Non-anion gap Metabolic Acidosis (NAGMA)

1. Interesting Electrolyte Cases
Joel M. Topf, M.D.
Nephrology
248.470.8163
http://PBFluids.blogspot.com

2. 58 y.o. female with weakness 
and muscle aches
139 115
3.1 17
16
1.0
7.34 / 87 / 33 / 17

3. Determine the primary acid­
base disorder
1.Acidosis or alkalosis
–If the pH is less than 7.4 it is acidosis
–If the pH is greater than 7.4 it is alkalosis
1.Determine if it is respiratory or metabolic
–If the pH, bicarbonate and pCO
2
 all move in the same 
direction (up or down) it is metabolic
–If the pH, bicarbonate and pCO
2
 move in discordant directions 
(up and down) it is respiratory
7.34 / 87 / 33 / 16
pH / pO2 / pCO
2
/ HCO
3

4. Determine the primary acid­
base disorder
1.Acidosis or alkalosis
–If the pH is less than 7.4 it is acidosis
–If the pH is greater than 7.4 it is alkalosis
1.Determine if it is respiratory or metabolic
–If the pH, bicarbonate and pCO
2
 all move in the same 
direction (up or down) it is metabolic
–If the pH, bicarbonate and pCO
2
 move in discordant directions 
(up and down) it is respiratory
7.34 / 87 / 33 / 16
pH / pO2 / pCO
2
/ HCO
3
1.Acidosis or alkalosis
–If the pH is less than 7.4 it is acidosis
–If the pH is greater than 7.4 it is alkalosis
7.34 / 87 / 33 / 16
pH / pO2 / pCO
2
/ HCO
3

5. Determine the primary acid­
base disorder
1.Acidosis or alkalosis
–If the pH is less than 7.4 it is acidosis
–If the pH is greater than 7.4 it is alkalosis
1.Determine if it is respiratory or metabolic
–If the pH, bicarbonate and pCO
2
 all move in the same 
direction (up or down) it is metabolic
–If the pH, bicarbonate and pCO
2
 move in discordant directions 
(up and down) it is respiratory
7.34 / 87 / 33 / 16
pH / pO2 / pCO
2
/ HCO
3
1.Acidosis or alkalosis
–If the pH is less than 7.4 it is acidosis
–If the pH is greater than 7.4 it is alkalosis
7.34 / 87 / 33 / 16
pH / pO2 / pCO
2
/ HCO
3
1.Determine if it is respiratory or metabolic
–If the pH, bicarbonate and pCO
2
 all move in the same 
direction (up or down) it is metabolic
–If the pH, bicarbonate and pCO
2
 move in discordant directions 
(up and down) it is respiratory

6. Determine the primary disorder
1.Acidosis or alkalosis
–If the pH is less than 7.4 it is acidosis
–If the pH is greater than 7.4 it is alkalosis
1.Determine if it is respiratory or metabolic
–If the pH, bicarbonate and pCO
2
 all move in the same 
direction (up or down) it is metabolic
–If the pH, bicarbonate and pCO
2
 move in discordant directions 
(up and down) it is respiratory
7.34 / 87 / 33 / 16
pH / pO2 / pCO
2
/ HCO
3
1.Acidosis or alkalosis
–If the pH is less than 7.4 it is acidosis
–If the pH is greater than 7.4 it is alkalosis
7.34 / 87 / 33 / 16
pH / pO2 / pCO
2
/ HCO
3
1.Determine if it is respiratory or metabolic
–If the pH, bicarbonate and pCO
2
 all move in the same 
direction (up or down) it is metabolic
–If the pH, bicarbonate and pCO
2
 move in discordant directions 
(up and down) it is respiratory
Metabolic Acidosis

7. Predicting pCO
2
 in metabolic 
acidosis: Winter’s Formula
•In metabolic acidosis the expected pCO
2
 can be 
estimated from the HCO
3
Expected pCO
2
 = (1.5 x HCO
3
) + 8 
± 2
•If the pCO
2
 is higher than predicted then there is 
an addition respiratory acidosis
•If the pCO
2
 is lower than predicted there is an 
additional respiratory alkalosis

8. –Expected pCO
2
= (1.5 x HCO
3
) + 8 ±2
Predicting pCO
2
 in metabolic 
acidosis: Winter’s Formula
7.33 / 87 / 33 / 17
pH / pO2 / pCO
2
/ HCO
3

9. –Expected pCO
2
= (1.5 x HCO
3
) + 8 ±2
–Expected pCO
2
= 31-35
Predicting pCO
2
 in metabolic 
acidosis: Winter’s Formula
7.33 / 87 / 33 / 17
pH / pO2 / pCO
2
/ HCO
3

