Minireview Mundo Neuro _ Autoimmune Encephalitis [Autosaved] copy.pptx

autoimmune encephalitis

1. AUTOIMMUNE ENCEPHALITIS OLEH : dr. Raymundus Florentino Mariano Pareira SUPERVISOR : dr. Nugroho Danu, Sp.A , Subsp. Neuro (K) dr.Tulus Sampurno , Sp.A MINIREVIEW NEUROPEDIATRIK DIVISION PS PDS Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya 2025

2. DEFINISI Autoimmune Encephalitis ( AE ) merupakan penyebab paling sering dari non-infectious encephalitis namun penegakan AE cukup challenging . Insidensi dari Encephalitis di dunia 5-10 dari 100.000 kasus di dunia Masimo Barbagallo , et al . Pediatric Autoimmune Encephalitis. 2017. Journal of Pediatric Neurosciences | Published by Wolters Kluwer - Medknow

3. The International Encephalitis Consortium 2013 D iagnostic Criteria for Autoimmune Encephalitis

4. Sign and symp toms for Autoimmune Encephalitis - gejala encephalitis : demam , kejang , penurunan kesadaran - perubahan perilaku : hipo dan hiperaktivitas , gangguan bicara ( reduksi verbal, mutisme ) atau perubahan kepribadian - gangguan psikiatrik : insomnia , psikosis atau gangguan memori - gangguan gerak : dyskinesia orofaring , dystonia , rigiditas - instabilitas otonom : aritmia kordis , hipotensi , hipertensi , hipoventilasi dan hiper atau hipotermia Buku Ajar Neurologi Anak IDAI, 2022

5. Autoimmune Encephalitis dapat secara umum diklasifikasikan ke dalam dua kategori berdasarkan lokasi antigen neuronal yang diserang : ensefalitis paraneoplastik yang berkaitan dengan antibodi terhadap antigen intraseluler , ensefalitis yang berhubungan dengan antibodi terhadap reseptor sinaptik atau permukaan sel neuron (Kelley et al., 2017). Ensefalitis paraneoplastik lebih sering dikaitkan dengan keganasan yang mendasarinya . Contohnya , ensefalitis anti-Hu , yaitu jenis ensefalitis paraneoplastik yang paling umum , pada sebagian besar kasus dikaitkan dengan kanker paru sel kecil ( Graus et al., 2001; Gultekin et al., 2000). Mekanisme patogenik utama pada ensefalitis anti-NMDAR secara luas diterima melibatkan ikatan autoantibodi dengan subunit GluN1 dari reseptor NMDAR . Pada ensefalitis anti-NMDAR, antibodi terhadap epitope ekstraseluler dari protein permukaan sel dapat mengubah struktur dan fungsi reseptor , yang mengarah pada timbulnya sindrom klinis . Buku Ajar Neurologi Anak IDAI, 2022

6. AUTOIMMUNE ENCEPHALITIS Dougherty S, Carapetis J, Zuhlke L, Wilson N, editors. Acute rheumatic fever and rheumatic heart disease. Elsevier Health Sciences; 2020 Feb 22.

7. AUTOIMMUNE ENCEPHALITIS Dougherty S, Carapetis J, Zuhlke L, Wilson N, editors. Acute rheumatic fever and rheumatic heart disease. Elsevier Health Sciences; 2020 Feb 22.

8. KRITERIA DIAGNOSIS AUTOIMMUNE ENCEPHALITIS Dougherty S, Carapetis J, Zuhlke L, Wilson N, editors. Acute rheumatic fever and rheumatic heart disease. Elsevier Health Sciences; 2020 Feb 22.

9. KRITERIA DIAGNOSIS AUTOIMMUNE ENCEPHALITIS Dougherty S, Carapetis J, Zuhlke L, Wilson N, editors. Acute rheumatic fever and rheumatic heart disease. Elsevier Health Sciences; 2020 Feb 22.

10. DIFFERENTIAL DIAGNOSIS AUTOIMMUNE ENCEPHALITIS Dougherty S, Carapetis J, Zuhlke L, Wilson N, editors. Acute rheumatic fever and rheumatic heart disease. Elsevier Health Sciences; 2020 Feb 22.

