Nimesulide

Farmacocinetica
Farmacodinamia
Hepatotoxicidad por Nimesulide.

1. INSTITUTO POLITECNICO NACIONAL ESCUELA NACIONAL DE MEDICINA Y HOMEOPATIA FARMACOLOGÍA BÁSICA MALDONADO PARRA DANIELA MALAGA ANTONIO LIZBETH OCHOA NOGUEIRA FABIAN EMMANUEL PEREZ OLIVARES JOSE ANTONIO RODRIGUEZ KIRWAN SAMANTA 5PM4 ASPECTOS FARMACOLOGICOS DEL NIMESULIDE

2. INTRODUCCIÓN Nimesulida es un AINE (antiinflamatorios no esteroideos) derivado de la sulfoanilida que se caracteriza por su relativa alta afinidad por la cicloxigenasa COX-2, con efectos analgésico y antipirético. Está indicado como coadyuvante para el alivio de: * Inflamación. *Dolor y fiebre producida por infecciones agudas. *Dismenorrea primaria. *Reumatismo. *Esguinces, torceduras, fracturas. *Artritis reumatoide. *Desórdenes ginecológicos.

3. FORMA FARMACÉUTICA Cada TABLETA contiene : Nimesulide............100 mg Excipiente, c.b.p . 1 tableta.

4. HISTORIA Fue lanzado en Italia por Aulin y Mesulid en 1985. Nunca fue aprobada en Estados Unidos, y, por tanto, nunca entró al mercado en ese país. Se analizó el perfil beneficio/riesgo por lo que se comenzó a retirar del mercado en 2002; en México hasta el 2012

5. N-(4-Nitro-2-fenoxifenil ) metanosulfonamida . NOMBRE QUÍMICO ESTRUCTURA QUÍMICA

6. Propiedades fisicoquímicas Forma semidesarrollada : C 13 H 12 N 2 O 5 S Peso molecular:   308,311 g/mol . Estado físico: sólido Punto de fusión: 145° C Punto de ebullición: 442°C Densidad: 1.45 g/cm 3

7. ABSORCIÓN pka : 6.4 pH: ácido (1.5 a 3.5 ) C max : 3-4 mg/l T max : 2-3 h . ABC: 20-35 mg/l/h FARMACOCINÉTICA

8. Vojnosaint Pregl, 2005

9. DISTRIBUCIÓN Se distribuye a través del espacio extracelular y los valores del Vd. tienen un rango de 0.19-0.39 l/kg. Una buena distribución se presenta por difusión pasiva (a favor de gradiente de concentración).

10. METABOLISMO nimesulida metabolismo 4-hidroxinimesulida es el único metabolito encontrado en el plasma Contribuye a la actividad antiinflamatoria del compuesto El tiempo de retraso antes de la aparición de este metabolito en la circulación se reduce.

11. La familia CYP1A2 isoenzima del citocromo P450 puede ser responsable de la hidroxilación de la nimesulida . Al igual que CYP2C9 y CYP2C19 pueden estar involucrados. Transformado a un compuesto activo El efecto terapéutico inhibe la síntesis de prostaglandinas, vía inhibición de la coox-2.

12. MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS AINE SOBRE LA COX. En Cox-2 la apertura Y la zona de unión de los AINE son un 20% mayores que la Cox-1 debido a la existencia de un bolsillo lateral hidrofilo y a ciertas variaciones en los aminoácidos (Val 523). Los AINE selectivos a COX-2 poseen un laterlal hidrofilico que encaja en el bolsillo.

13. EXCRECIÓN *Eliminación : Principal metabolito es: 4-hidroxi Nimesulida * La vida media es de aproximadamente 107 min. * Cl: 31.02 a 106.16 ml/h/kg en la administración oral

14. DE 50 → 1.25 mg/kg DL 50 → 324 mg/kg ÍNDICE TERAPÉUTICO DL50 324 IT = -------- = -------- = 260 DE50 1.25 FARMACODINAMIA PARÁMETROS (en rata)

15. MECANISMO DE ACCIÓN FOSFOLIPIDOS DE MEMBRANA FOSFATIDIL COLINA FOSFATIDIL INOSITOL Fosfolipasa A 2 Fosfolipasa C + Gliceridolipasas PROSTAGLANDINAS H 2 PROSTAGLANDINAS G 1 ACIDO ARAQUIDONICO COX1 ó COX2 COX1 ó COX2 PGE Isomerasa PGE 2 PGF sintetasa PGF 2a PGI sintetasa PGI 2 Tromboxano Sintetasa TXA 2

16. COX-1 “constitutiva” Prostaglandinas Protección de la mucosa gástrica COX-2 “inducible” Prostaglandinas Dolor, inflamación y fiebre Hemostasis ácido araquidónico Riñón CONDICIONES NORMALES