10. –Expected pCO
2
= (1.5 x HCO
3
) + 8 ±2
–Expected pCO
2
= 31-35
–Actual pCO
2 is 33, which is within the predicted range,
indicating a simple metabolic acidosis
Predicting pCO
2
 in metabolic 
acidosis: Winter’s Formula
7.33 / 87 / 33 / 17
pH / pO2 / pCO
2
/ HCO
3

11. –Expected pCO
2
= (1.5 x HCO
3
) + 8 ±2
–Expected pCO
2
= 31-35
–Actual pCO
2 is 33, which is within the predicted range,
indicating a simple metabolic acidosis
Predicting pCO
2
 in metabolic 
acidosis: Winter’s Formula
7.33 / 87 / 33 / 17
pH / pO2 / pCO
2
/ HCO
3
Appropriately compensated
metabolic acidosis

12. •Metabolic acidosis is further evaluated by 
determining the anion associated with the increased 
H
+
 cation

13. •Metabolic acidosis is further evaluated by 
determining the anion associated with the increased 
H
+
 cation
It is either chloride
Non­Anion Gap
Metabolic Acidosis

14. •Metabolic acidosis is further evaluated by 
determining the anion associated with the increased 
H
+
 cation
It is either chloride
Non­Anion Gap
Metabolic Acidosis
Or it is not chloride
Anion Gap
Metabolic Acidosis

15. •Metabolic acidosis is further evaluated by 
determining the anion associated with the increased 
H
+
 cation
•These can be differentiated by measuring the anion 
gap.
It is either chloride
Non­Anion Gap
Metabolic Acidosis
Or it is not chloride
Anion Gap
Metabolic Acidosis

16. Anion gap
=

17. Anion gap
=

18. Anion gap
=

19. Anion gap
=

20. Calculating the anion gap
•Anion gap = Na – (HCO
3
 + Cl)
•Normal is 12
–Varies from lab to lab
–Average anion gap in healthy controls is 6 
±3
•Improving chloride assays have resulted in increased 
chloride levels and a decreased normal anion gap.
139 115
3.1 17
16
1.0

21. •Anion gap = Na – (HCO
3
 + Cl)
•Normal is 12
Calculating the anion gap
•Anion gap = 139 – (17 + 115)
•Anion gap = 7
139 115
3.1 17
16
1.0

22. •Anion gap = Na – (HCO
3
 + Cl)
•Normal is 12
–Varies from lab to lab
–Average anion gap in healthy controls is 6 
±3
•Improving chloride assays have resulted in increased 
chloride levels and a decreased normal anion gap.
Calculating the anion gap
•Anion gap = 139 – (17 + 115)
•Anion gap = 7
–Varies from lab to lab
–Average anion gap in healthy controls is 6 
±3
•Improving chloride assays have resulted in increased 
chloride levels and a decreased normal anion gap.
139 115
3.1 17
16
1.0
Appropriately compensated
non-anion gap metabolic acidosis

23. NAGMA: Loss of bicarbonate
GI loss of HCO
3
Diarrhea
Surgical drains
Fistulas
Ureterosigmoidostomy
Obstructed ureteroileostomy
Cholestyramine
Renal loss of HCO
3
Renal tubular acidosis
Proximal
Distal
Hypoaldosteronism
Saline infusions
Dilutional acidosis
HCl intoxication
Chloride gas intoxication
Early renal failure

24. NAGMA: Loss of bicarbonate
GI loss of HCO
3
Diarrhea
Surgical drains
Fistulas
Ureterosigmoidostomy
Obstructed ureteroileostomy
Cholestyramine
Renal loss of HCO
3
Renal tubular acidosis
Proximal
Distal
Hypoaldosteronism

25. NAGMA: Loss of bicarbonate
GI loss of HCO
3
Diarrhea
Surgical drains
Fistulas
Ureterosigmoidostomy
Obstructed ureteroileostomy
Cholestyramine
Renal loss of HCO
3
Renal tubular acidosis
Proximal
Distal
Hypoaldosteronism

27. 140 102
4.4 24
135 100
5.0 35
135 50
5.0 90
135 50
5.0 90
Plasma
Bile
Pancreas
Small intestines
Large intestines
110 90
35 40

29. Urine pH=5.5 Serum pH=7.4
100 fold difference

30. Ureterosigmoidostomy
Urine pH=5.5 Serum pH=7.4
100 fold difference

31. Ureterosigmoidostomy Ureteroileostomy
Urine pH=5.5 Serum pH=7.4
100 fold difference

32. Renal causes of non-anion gap
•Renal tubular acidosis is a failure of the kidney to
reabsorb all of the filtered bicarbonate or
synthesize new bicarbonate to keep up with
metabolic demands.
•Daily acid load
–Protein metabolism consumes bicarbonate
–This bicarbonate must be replaced
–Generally equal to 1 mmol/kg

