Mięsaki macicy

1. Mięsaki macicy Lek med. Anna Sowa

2. Macica

3. Macica – budowa

4. Nowotwory macicy Rak szyjki macicy (5 % zachorowań kobiet ) Rak trzonu macicy ( rak endometrium)- 7% zachorowań Mięsaki macicy

5. Mięsaki macicy- co stanowi wyzwanie ? Nowotwory rzadkie( 1% wszystkich nowotworów kobiecego układu płciowego, 4-9% wszystkich nowotworów macicy ) ograniczone dane Brak konsensusu, co do czynników prognostycznych i predykcyjnych i optymalnego leczenia Szybko rosnące Wzrost zachorowań ( Nordal & Thoresen 1997)

6. Czynniki ryzyka Radioterapia miednicy (10-25% przypadków) Rasa czarna (Brooks et al, April, 2004) Nie ma spójnych danych, co do dzietności, daty pierwszej miesiączki oraz menopauzy Wzrost ryzyka wydaje się być także związany z długotrwałym stosowaniem adjuwantowego Tamoksyfenu u kobiet z rozpoznaniem raka piersi [ Wickerham et al, 2002, Wysowski et al, 2002]

7. Klasyfikacja histologiczna ( FIGO 2009) 1 Mięsak gładkokomórkowy ( leiomyosarcoma ) 30% 2 Mięsak podścieliskowy macicy ( endometrial stromal sarcoma ) 15% 3 Mięsak niezróżnicowany ( undifferentiated sarcoma ) 4 Gruczolakomięsak ( adenosarcoma ) 5% 5 Mięsakorak ( carcinosarcoma ) dawniej Mixed Mullerian sarcomas 50 % (klasyfikacja FIGO jest analogiczna do raków endometrium, ze względu na złośliwy komponent nabłonkowy zalicza się do grupy raków)

8. Mięsaki macicy-klasyfikacja histologiczna

9. Klasyfikacja histologiczna ( FIGO 2009) Uterine Leiomyosarcoma and Endometrial Stromal Sarcoma ========================================================================= Primary tumor (T) and FIGO stage : ●  TX:   primary tumor cannot be assessed ●  T0:  no evidence of primary tumor ●  T1 (I):  tumor confined to the uterus ●  T1a (IA):  tumor 5 cm or less in greatest dimension ●  T1b (IB):  tumor more than 5 cm ●  T2 (II):  tumor extends beyond the uterus , within the pelvis ●  T2a (IIA):  tumor involves adnexa ●  T2b (IIB):  tumor involves other pelvic tissues ●  T3 (III):  tumor infiltrates abdominal tissues ( lesions must not just protrude into abdominal cavity ) ●  T3a (IIIA):  tumor infiltrates abdominal tissues - one site ●  T3b (IIIB):  tumor infiltrates abdominal tissues - more than one site ●  T4 (IVA):  tumor invades bladder or rectum Regional lymph nodes (N) and FIGO stage : ●  NX:   regional lymph nodes cannot be assessed ●  N0:  no regional lymph node metastasis ●  N1 (IIIC):   regional lymph node metastasis Distant Metastasis (M) and FIGO stage : ●  M0:  no distant metastasis ●  M1 (IVB):   distant metastasis ( excludes adnexa , pelvic and abdominal tissues ) Stage grouping and FIGO stage : ●  Stage I:  T1 N0 M0 ●  Stage IA:  T1a N0 M0 ●  Stage IB:  T1b N0 M0 ●  Stage II:  T2 N0 M0 ●  Stage IIIA:  T3a N0 M0 ●  Stage IIIB:  T3b N0 M0 ●  Stage IIIC:  T1-3 N1 M0 ●  Stage IVA:  T4 any N M0 ●  Stage IVB:   any T any N M1 