11. KLASIFIKASI AUTOIMUNE ENCEPHALITIS

12. Antibodi reseptor NMDA (n-Methyl-D-Aspartate) ensefalitis (NMDAR): ensefalitis autoimun paling banyak ditemui pada anak anak NMDAR: reaksi antibody terhadap antigen subunit NR1 Gambaran klinis : Keterlibatan sistem neurologis dan psikiatrik Antibodi anti NMDAR positif Mortalitas 5%, relaps 15% NMDAR ENCEPHALITIS Dalmau J, Gleichman AJ, Hughes EG, Rossi JE, Peng X, Lai M, et al. Anti-NMDA-receptor encephalitis: case series and analysis of the effects of antibodies. Lancet Neurol. 2008 Dec;7(12):1091–8. de Bruijn MAAM, Aarsen FK, van Oosterhout MP, van der Knoop MM, Catsman-Berrevoets CE, Schreurs MWJ, et al. Long-term neuropsychological outcome following pediatric anti-NMDAR encephalitis. Neurology. 2018 May 29;90(22):e1997–2005. ikatan autoantibodi dengan subunit GluN1 dari reseptor NMDAR . Pada ensefalitis anti-NMDAR, antibodi terhadap epitope ekstraseluler dari protein permukaan sel dapat mengubah struktur dan fungsi reseptor , yang mengarah pada timbulnya sindrom klinis .

13. 17 Didiagnosis sebagai sindrom paraneoplastik yang berhubungan dengan teratoma ovari  angka inisidens pada 40% anak ( 75% kasus pada perempuan ) 31% anak <18 tahun dan 9% pada anak <14 tahun NMDAR berhubungan dengan dengan infeksi virus herpes simpleks ensefalitis (HSE) dan teratoma ovari NMDAR: neuroinflamasi yang dimediasi s i stem imun , adanya autoantibodi terhadap Glutamate receptor GluN1 subunit B2 (NR2B/MR2A) dari reseptor NMDA Etiologi Nosadini M, Thomas T, Eyre M, Anlar B, Armangue T, Benseler SM, et al. International Consensus Recommendations for the Treatment of Pediatric NMDAR Antibody Encephalitis. Neurology - Neuroimmunology Neuroinflammation. 2021 Sep;8(5):e1052.

14. Glutamate Neurotransmisi Eksitatorik : Glutamat adalah neurotransmiter eksitatorik utama , yang berarti glutamat memicu sinyal listrik pada neuron dan meningkatkan aktivitas neuronal. Pembelajaran dan Memori : Glutamat sangat penting dalam plastisitas sinaps , yaitu kemampuan sinaps untuk menguat atau melemah seiring waktu . Proses ini merupakan dasar dari pembelajaran dan pembentukan memori . Secara khusus , glutamat terlibat dalam long-term potentiation (LTP) , di mana stimulasi berulang pada suatu sinaps menghasilkan peningkatan kekuatan sinaps secara berkelanjutan . Kognisi : Glutamat berperan dalam berbagai fungsi kognitif , termasuk perhatian , pengambilan keputusan , dan pemecahan masalah . Regulasi Suasana Hati : Glutamat juga terlibat dalam pengolahan suasana hati dan emosi . Neurodegenerasi : Meskipun penting untuk fungsi otak yang sehat , kelebihan glutamat dapat bersifat toksik bagi neuron ( disebut eksitotoksisitas ). Eksitotoksisitas ini dikaitkan dengan berbagai penyakit neurodegeneratif seperti Alzheimer, Parkinson, dan Huntington . Gangguan Kesehatan Mental: Ketidakseimbangan kadar glutamat telah dikaitkan dengan kondisi seperti autisme , depresi , dan skizofrenia . Reseptor : Glutamat bekerja pada berbagai jenis reseptor , termasuk reseptor ionotropik ( seperti reseptor AMPA dan NMDA ) serta reseptor metabotropik . Reseptor-reseptor ini berperan dalam berbagai efek glutamat pada neuron. Glutamat juga terlibat dalam berbagai proses metabolik di otak , termasuk sintesis protein dan produksi energi .