33. Bicarbonate handling
•Normally 144 mmol of
bicarbonate per hour are filtered
at the glomerulus
–24 mmol/L x 100 mL/min x 60
min/hour
–Equivalent to 3 amps of bicarb
per hour or a bicarb drip
running 1 liter per hour
3456 mmol/day 50-100 mmol/day

34. Bicarbonate handling
•Normally 144 mmol of
bicarbonate per hour are filtered
at the glomerulus
–24 mmol/L x 100 mL/min x 60
min/hour
–Equivalent to 3 amps of bicarb
per hour or a bicarb drip
running 1 liter per hour
•The kidney must create 50-100
mmol per day of new bicarb-
onate to replace bicarbonate
lost buffering the daily acid
load.
3456 mmol/day 50-100 mmol/day

35. Proximal tubule: reabsorption 
of filtered bicarbonate

36. Proximal tubule: reabsorption 
of filtered bicarbonate

37. Proximal tubule: reabsorption 
of filtered bicarbonate

38. Distal tubule, completion of reabsorption and 
replacing bicarbonate lost to the daily acid 
load.

39. Distal tubule, completion of reabsorption and 
replacing bicarbonate lost to the daily acid 
load.

40. Distal tubule, completion of reabsorption and 
replacing bicarbonate lost to the daily acid 
load.

41. Fate of excreted hydrogen ion
The minimal urine pH is 4.5.
This is a H
+
concentration a
1000 times that of plasma.

42. Fate of excreted hydrogen ion
The minimal urine pH is 4.5.
This is a H
+
concentration a
1000 times that of plasma.
But
It still is only 0.04 mmol/L

43. Fate of excreted hydrogen ion
The minimal urine pH is 4.5.
This is a H
+
concentration a
1000 times that of plasma.
But
It still is only 0.04 mmol/L
In order to excrete 50 mmol
(to produce enough bicarb-
onate to account for the daily
acid load) one would need to
produce 1250 liters of urine.

44. Fate of excreted hydrogen ion
Ammonium
Titratable acid

45. Proximal RTA (Type 2)
•The Tm is the maximum 
plasma concentration of 
any solute at which the 
proximal tubule is able to 
completely reabsorb the 
solute.
•Beyond the Tm the 
substance will be 
incompletely reabsorbed 
and spill in the urine.
•In Proximal RTA the Tm 
for bicarbonate is reduced 
from 26 to 15­20 mmol/L.
Na
+
H
2
O
HCO
3Glucose
Amino Acids

46. •Proximal RTA
–Tm for bicarbonate at 15
•Serum bicarbonate above 
the Tm
Proximal RTA (Type 2)
24 mmol/L
15 mmol/L
pH 8

47. •Proximal RTA
–Tm for bicarbonate at 15
•Serum bicarbonate at the 
Tm
Proximal RTA (Type 2)
15 mmol/L
15 mmol/L
pH 5

48. •Proximal RTA
–Tm for bicarbonate at 15
•Serum bicarbonate below 
the Tm
Proximal RTA (Type 2)
12 mmol/L
12 mmol/L
pH 5

49. Proximal RTA: etiologies
•Acquired
–Acetylzolamide 
–Ifosfamide 
–Chronic hypocalcemia
–Multiple myeloma
–Cisplatin
–Lead toxicity
–Mercury poisoning
–Streptozocin
–Expired tetracycline
•Genetic
–Cystinosis
–Galactosemia
–Hereditary fructose 
intolerance
–Wilson’s disease
•Hyperparathyroidism
•Chronic hypocapnia
–Intracellular alkalosis

50. Proximal RTA: consequences
•Hypokalemia
•Bone disease
–Bone buffering of the 
acidosis
–Decreased 1,25 OH D 
leading to hypocalcemia 
and 2
° HPTH
•Not typically complicated 
by stones

51. Distal RTA (Type 1)
•A failure to secrete the 
daily acid load at the distal 
tubule is distal rta.
•A failure in any one of the 
three steps in urinary 
acidification can result in 
RTA
•Each step has been 
demonstrated to fail and 
has independent etiologies

52. Distal RTA: 
Voltage dependent
•Only variety of distal 
RTA which is 
hyperkalemic
•Differentiate from type 
4 by failure to respond 
to fludrocortisone.
–Obstructive uropathy
–Sickle cell anemia
–Lupus
–Triameterene
–Amiloride