10. Klasyfikacja histologiczna ( FIGO 2009) Uterine Adenosarcoma ========================================================================= Primary tumor (T) and FIGO stage : ●  TX:   primary tumor cannot be assessed ●  T0:  no evidence of primary tumor ●  T1 (I):  tumor limited to the uterus ●  T1a (IA):  tumor limited to the endometrium / endocervix ●  T1b (IB):  tumor invades to less than 1/2 of the myometrium ●  T1c (IC):  tumor invades more than 1/2 of the myometrium ●  T2 (II):  tumor extends beyond the uterus , within the pelvis ●  T2a (IIA):  tumor involves adnexa ●  T2b (IIB):  tumor involves other pelvic tissues ●  T3 (III):  tumor infiltrates abdominal tissues ( lesions must not just protrude into abdominal cavity ) ●  T3a (IIIA):  tumor infiltrates abdominal tissues - one site ●  T3b (IIIB):  tumor infiltrates abdominal tissues - more than one site ●  T4 (IVA):  tumor invades bladder or rectum Regional lymph nodes (N) and FIGO stage : ●  NX:   regional lymph nodes cannot be assessed ●  N0:  no regional lymph node metastasis ●  N1 (IIIC):   regional lymph node metastasis Distant Metastasis (M) and FIGO stage : ●  M0:  no distant metastasis ●  M1 (IVB):   distant metastasis ( excludes adnexa , pelvic and abdominal tissues ) Stage grouping and FIGO stage : ●  Stage I:  T1 N0 M0 ●  Stage IA:  T1a N0 M0 ●  Stage IB:  T1b N0 M0 ●  Stage IC:  T1c N0 M0 ●  Stage II:  T2 N0 M0 ●  Stage IIIA:  T3a N0 M0 ●  Stage IIIB:  T3b N0 M0 ●  Stage IIIC:  T1-3 N1 M0 ●  Stage IVA:  T4 any N M0 ●  Stage IVB:   any T any N M1 

11. (1) Leiomyosarcoma

12. Leiomysarcoma 1-2% nowotworów macicy Kobiety 40- 60 r.ż Objawy : patologiczne krwawienia ( 56%), wyczuwalna masa patologiczna w miednicy ( 54%), ból (22%) , rzadziej spadek m.c , gorączka, osłabienie ! Klinicznie podejrzenie: wzrost guza (mięśniaka) u kobiet w wieku pomenopauzalnym , które nie stosują HTZ Hemoperitoneum ( pęknięcie guza), przerzuty

13. Leiomyosarcoma - diagnostyka Badania obrazowe nie są charakterystyczne dla żadnego z nowotworów macicy ( USG, CT, MRI) Łyżeczkowanie macicy- hist-pat pobranego materiału Nowotwór przypadkowo rozpoznawany w ostatecznym badaniu pooperacyjnym

14. Leiomyosarcoma-staging W przypadku operacji oszczędzającej, po potwierdzeniu rozpoznania w II etapie należy usunąć macicę Usunięcie przydatków u kobiet przed menopauzą nie jest konieczne ( meta <3%) Nie zaleca się wykonywania limfadenektomii ( meta <3%) CT płuc!

15. Leiomyosarcoma Zwykle powstają de novo z mięśni gładkich macicy

16. Leiomyosarcoma

17. Leiomyosarcoma - patologia High grade Atypia komórkowa Wysoki indeks mitotyczny 15 MF/10 HPF Martwica Immunohistochemia : ekspresja markerów mięśni gładkich: desmina , aktyna, HDCA 8, CD 10 (+), nabłonkowe EMA, keratyna 30-40 % ER (+), PR (+), AR (+) C- KIT(+), ale brak mutacji

18. Leiomyosarcoma - patologia Mechanizmy onkogenezy nie są poznane Generalnie- niestabilnie genetycznie nowotwory, zaburzona regulacja genów, akumulacja wielu defektów genetycznych

19. Leiomyosarcoma leczenie, rokowanie choroba ograniczona do macicy Złe rokowanie ( nawet gdy choroba ograniczona do macicy ) Ryzyko nawrotu 53-71% Przerzuty do płuc (40%), wznowa w obrębie miednicy ( 13%) OS 5 lat- 51% ( stage I) 25 % ( stage II)(dno + szyjka macicy) Wielkość guza wydaje się być głównym parametrem prognostycznym ( 5 cm średnicy)

20. Leiomyosarcoma - leczenie, rokowanie; choroba ograniczona do macicy Leczenie : histerektomia Usunięcie jajników i limfadenektomia - nadal kontrowersyjne Oszczędzenie jajników- kobiety przed menopauzą oraz niski stopień zaawansowania OS 26% - (+) LN oraz OS 64% (-) LN Terapia adjuwantowa ?( OS, PFS) ( Gemzar+Docetaxel , później doxorubicyna ) w adjuwancie - 2 lata 70% ale 3 lata 52% pacjentów, międzynarodowe badanie III fazy obserwacja vs adjuwant – planowane Radioterapia – kontrola wznowy miejscowej, ale nie OS