15. 19 Patofisiologi Glutamate receptor : NMDAR dan AMPAR Reseptor NMDAR 2 sub-unit : NR1 dan NR2 Antibodi terhadap NR-1 menyebabkan blockade uptake glutamate menyebabkan gangguan perilaku , psikosis dan kejang

16. 20 Gambaran Klinis Gejala klinis yang muncul pada anak anak dan pasien dewasa berbeda Dewasa : datang dengan gejala psikiatrik Anak anak : datang dengan gejala movement disorder atau kejang Movement disorder Dalmau, J., Armangué , T., Planagumà , J., Radosevic , M., Mannara , F., Leypoldt, F., Geis, C., Lancaster, E., Titulaer , M. J., Rosenfeld, M. R., & Graus , F. (2019). An update on anti-NMDA receptor encephalitis for neurologists and psychiatrists: mechanisms and models. The Lancet Neurology , 18 (11), 1045–1057. https:// doi.org /10.1016/S1474-4422(19)30244-3

17. 21

18. 22 Gambaran Klinis Armangue T, Titulaer MJ, Málaga I, Bataller L, Gabilondo I, Graus F, et al. Pediatric Anti-N-methyl-D-Aspartate Receptor Encephalitis—Clinical Analysis and Novel Findings in a Series of 20 Patients. J Pediatr . 2013 Apr;162(4):850-856.e2. Luca N, Daengsuwan T, Dalmau J, Jones K, deVeber G, Kobayashi J, et al. Anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis: A newly recognized inflammatory brain disease in children. Arthritis Rheum. 2011 Aug;63(8):2516–22 Gable MS, Gavali S, Radner A, Tilley DH, Lee B, Dyner L, et al. Anti-NMDA receptor encephalitis: report of ten cases and comparison with viral encephalitis. European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases. 2009 Dec 29;28(12):1421–9.

19. 23 DIAGNOSIS Setiap anak harus dilakukan pemeriksaan herpes simpleks virus (HSV) dan etiologi virus lainnya berdasarkan lokasi geografis Konfirmasi diagnosis: temuan antibody IgG terhadap subunit GluN1 NMDAR pada sampel serum/CSF Antibodi NMDAR lebih sensitif pada CSF ( 100% ) vs Serum ( 85 % ) Nosadini M, Thomas T, Eyre M, Anlar B, Armangue T, Benseler SM, et al. International Consensus Recommendations for the Treatment of Pediatric NMDAR Antibody Encephalitis. Neurology - Neuroimmunology Neuroinflammation. 2021 Sep;8(5):e1052. Buku Ajar Neurologi IDAI 2022

20. 24 DIAGNOSIS : Definite NMDAR CSF: Limfositik pleositosis limfositik ringan sedang ( < 100 ) ( 48% kasus ), peningkatan protein, dan CSF- spesifik oligoclonal bands MRI otak Sinyal T2 atau FLAIR hiperintens bilateral pada hipokampus , korteks frontal, lobus temporal medial, korteks sereberllar , medulla oblongata, spinal cord  hanya ditemukan pada 30% pasien EEG Ritme lambat terus menerus dan aktivitas disorganisasi pada rentang delta dan theta yang bersamaan dengan kejang  90% pasien Abdominal imaging ( CT Scan / USG ) Mendeteksi teratoma ovarii Nosadini M, Thomas T, Eyre M, Anlar B, Armangue T, Benseler SM, et al. International Consensus Recommendations for the Treatment of Pediatric NMDAR Antibody Encephalitis. Neurology - Neuroimmunology Neuroinflammation. 2021 Sep;8(5):e1052.

21. 25 DIAGNOSIS Typical EEG presentation in a case of anti-NMDAR encephalitis. (A) High-amplitude 2-5 c/s slow wave activity in the right cerebral hemisphere, mainly in the right central, parietal, and occipital regions (a sharp-slow complex wave can be seen). (B) All showed slow wave activity, with diffuse spike and wave discharges 3c/s. Baysal-Kirac , L., Tuzun , E., Altindag , E., Ekizoglu , E., Kinay , D., Bilgic , B., Tekturk , P., & Baykan , B. (2016). Are There Any Specific EEG Findings in Autoimmune Epilepsies? Clinical EEG and Neuroscience , 47 (3), 224–234. https:// doi.org /10.1177/1550059415595907