53. Distal RTA: 
Voltage dependent
•Only variety of distal 
RTA which is 
hyperkalemic
•Differentiate from type 
4 by failure to respond 
to fludrocortisone.
–Obstructive uropathy
–Sickle cell anemia
–Lupus
–Triameterene
–Amiloride

54. Distal RTA: 
Voltage dependent
•Only variety of distal 
RTA which is 
hyperkalemic
•Differentiate from type 
4 by failure to respond 
to fludrocortisone.
–Obstructive uropathy
–Sickle cell anemia
–Lupus
–Triameterene
–Amiloride

55. Distal RTA: 
Voltage dependent
•Only variety of distal 
RTA which is 
hyperkalemic
•Differentiate from type 
4 by failure to respond 
to fludrocortisone.
–Obstructive uropathy
–Sickle cell anemia
–Lupus
–Triameterene
–Amiloride

56. Distal RTA: 
H
+
 Secretion
•Called classic distal RTA
•Most common cause of 
distal RTA
–Congenital
–Lithium
–Multiple myeloma
–Lupus
–Pyelonephritis
–Sickle cell anemia
–Sj
ögren’s syndrome
–Toluene (Glue sniffing)
–Wilson’s disease

57. Distal RTA: 
Gradient defect
•Amphotercin B

58. Distal RTA: consequences
•Bones
–Chronic metabolic acidosis 
results in bone buffering.
•Bicarbonate
•Phosphate 
•Calcium
•Kidney stones
–Calcium phosphate stones
•Due to hypercalciuria
•Increased urine pH
•Decreased urinary citrate
Well Mr. Osborne, it may not be
kidney stones after all.

59. Hypoaldosteronism
•Chronic hyperkalemia of any 
etiology decreases ammonia­ 
genesis
•Without ammonia to convert 
to ammonium total acid 
excretion is modest
•Urinary acidification is 
intact
•Acidosis is typically mild 
without significant bone or 
stone disease
•Primary problem is with 
high potassium

60. non-anion gap metabolic acidosis
Diagnosing the cause of:

61. Ammonium
Titratable acid
To look for renal H
+
 clearance 
look for urinary ammonium

62. Ammonium
Titratable acid
To look for renal H
+
 clearance 
look for urinary ammonium
NH
4
+

63. Urinary anion gap: 
Urinary ammonium detector
(Na
+
+ K
+
) – Cl
–
•In the presence of ammonium the 
chloride will be larger than the 
sum of Na and K.
•So a negative anion gap means 
ammonium in the urine.
•Ammonium in the urine means 
effective renal acid secretion
•Ammonium in the urine usually 
rules out RTA

64. NAGMA and urinary anion gap
•Diarrhea

65. NAGMA and urinary anion gap
•Diarrhea
–Negative

66. NAGMA and urinary anion gap
•Diarrhea
–Negative
•Proximal RTA
–At baseline
15 mmol/L
15 mmol/L
pH 5

67. NAGMA and urinary anion gap
•Diarrhea
–Negative
•Proximal RTA
–At baseline
•Negative
15 mmol/L
15 mmol/L
pH 5

68. NAGMA and urinary anion gap
•Diarrhea
–Negative
•Proximal RTA
–At baseline
•Negative
–During treatment
24 mmol/L
15 mmol/L
pH 8

69. NAGMA and urinary anion gap
•Diarrhea
–Negative
•Proximal RTA
–At baseline
•Negative
–During treatment
•Positive
24 mmol/L
15 mmol/L
pH 8

70. NAGMA and urinary anion gap
•Diarrhea
–Negative
•Proximal RTA
–At baseline
•Negative
–During treatment
•Positive
–During acid load
12 mmol/L
12 mmol/L
pH 5

71. NAGMA and urinary anion gap
•Diarrhea
–Negative
•Proximal RTA
–At baseline
•Negative
–During treatment
•Positive
–During acid load
•Negative
12 mmol/L
12 mmol/L
pH 5

72. NAGMA and urinary anion gap
•Diarrhea
–Negative
•Proximal RTA
–At baseline
•Negative
–During treatment
•Positive
–During acid load
•Negative
•Distal RTA

73. NAGMA and urinary anion gap
•Diarrhea
–Negative
•Proximal RTA
–At baseline
•Negative
–During treatment
•Positive
–During acid load
•Negative
•Distal RTA:
–Positive

74. NAGMA and urinary anion gap
•Diarrhea
–Negative
•Proximal RTA
–At baseline
•Negative
–During treatment
•Positive
–During acid load
•Negative
•Distal RTA:
–Positive
•Type IV RTA

75. NAGMA and urinary anion gap
•Diarrhea
–Negative
•Proximal RTA
–At baseline
•Negative
–During treatment
•Positive
–During acid load
•Negative
•Distal RTA:
–Positive
•Type IV RTA
–Positive