21. Leiomyosarcoma-leczenie , rokowanie- wznowa, choroba zaawansowana Wznowa miejscowa / przerzuty odległe- median survival 12 miesięcy Metastazektomia Doxorubicyna + Ifosfamid albo Docetaxel + Gemcytabina - odpowiedź na poziomie 30% ( toksyczność głównie hematologiczna) Niektórzy pacjenci (9%) odpowiadają na leczenie hormonalne ( inhibitory aromataz y ) Terapie celowane ? ( rozczarowanie badaniami: ADM+ bevacizumab , sunitynib , sorafenib ) Trabektydyna - również badanie przyniosło rozczarowanie Badanie III fazy Bevacizumab Gem + Docetaksel - w toku

22. (2) Endometrial Stromal Tumor

23. Endometrial stromal tumor Drugi , co do częstości mięsak macicy Składa się z komórek przypominających komórki zrębu endometrium Guz hormonozależny ( hiperestrogenizm )

24. Endometrial stromal tumor Podział: 1) endometrial stromal nodule 2) low grade endometrial stromal sarcoma 3) high grade undifferentiated endometrial sarcoma (HGUS)

25. (1) Endometrial stromal nodule Histologicznie przypominają komórki podścieliska endometrium w fazie proliferacyjnej Okrągłe, dobrze odgraniczone, ale nie otorebkowane Około 7 cm średnicy

26. Endometrial stromal nodule vs endometrial stromal sarcoma Wzrost rozpreżający , nie naciekający Gładkie marginesy ( nie nie regularne, inflirtujące w stromal sarcomas ) Nie ma naciekania naczyń! Bardzo dobre rokowanie, histerektomia - leczenie z wyboru

27. (2) Endometrial stromal sarcoma Low grade 40-50 r.ż Nieco częściej u pacjentek z PCOS, endometriozą , leczonych tamoksyfenem Objawy: krwawienia, ból miednicy, dysmenorrhea 25%- asymptomatyczne

28. (2) Endometrial stromal sarcoma Nieregularny, guzkowy rosrost obejmujący endometrium, myometrium , Częste zatory z komórek guza w żyłach i naczyniach limfatycznych Umiarkowana atypia komórkowa, Dość często PR, ER

29. Podłoże genetyczne! 50% ESSs zawiera gen fuzyjny JAZF1 –JJAZ1 , jako efekt translokacji (7;17)(p15;q21) Gen fuzyjny JAZF1-JJAZ1 – komórki odporne na apoptozę

30. Geny fuzyjne u zdrowych osób Fuzyjne mRNA   JAZF1-JJAZ1  występuje także w normalnych komórkach podścieliska endometrium u zdrowych osób Jego ilość zmienia się w zależności od tego, z jakimi stężeniami hormonów mają do czynienia komórki, czyli w zależności od momentu cyklu menstruacyjnego, a także zwiększa w warunkach hypoksji Jednak w biologii nic nie jest proste. Od czasu do czasu pojawiają się doniesienia o występowaniu w zdrowych komórkach transkryptów fuzyjnych typowych dla nowotworów 

31. Rokowanie i leczenie Dobre rokowanie 1/3 pacjentów będzie miała wznowę ( brzuch i miednica) 10 lat 89% Nie ma danych, co do czynników rokowniczych (MI, martwica, wielkość) Leczenie- wycięcie macicy z przydatkami Adjuwantowa radioterapia, hormonoterpia ( nie stosuje się Tamoksyfenu - ze względu na agonistyczny efekt estrogenowy)

32. Rokowanie i leczenie ESS ograniczony do macicy, całkowicie usunięty- obserwacja Gorsze wyniki pacjentów, którzy otrzymywali pooperacyjną radioterapię ( OS 80% vs 90%) Uzasadnione jest unikanie HTZ po histerektomii z powodu ESS Choroba zaawansowana: Klasyczne leki cytotoksyczne ? ( indolent growth rate ) Inhibitory aromatazy ( 2-5 lat)

33. Rokowanie i leczenie- rola hormonoterapii Adjuwantowa hormonoterpia - pozwala uzyskać wieloletnie, obiektywne odpowiedzi u 80% chorych : 1 . Progestageny - octan medroksyprogesteronu lub megestrolu 2. Inhibitory aromatazy ( anastrozol , letrozol , egzemestan )- stosuje się je jako 1. lub 2. ( po progestagenach ) linię leczenia w dawkach jak w przypadku raka piersi 3 . Analogi GnRH 4. Selektywne modulatory receptora progesteronowego , antyprogestageny ( mifepriston )?