17. COX-1 “constitutiva” Prostaglandinas Protección de la mucosa gástrica COX-2 “inducible” Prostaglandinas Dolor, inflamación y fiebre Hemostasis ácido araquidónico Riñón AINEs Adaptado de Paulus HE, Bulpitt KJ. En: Klippel JH, ed. Primer on the Rheumatic Diseases . ADMINISTRACIÓN AINES

18. DATOS PRECLÍNICOS : Los datos obtenidos de estudios de seguridad, toxicidad con dosis repetidas, genotoxicidad no revelan daños especiales para humanos. No se ha observado una relación dosis-respuesta entre el fármaco y reacciones adversas individuales

19. INTERACCIÓN CON FÁRMACOS Se han descrito las interacciones con los distintos medicamentos: Anticoagulantes orales (Warfarina): Se ha registrado posible incremento del efecto anticoagulante, por desplazamiento de su unión a proteínasl pasmáticas. Antihipertensivos : Pueden dar lugar a una disminución de la acción antihipertensiva, debido a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas. Metotrexato : Algunos AINEs (nimesulida, naproxeno), pueden dar lugar a un aumento de la toxicidad, por inhibición competitiva del mecanismo de excreción renal. Sales de litio : Puede dar lugar a un aumento de la toxicidad por reducción de la eliminación de litio, debido a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas.

20. CURVA DOSIS RESPUESTA Máximo efecto posible antihiperalgesico de Nimesulide a distintas dosis. Cada punto representa el promedio ± el error entandar (5).

21. EFECTOS ADVERSOS *En caso de sobredosis se recomienda inducir el vómito, lavado gastrico. Ocasionalmente se observa la aparición de efectos secundarios como pirosis, náuseas, vómito, diarrea.

22. CLASIFICACION DE EFECTOS ADVERSOS POR LA FDA. TIPO A TIPO B TIPO C Son las desencadenadas por los efectos aumentados o exagerados de un fármaco . Son debidas a efectos farmacológicos en los que el sistema inmunológico no esta involucrado . Se caracterizan por no estra relacionadas con la acción farmacológica y ser imprevesibles , ssolo aparecen en individuos suceptibles . Son independientes de la dosis del medicamento . Estan relacionadas con el tratamiento prolongado con un fármaco . Generalmente cursan como reacciones de dependencia o de taquifilaxia y son previsibles .

23. TIPO D TIPO E Pueden empezar a desarrollarse al inicio del tratamiento , pero sólo se ponen de manifiesto a largo plazo . Los ejemplos mas representativos son las teratogénesis y carcinogénesis . Son las que se producen cuando cesa un tratamiento , el conocido “ efecto de rebote ”, es decir el síntoma por el que se habia iniciado el tratamiento , al suspenderlo , aparece de forma más acentuada .

24. HEPATOTOXICIDAD La bioactivación de nitro-reducción NIM (NIM-NH 2 ), es considerado un metabolito principal, para ser responsable de la hepatotoxicidad del Nimesulide.

25. Se identificaron dos tipos de conjugados. 1. Se deriva de la unión de GSH a NIM-NH 2 (NIM-NH 2 -GSH) A través de una activación oxidativa. A través de una activación reductiva de NIM. 2. Derivado de una quinona imina intermedia. (NIM-OH-GSH) Se genera a través de NIM, mediante una epoxidación con CYP1A2 como la principal enzima catalizadora.

26. En caso de presentarse incremento en los niveles de enzimas hepáticas, deberá suspenderse inmediatamente la administración del medicamento y no volver a utilizar la nimesulida por ningún motivo.

27. BIBLIOGRAFÍA Estevez , F. Amado, G. Nimesulide vs diclofenac . Medicina. 2003; 53 (3): 301-302 ... Sondon , G. Gonzalez , P. Nimesulide. Rev. Trauma. 2007; 13(4):51-52 Giuseppe Traversa, senior epidemiologist , Clara Bianchi, Roberto Da Cas, Cohort study of hepatotoxicity associated with nimesulide and other non- steroidal anti- inflammatory drugs , 2003;327:18 . Hernandez-Martinez Euclides, Garrido-Acosta Osvaldo. «Farmacocinética: antiulcerosos y antiinflamatorios.» Rev Hosp Jua Mex 2013: 41-53 Jovanovic , D., Kilibrada , V., Todorovic , V., Potrebic , O., A pharmacokinetic comparison oh three pharmaceutical formulations of nimesulide in healthy volunteers . Vojnosanit Pregl . 2005; 62(12):890. Martinez E. Garrido O. Farmacocinética: antiulcerosos y antiinflamatorios. Rev Hosp Jua Mex 2013; 80(1): 41-53.

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