76. 58 y.o. female with weakness 
and muscle aches
139 115
3.1 17
16
1.0
7.34 / 87 / 33 / 16
U/A pH 6.5
80 115
45
Urine electrolytes

77. 58 y.o. female with weakness 
and muscle aches
139 115
3.1 17
16
1.0
7.34 / 87 / 33 / 16
U/A pH 6.5
80 115
45
Urine electrolytes
Appropriately compensated non-
anion gap metabolic acidosis due
to distal RTA

78. 74 y.o. female with 34 year 
history of DM c/o weakness
139 123
6.6 17
21
1.2
7.34 / 87 / 33 / 16
Albumin 1.8

79. Determine the primary disorder
1.Acidosis or alkalosis
–If the pH is less than 7.4 it is acidosis
–If the pH is greater than 7.4 it is alkalosis
1.Determine if it is respiratory or metabolic
–If the pH, bicarbonate and pCO
2
 all move in the same 
direction (up or down) it is metabolic
–If the pH, bicarbonate and pCO
2
 move in discordant directions 
(up and down) it is respiratory
7.34 / 87 / 33 / 16
pH / pO2 / pCO
2
/ HCO
3

80. Determine the primary disorder
1.Acidosis or alkalosis
–If the pH is less than 7.4 it is acidosis
–If the pH is greater than 7.4 it is alkalosis
1.Determine if it is respiratory or metabolic
–If the pH, bicarbonate and pCO
2
 all move in the same 
direction (up or down) it is metabolic
–If the pH, bicarbonate and pCO
2
 move in discordant directions 
(up and down) it is respiratory
7.34 / 87 / 33 / 16
pH / pO2 / pCO
2
/ HCO
3
1.Acidosis or alkalosis
–If the pH is less than 7.4 it is acidosis
–If the pH is greater than 7.4 it is alkalosis
7.34 / 87 / 33 / 16
pH / pO2 / pCO
2
/ HCO
3

81. Determine the primary disorder
1.Acidosis or alkalosis
–If the pH is less than 7.4 it is acidosis
–If the pH is greater than 7.4 it is alkalosis
1.Determine if it is respiratory or metabolic
–If the pH, bicarbonate and pCO
2
 all move in the same 
direction (up or down) it is metabolic
–If the pH, bicarbonate and pCO
2
 move in discordant directions 
(up and down) it is respiratory
7.34 / 87 / 33 / 16
pH / pO2 / pCO
2
/ HCO
3
1.Acidosis or alkalosis
–If the pH is less than 7.4 it is acidosis
–If the pH is greater than 7.4 it is alkalosis
7.34 / 87 / 33 / 16
pH / pO2 / pCO
2
/ HCO
3

82. Determine the primary disorder
1.Acidosis or alkalosis
–If the pH is less than 7.4 it is acidosis
–If the pH is greater than 7.4 it is alkalosis
1.Determine if it is respiratory or metabolic
–If the pH, bicarbonate and pCO
2
 all move in the same 
direction (up or down) it is metabolic
–If the pH, bicarbonate and pCO
2
 move in discordant directions 
(up and down) it is respiratory
7.34 / 87 / 33 / 16
pH / pO2 / pCO
2
/ HCO
3
1.Acidosis or alkalosis
–If the pH is less than 7.4 it is acidosis
–If the pH is greater than 7.4 it is alkalosis
7.34 / 87 / 33 / 16
pH / pO2 / pCO
2
/ HCO
3
1.Determine if it is respiratory or metabolic
–If the pH, bicarbonate and pCO
2
 all move in the same 
direction (up or down) it is metabolic
–If the pH, bicarbonate and pCO
2
 move in discordant directions 
(up and down) it is respiratory

83. Determine the primary disorder
1.Acidosis or alkalosis
–If the pH is less than 7.4 it is acidosis
–If the pH is greater than 7.4 it is alkalosis
1.Determine if it is respiratory or metabolic
–If the pH, bicarbonate and pCO
2
 all move in the same 
direction (up or down) it is metabolic
–If the pH, bicarbonate and pCO
2
 move in discordant directions 
(up and down) it is respiratory
7.34 / 87 / 33 / 16
pH / pO2 / pCO
2
/ HCO
3
1.Acidosis or alkalosis
–If the pH is less than 7.4 it is acidosis
–If the pH is greater than 7.4 it is alkalosis
7.34 / 87 / 33 / 16
pH / pO2 / pCO
2
/ HCO
3
1.Determine if it is respiratory or metabolic
–If the pH, bicarbonate and pCO
2
 all move in the same 
direction (up or down) it is metabolic
–If the pH, bicarbonate and pCO
2
 move in discordant directions 
(up and down) it is respiratory
Metabolic Acidosis