22. Tatalaksana NMDAR Buku Ajar Neurologi IDAI 2022

23. Tatalaksana NMDAR

24. 28 Tatalaksana Edukasi kepada pasien dan keluarga Perjalanan penyakit Evolusi penyakit dan gejala Kemungkinan terapi Long term disease Imunoterapi :  kontroversial Kortikosteroid merupakan imunoterapi lini pertama : IV metilprednisolon 1 gram / hari ( 15-30mg/kg/ hari ) selama 3 – 5 hari IVIG sering digunakan secara bersamaan dengan pemberian kortikosteroid ( 0,4 gram/ kgBB / hari ) selama 5 hari dapat diikuti dengan plasmasfaresis Therapeutic plasma exchange (TPE) TPE direkomendasikan pada NMDAR Ensefalitis derajat berat Nosadini M, Thomas T, Eyre M, Anlar B, Armangue T, Benseler SM, et al. International Consensus Recommendations for the Treatment of Pediatric NMDAR Antibody Encephalitis. Neurology - Neuroimmunology Neuroinflammation. 2021 Sep;8(5):e1052. Buku Ajar Neurologi , Demam 2025

25. 🧠 NMDAR = N-methyl-D-aspartate receptor A receptor on the surface of neurons that's essential for synaptic transmission, plasticity, learning, and memory . 🧬 What Happens in Anti-NMDAR Encephalitis: Autoantibodies (produced by the immune system) bind to the GluN1 subunit of NMDAR on the neuronal surface . These antibodies crosslink multiple NMDARs : That means they bind two or more receptors together , like stitching them into a cluster. This crosslinking signals the neuron to internalize (pull in) those receptors into the cell. The receptors are removed from the synapse and degraded or inactivated . Result: Fewer functional NMDARs on the neuronal surface → hypofunction of NMDAR signaling . ⚠️ Consequences of NMDAR Loss: Disrupted glutamate signaling Impaired memory, cognition, and consciousness Psychiatric symptoms (psychosis, hallucinations) Seizures and abnormal movements Unlike in many autoimmune diseases, the antibodies don't kill the neuron —they just cause reversible dysfunction by reducing the number of active NMDARs. This is why many patients improve with immunotherapy .

26. 30 Tatalaksana Kortikosteroid : dianjurkan pada bulan pertama onset penyakit , diberikan secara pulse lebih diutamakan IVIG: berulang dengan frekuensi satu kali per bulan selama 3 – 6 bulan bergantung pada derajat berat penyakit Pada fasilitas terbatas : deksametason pulsed oral atau metilprednisolon IV atau ACTH IV satu kali per bulan selama 3 - 6 bulan Nosadini M, Thomas T, Eyre M, Anlar B, Armangue T, Benseler SM, et al. International Consensus Recommendations for the Treatment of Pediatric NMDAR Antibody Encephalitis. Neurology - Neuroimmunology Neuroinflammation. 2021 Sep;8(5):e1052.

27. 31 Tatalaksana Imunoterapi Pada pasien yang tidak mengalami perbaikan selama 2 minggu setelah pemberian 2 atau lebih terapi lini pertama  direkomendasikan pemberian terapi lini kedua pada pasien dengan penyakit berat Rituximab lebih banyak dipilih ( lini kedua ) Jika tidak berespon terhadap rituximab  pertimbangkan pemberian siklofosfamid Tocilizumab  sedang dalam tahap penelitian MMF: agen rumatan (onset lambat ) Nosadini M, Thomas T, Eyre M, Anlar B, Armangue T, Benseler SM, et al. International Consensus Recommendations for the Treatment of Pediatric NMDAR Antibody Encephalitis. Neurology - Neuroimmunology Neuroinflammation. 2021 Sep;8(5):e1052.

28. 32 Tatalaksana Pada pasien yang tidak berespon terhadap terapi selama satu tahun atau lebih setelah pemberian terapi  dipertimbangkan pemeriksaan ulang Analsis CSF: persistent pleiocytosis , intrathechal oligoclonal bands, peningkatan indeks immunoglobulin G, atau neopterin CSF Titer antibody pada CSF berkorelasi dengan derajat penyakit Pada pasien relaps : terapi agresif dan berkepanjangan Best responders: terapi selama 3 bulan Average responders : terapi selama 9 bulan Poor responders : terapi selama 18 bulan Setelah relaps diberikan terapi selama 12 – 24 bulan Nosadini M, Thomas T, Eyre M, Anlar B, Armangue T, Benseler SM, et al. International Consensus Recommendations for the Treatment of Pediatric NMDAR Antibody Encephalitis. Neurology - Neuroimmunology Neuroinflammation. 2021 Sep;8(5):e1052.