34. (3) Undifferentiated endometrial sarcoma

35. (3) Undifferentiated endometrial sarcoma Brak różnicowania w kierunku mięśni gładkich czy komórek podścieliska Duży pleomorfizm jądrowy Wysoka aktywność mitotyczna Martwica Rozpoznanie po wykluczeniu nawet najmniejszych ognisk carcinosarcoma ER(-); PR(-) EGFR (+)

36. Undifferentiated endometrial sarcoma –leczenie i rokowanie Bardzo złe rokowanie 5 lat : 25% Większość pacjentów umiera w 2 lata od diagnozy Czynnik rokowniczy- inwazja naczyń Niedawno odkryta t(10;17) - być może potencjał terapeutyczny

37. (4) Adenosarcoma

38. (4) Adenosarcoma Kobiety po menopauzie, ale także u młodych kobiet Lokalizacje poza macicą (jajnik, surowicówka jelit, tkanki miednicy) Powstają głównie w endometrium

39. Adenosarcoma Mieszane – komponent nabłonka gruczołowego + low grade ESS Histologicznie przypomina tumor phylloides piersi 10-15% tkanki heterologiczne- chrząstka, tłuszcz Patolog wyklucza „ sarcomatous overgrowth ”

40. Adenosarcoma - prognoza i leczenie W przypadku braku Sarcomatous overgrowth Obecny komponent ESS: Histerektomia z przydatkami i węzłami okołoaortalnymi Późne wznowy – długi follow up ( 5 lat- 90%) Leczenie adjuwantowe : Radioterapia Chemioterapia ( 50 mg/m 2 ADM i 5 mg/m 2   IFO ) Leczenie podobne do ESS Unikać HTZ

41. (4) carcinosarcoma

42. Carcinosarcoma „ Malignant mixed mullerian tumor’ Utkanie mezenchymalno - nablonkowe 50% mięsaków macicy Typowo- kobiety po menopauzie, ale może wystąpić <40 r.ż CA 125 podwyższone Przy rozpoznaniu 1/3 w stadium III/IV 37% - wcześniejsza radioterapia ( młodsze kobiety)

43. Carcinosarcoma Duża masa guza, polipowaty, wypełnia jamę macicy Inwazja myometrium Komponent nabłonkowy– w 80% Grade 3 Komponent mezenchymalny - high grade

44. Carcinosarcoma - histopatologia Ostatnio postuluje się , że to metaplastyczne carcinoma : ( carcinosarcoma współistnieje z adenocarcinoma w tej samej macicy, często wznowa to czysta adenocarcinoma , a rzadko na odwrót)

45. Carcinosarcoma – leczenie i prognoza Rokowanie gorsze niż dla raka trzonu macicy Przerzuty pojawiają się także u kobiet, u których nie było inwazji myometrium Leczenie: wycięcie macicy z przydatkami, oraz węzłami chłonnymi, omentektomia oraz ocena cytologiczna płynu otrzewnowego Radioterapia Chth oparta na platynie, taksanach , ifosfamidzie ( ADM+Cyklofosfamid / Dakarbazyna ) 30% ( Ifosfamid + Cisplatyna ) Paklitaksel + Ifosfamid – odpowiedź 45%; OS 13 m-cy . Czuciowa neuropatia jako główne powikłanie

46. Podsumowanie

47. Podsumowanie Low grade sarcoma High grade sarcoma Mięsaki low grade , ograniczone do macicy mogą być wyleczone chirurgicznie Często wykazują ekspresję receptorów hormonalnych i w przypadkach zaawansowanych i nieresekcyjnych – terapia hormonalna może być efektywna High grade leiomyosarcoma i undiff endometrial sarcoma – duże ryzyko wznowy nawet po radykalnych operacjach Żadne leczenie adjuwantowe nie poprawia przeżyć Chemioterapia- czasem jest odpowiedź na chth ale nie ma wyleczeń Metastazektomia - można rozważać pacjenta, u którego wystąpiła późna wznowa

48. Podsumowanie