84. –Expected pCO
2
= (1.5 x HCO
3
) + 8 ±2
–Expected pCO
2
= 31-35
–Actual pCO
2 is 33, which is within the predicted range,
indicating a simple metabolic acidosis
Predicting pCO
2
 in metabolic 
acidosis: Winter’s Formula
7.33 / 87 / 33 / 17
pH / pO2 / pCO
2
/ HCO
3

85. –Expected pCO
2
= (1.5 x HCO
3
) + 8 ±2
–Expected pCO
2
= 31-35
–Actual pCO
2 is 33, which is within the predicted range,
indicating a simple metabolic acidosis
Predicting pCO
2
 in metabolic 
acidosis: Winter’s Formula
7.33 / 87 / 33 / 17
pH / pO2 / pCO
2
/ HCO
3

86. –Expected pCO
2
= (1.5 x HCO
3
) + 8 ±2
–Expected pCO
2
= 31-35
–Actual pCO
2 is 33, which is within the predicted range,
indicating a simple metabolic acidosis
Predicting pCO
2
 in metabolic 
acidosis: Winter’s Formula
7.33 / 87 / 33 / 17
pH / pO2 / pCO
2
/ HCO
3

87. –Expected pCO
2
= (1.5 x HCO
3
) + 8 ±2
–Expected pCO
2
= 31-35
–Actual pCO
2 is 33, which is within the predicted range,
indicating a simple metabolic acidosis
Predicting pCO
2
 in metabolic 
acidosis: Winter’s Formula
7.33 / 87 / 33 / 17
pH / pO2 / pCO
2
/ HCO
3
Appropriately compensated
metabolic acidosis

88. Calculating the anion gap
•Anion gap = Na – (HCO
3
 + Cl)
139 123
6.6 17
16
1.0

89. Calculating the anion gap
•Anion gap = Na – (HCO
3
 + Cl)
139 123
6.6 17
16
1.0
•Anion gap = 139 – (123 + 17)
•Anion gap = ­1

90. Calculating the anion gap
•Anion gap = Na – (HCO
3
 + Cl)
139 123
6.6 17
16
1.0
•Anion gap = 139 – (123 + 17)
•Anion gap = ­1A negative anion gap!
That’s got to mean something!

91. Hypoalbuminuria, 
hypophosphatemia
•The “other anions” includes phosphate and 
albumin•Hypoalbuminuria and hypophosphatemia lowers 
the anion gap
•If one fails to adjust the upper and lower limit of 
the normal anion gap, altered albumin and 
phosphorous can hide a pathologic anion gap

92. Hypoalbuminuria, 
hypophosphatemia
•The “other anions” includes phosphate and 
albumin•Hypoalbuminuria and hypophosphatemia lowers 
the anion gap
•If one fails to adjust the upper and lower limit of 
the normal anion gap, altered albumin and 
phosphorous can hide a pathologic anion gap

93. Hypoalbuminuria, 
hypophosphatemia
•The “other anions” includes phosphate and 
albumin•Hypoalbuminuria and hypophosphatemia lowers 
the anion gap
•If one fails to adjust the upper and lower limit of 
the normal anion gap, altered albumin and 
phosphorous can hide a pathologic anion gap
Adjusted Normal
Anion Gap

94. Hypoalbuminuria, 
hypophosphatemia
•The “other anions” includes phosphate and 
albumin•Hypoalbuminuria and hypophosphatemia lowers 
the anion gap
•If one fails to adjust the upper and lower limit of 
the normal anion gap, altered albumin and 
phosphorous can hide a pathologic anion gap
Adjusted Normal
Anion Gap

95. Hypoalbuminuria, 
hypophosphatemia
•The “other anions” includes phosphate and 
albumin
•To estimate the normal anion gap for any 
individual multiply the albumin by 2.5 and add 
half the phosphorous
•Hypoalbuminuria and hypophosphatemia lowers 
the anion gap
•If one fails to adjust the upper and lower limit of 
the normal anion gap, altered albumin and 
phosphorous can hide a pathologic anion gap
Adjusted Normal
Anion Gap

96. Other causes of a low anion gap
•Increased chloride
–Hypertriglyceridemia
–Bromide
–Iodide
•Decreased “Unmeasured anions”
–Albumin
–Phosphorous
–IgA
•Increased “Unmeasured cations”
–Hyperkalemia
–Hypercalcemia
–Hypermagnesemia
–Lithium
–Increased cationic paraproteins
•IgG
Albumin
Phos
IgA
Chloride
Bicarb
Sodium
Potassium
Calcium
Magnesium
IgG
Normal
anion
gap