29. 33 Tatalaksana Respon Definisi Best responder Pasien mengalami perbaikan cepat setelah imunoterapi ( Dalam hitungan minggu ) dan secara jelas mengalami peningkatan fungsi pada 2 bulan pertama setelah pemberian terapi dan dalam 3 bulan fungsi Kembali normal, tidak memandang derajat berat penyakit Average responder Pasien tidak mengalami perbaikan fungsi pada bulan pertama setelah terapi, namun mengalami peningkatan pada bulan kedua atau ketiga. Dalam 6 bulan, pasien masih mengalami deficit namun mengalami perbaikan secara lambat Poorest responder Tidak mengalami perbaikan fungsi dalam 3 bulan setelah pemberian terapi , mengalami gangguan aktivitas sehari hari dan memerlukan bantuan orang lain setiap waktu . Pasien pasien ini memerlukan rehabilitasi dan perawatan inap , biasanya >3 bulan . Nosadini M, Thomas T, Eyre M, Anlar B, Armangue T, Benseler SM, et al. International Consensus Recommendations for the Treatment of Pediatric NMDAR Antibody Encephalitis. Neurology - Neuroimmunology Neuroinflammation. 2021 Sep;8(5):e1052.

30. 34 Tatalaksana Profilaksis : Profilaksis terhadap Pneumocystis carinii dengan pemberian trimethoprim-sulfamethoxazole Pada pasien dengan relaps gejala neurologis setelah HSE: asiklovir dapat diberikan hingga rekurensi HSE dapat dieksklusi Simtomatik : Obat obatan anti- kejang Nosadini M, Thomas T, Eyre M, Anlar B, Armangue T, Benseler SM, et al. International Consensus Recommendations for the Treatment of Pediatric NMDAR Antibody Encephalitis. Neurology - Neuroimmunology Neuroinflammation. 2021 Sep;8(5):e1052.

31. PROGNOSIS Leal MT, Passos LS, Guarçoni FV, Aguiar JM, Silva RB, Paula TM, Santos RF, Nassif MC, Gomes NF, Tan TC, Nunes MC. Rheumatic heart disease in the modern era: recent developments and current challenges. Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical. 2019 Mar 14;52. Beaton A, Okello E, Rwebembera J, Grobler A, Engelman D, Alepere J, Canales L, Carapetis J, DeWyer A, Lwabi P, Mirabel M. Secondary antibiotic prophylaxis for latent rheumatic heart disease. New England Journal of Medicine. 2022 Jan 20;386(3):230-40.

32. KESIMPULAN

33. Thank You

34. 🧠 Mechanism of Virus-Induced Anti-NMDAR Encephalitis In some cases, viral infections —especially Herpes Simplex Virus type 1 (HSV-1) —can trigger anti-NMDAR encephalitis . This is referred to as a "post-infectious autoimmune encephalitis." 🔬 Step-by-Step Mechanism: 1. Primary Viral Encephalitis (e.g., HSV-1) Virus infects brain tissue (often temporal lobes ), causing inflammation , cell damage , and blood-brain barrier disruption . Neuronal NMDAR proteins (especially GluN1 subunit) become exposed to the immune system due to this injury. 2. Immune System Activation The immune system mounts a response to clear the virus. Neuronal debris containing NMDAR fragments is taken up by antigen-presenting cells . This may trigger a loss of immune tolerance to NMDAR. 3. Autoantibody Production B cells become activated and start producing anti-NMDAR autoantibodies , especially targeting the GluN1 subunit on neuronal surfaces . 4. Autoimmune Encephalitis Phase Even after the virus is cleared, the anti-NMDAR antibodies: Crosslink NMDARs , causing internalization and functional NMDAR loss . Disrupt synaptic signaling , particularly in areas involved in cognition, memory, and emotion.