol
Plaguicidas bipiridilos: diquat, paraquat
Hidrocarburos aromáticos policíclicos: dioxinas
Paracetamol
Furosemida
Ozono
Plaguicidas organoclorados: dieldrín
Hierro

27. Procesos que originan metabolitos
reactivos.
Reacciones radicalarias
A:B A* + B*
Radical libre: especie química que posee un electrón
desapareado.
Radiaciones térmicas o electromagnéticas
Reacciones de oxidación-reducción
Especies neutras (CCL
4 , paraquat)
Propiedades
extraordinaria reactividad
gran poder oxidante sobre biomoléculas: lípidos celulares y
de membrana

28. Procesos que originan metabolitos
reactivos.
Reacciones radicalarias (en cadena)
1. Iniciación: formación del radical libre
2. Propagación: nuevos radicales libres
-ROOH -R-R- -R-R-R- -R-R-
O-O -O-O-O- O
hidroperóxido peróxido poliperóxido epóxido
3. Terminación

29. O
2
e-
O
2
* e-
H
2O
2
e-
OH
* e-
H
2O
Enzimas de defensa que participan en la reducción
del O
2
1.Superóxido dismutasa (SOD)
2.Catalasas
3.Tándem de glutatión:
-GSH peroxidasa
-GSH reductasa (dependiente del selenio)
-GSH oxidasa
-Glucosa 6 fosfato deshidrogenasa

34. Tóxico
Biotransformación
Radicales
libres
Reactivos
electrofílicos
Especies oxidantes
P.O.L.
Oxidación de
biomoléculas
Unión a
biomoléculas
Detoxificación
alquilació
n

35. Generación de RL y metabolitos
alquilantes por sustancias químicas
1.MonooxigenasasdefunciónmixtacitP450
*reducción:CCL
4,halotano
*oxidación:paracetamol,hidrocarburos
aromáticos
2.CiclajeRedox
*bipiridilos
*nitrofuranos
*antraciclinas
*paracetamol

43. CiclajeRedox. Consecuencias.
Producciónadicionalderadicaleslibres,
dañocelular.
DeplecióndelglutatiónyNADPH,
predisposiciónalstressoxidativo
Movilizacióndelhierro(Fe
+2
)delaferritina

44. Estrés oxidativo
Formas prooxidantes
Antioxidantes
Radicales libres GSH
Metabolitos alquilantes Catalasa
Vitaminas:
C,E,A
Minerales:
Co, Se, Zn
Momento en que se consume GSH celular
Comienzo de las alteraciones de la homeostasis
del calcio

47. Fases del mecanismo radicalario
1.Formaciónderadicaleslibres
2.Estrésoxidativo
3.Formación de metabolitos
electrofílicos
4.Alteracióndelahomeostasisdel
calcioyactivacionesenzimáticas

49. Liberación de tiolesreactivos
Hidrólisisdeconjugadosdeglutatión,transtiolación
yliberacióndetiolesmuyreactivoscondañotisular
Hidrocarburoshalogenados
EnzimaB-liasa,principalmenteriñón
Liberación-SHmuyelectrofílico(uniónalADNy
otrosnucleofílicostisulares)
Nefrotoxicidad

51. Efecto secundario
Radicales libres y metabolitos alquilantes
Daño membrana plasmática (P.O.L)
Daño enzimas proteolíticas por alquilación
Aumento fluidez de la membrana
Entrada de calcio a la célula
Aumento Ca 2+(citosol)
Toxicidad-Muerte celular

52. Alteración de homeostasis del calcio
entrada y salida bomba de calcio
Regulación captación por RE
captación por mitocondrias
Exceso activa
Lesión
1. PROTEASAS
ENDONUCLEASAS ADN
CASPASAS
CITOESQUELETO
CALMODULINA
CITOESQUELETO
PROTEINQUINASA
GLUCOGENO
2. FOSFOLIPASAS (PLA2 ) FOSFOLIPIDOS
MEMBRANA
LISOFOSFOLIPIDOS

54. Mecanismos de toxicidad inmunitarios
Xenobiótico
Sistema inmune
Inmunoestimulaci
ón
Inmunodepresió
n
Hipersensibilidad
Alergia
Hapteno

55. Xenobióticos que actúan como haptenos
•Metales (Ni, Co, Cr)
•Fenoles, aldehídos, acrilatos, cumarinas
•Penicilinas, halotano
Reacciones de hipersensibilidad
Tipo I anafiláctica
Tipo II citotóxica
Tipo III antígeno-anticuerpo
Tipo IV hipersensibilidad
retardada