97. Recent lab history

98. non-anion gap metabolic
acidosis with hyperkalemia
Diagnose the cause of:

99. non-anion gap metabolic
acidosis with hyperkalemia
Diagnose the cause of:
1.Type four RTA,
hyporenin-hypoaldo

100. non-anion gap metabolic
acidosis with hyperkalemia
Diagnose the cause of:
1.Type four RTA,
hyporenin-hypoaldo
1.Hyperkalemic Distal (Type 1)
RTA, voltage dependent distal
RTA

101. A dipstick for aldosterone activity:
The trans­tubular potassium 
gradient
The TTKG

102. Trans­tubular Potassium 
Gradient
(TTKG)
•The ratio of tubular to 
venous K indicates the 
level of aldosterone 
activity.
•In the presence of 
hyperkalemia the ratio 
should be > 10.
•In the presence of 
hypokalemia the ratio 
of < 4.

103. Trans­tubular Potassium 
Gradient
(TTKG)
•The ratio of tubular to 
venous K indicates the 
level of aldosterone 
activity.
•In the presence of 
hyperkalemia the ratio 
should be > 10.
•In the presence of 
hypokalemia the ratio 
of < 4.

104. Trans­tubular Potassium 
Gradient
(TTKG)
•The ratio of tubular to 
venous K indicates the 
level of aldosterone 
activity.
•In the presence of 
hyperkalemia the ratio 
should be > 10.
•In the presence of 
hypokalemia the ratio 
of < 4.

105. Trans­tubular Potassium 
Gradient
(TTKG)
•The ratio of tubular to 
venous K indicates the 
level of aldosterone 
activity.
•In the presence of 
hyperkalemia the ratio 
should be > 10.
•In the presence of 
hypokalemia the ratio 
of < 4.

106. •The trans­tubular potassium 
gradient adjusts the urine 
potassium for water loss in 
the collecting ducts.
•This allows the use of urinary 
potassium to calculate the 
ratio of potassium from the 
tubule to the interstitium in 
the CCD.
 
TTKG=
K
CCD
K
plasma
K
CCD=
K
urine
Osm
urine
Osm
plasma
TTKG=
K
urine
Osm
urine
Osm
plasma
K
plasma
TTKG=
K
urine´Osm
Plasma
K
plasma
´Osm
urine
Trans­tubular Potassium 
Gradient
(TTKG)

107. •The trans­tubular potassium 
gradient adjusts the urine 
potassium for water loss in 
the collecting ducts.
•This allows the use of urinary 
potassium to calculate the 
ratio of potassium from the 
tubule to the interstitium in 
the CCD.
 
TTKG=
K
CCD
K
plasma
K
CCD=
K
urine
Osm
urine
Osm
plasma
TTKG=
K
urine
Osm
urine
Osm
plasma
K
plasma
TTKG=
K
urine´Osm
Plasma
K
plasma
´Osm
urine
Trans­tubular Potassium 
Gradient
(TTKG)

108. •The trans­tubular potassium 
gradient adjusts the urine 
potassium for water loss in 
the collecting ducts.
•This allows the use of urinary 
potassium to calculate the 
ratio of potassium from the 
tubule to the interstitium in 
the CCD.
 
TTKG=
K
CCD
K
plasma
K
CCD=
K
urine
Osm
urine
Osm
plasma
TTKG=
K
urine
Osm
urine
Osm
plasma
K
plasma
TTKG=
K
urine´Osm
Plasma
K
plasma
´Osm
urine
Trans­tubular Potassium 
Gradient
(TTKG)

109. •The trans­tubular potassium 
gradient adjusts the urine 
potassium for water loss in 
the collecting ducts.
•This allows the use of urinary 
potassium to calculate the 
ratio of potassium from the 
tubule to the interstitium in 
the CCD.
 
TTKG=
K
CCD
K
plasma
K
CCD=
K
urine
Osm
urine
Osm
plasma
TTKG=
K
urine
Osm
urine
Osm
plasma
K
plasma
TTKG=
K
urine´Osm
Plasma
K
plasma
´Osm
urine
Trans­tubular Potassium 
Gradient
(TTKG)

110. –Urine osmolality > serum 
osmolality
•Pre­requisites to using 
the TTKG as a measure 
of aldosterone activity:
Trans­tubular Potassium 
Gradient
(TTKG)

111. –Urine osmolality > serum 
osmolality
•Pre­requisites to using 
the TTKG as a measure 
of aldosterone activity:
Fluid leaving the LoH
has an osmolality
of 100 mOsm/Kg
Trans­tubular Potassium 
Gradient
(TTKG)

112. –Urine osmolality > serum 
osmolality
•Pre­requisites to using 
the TTKG as a measure 
of aldosterone activity:
Fluid leaving the LoH
has an osmolality
of 100 mOsm/Kg
In the presence of ADH
water leaves the DCT
so that the tubular fluid
becomes isosmotic
Trans­tubular Potassium 
Gradient
(TTKG)

113. –Urine osmolality > serum 
osmolality
•Pre­requisites to using 
the TTKG as a measure 
of aldosterone activity:
Fluid leaving the LoH
has an osmolality
of 100 mOsm/Kg
In the presence of ADH
water leaves the DCT
so that the tubular fluid
becomes isosmotic
Trans­tubular Potassium 
Gradient
(TTKG)
–Urine Na > 20 mmol/L

114. 1.Type four RTA,
hyporenin-hypoaldo
1.Hyperkalemic Distal (Type 1)
RTA, voltage dependent distal
RTA
Trans­tubular Potassium 
Gradient
(TTKG)
Lets play low normal or high! 
TTKG and Aldo level

115. 1.Type four RTA,
hyporenin-hypoaldo
1.Hyperkalemic Distal (Type 1)
RTA, voltage dependent distal
RTA
Trans­tubular Potassium 
Gradient
(TTKG)
1.Type four RTA,
hyporenin-hypoaldo
•Low TTKG
•Low aldosterone
Lets play low normal or high! 
TTKG and Aldo level

116. 1.Type four RTA,
hyporenin-hypoaldo
1.Hyperkalemic Distal (Type 1)
RTA, voltage dependent distal
RTA
Trans­tubular Potassium 
Gradient
(TTKG)
1.Type four RTA,
hyporenin-hypoaldo
•Low TTKG
•Low aldosterone
1.Hyperkalemic Distal (Type 1)
RTA, voltage dependent distal
RTA
•Low TTKG
•High aldosterone
Lets play low normal or high! 
TTKG and Aldo level

117. 4.7
5 5.2 5.4
5.7
6.6
3.8
1.8
-5
0
5
10
15
20
25
-5 -4 -3 -2 -1 0
Bicarbonate
Potassium
Albumin
Anion Gap
58 y.o. female with weakness 
and muscle aches

118. 4.7
5 5.2 5.4
5.7
6.6
3.8
1.8
-5
0
5
10
15
20
25
-5 -4 -3 -2 -1 0
Bicarbonate
Potassium
Albumin
Anion Gap
Both the bicarbonate and potassium
were normal at admission. This is
hospital acquired RTA (type 1 or 4)
58 y.o. female with weakness 
and muscle aches

119. 1.Type four RTA,
hyporenin-hypoaldo
1.Hyperkalemic Distal (Type 1),
voltage dependent distal RTA
Hospital acquired RTA really 
means drug induced RTA

120. 1.Type four RTA,
hyporenin-hypoaldo
1.Hyperkalemic Distal (Type 1),
voltage dependent distal RTA
Hospital acquired RTA really 
means drug induced RTA
Lets play: Name that drug!
 

121. 1.Type four RTA,
hyporenin-hypoaldo
1.Hyperkalemic Distal (Type 1),
voltage dependent distal RTA
Hospital acquired RTA really 
means drug induced RTA
1.Type four RTA,
hyporenin-hypoaldo
•Spironolactone
•ACEi/ARB
•Heparin
Lets play: Name that drug!
 

122. 1.Type four RTA,
hyporenin-hypoaldo
1.Hyperkalemic Distal (Type 1),
voltage dependent distal RTA
Hospital acquired RTA really 
means drug induced RTA
1.Type four RTA,
hyporenin-hypoaldo
•Spironolactone
•ACEi/ARB
•Heparin
1.Hyperkalemic Distal (Type 1),
voltage dependent distal RTA
•Amiloride
•Triamterene
•Trimethoprim
Lets play: Name that drug!
 

123. 1.Type four RTA,
hyporenin-hypoaldo
1.Hyperkalemic Distal (Type 1),
voltage dependent distal RTA
58 y.o. female with weakness 
and muscle aches

124. 1.Type four RTA,
hyporenin-hypoaldo
1.Hyperkalemic Distal (Type 1),
voltage dependent distal RTA
58 y.o. female with weakness 
and muscle aches
Patient’s TTKG was 2.7
with a K of 5.7
Aldosterone was 22
The patient had been started
on a high dose of TMP/SMX
for a partially resistant
urinary tract infection

125. Two women with non-anion
gap metabolic acidosis
One with hypokalemia
One with hyperkalemia
Both with distal RTA

126. Fin