Oncogene & oncogenese

les principaux oncogènes et les différentes étapes de l'oncogenese broncho-pulmonaire.

2. PLAN
I- INTRODUCTION :
1-1- Définitions.
1-2- Intérêts.
1-3- La cellule : de la vie à la mort. 

II- ONCOGENES.

3. III- ONCOGENÈSE.
IV- APPLICATIONS THÉRAPEUTIQUES
V- CONCLUSION.

4. I-INTRODUCTION

5. 1-1- Définitions :
Gène normalement présent dans la cellule,
promoteur normal de la croissance et de la
différenciation cellulaire.

Son altération le rend oncogénique et il est
appelé «oncogène».
PROTO-ONCOGÈNE

6. Terme issu du grec onkos : masse, et génnan :
engendrer.
Adjectif désignant un gène, à caractère dominant,
qui, lorsqu’il est exprimé de façon déréglée ou
lorsque sa structure est altérée, contribue à la
transformation d’une cellule normale en cellule
tumorale.

ONCOGENE

7. Multiplication anarchique de cellules normales
échappant aux mécanismes normaux de
différenciation et de régulation de leur
multiplication.
ONCOGENESE 

8. Mot latin cancer : crabe.
Nom donné par HIPPOCRATE à toutes les tumeurs
malignes qui s'étendent rapidement et ont
tendance à se généraliser.
CANCER 

9. Mot latin tumere : enfler.
Nom générique donné à des productions
pathologiques constituées par un tissu de
nouvelle formation et distinctes de processus
inflammatoires .
TUMEUR

10. Mot grec Apo : au loin et Ptosis : chute
chute feuilles d’un arbre ou pétales de fleur.

Mort cellulaire programmée
Processus physio permettant d'éliminer cellules
endommagées et potentiellement dangereuses.
APOPTOSE

11. Arrêt irréversible de la prolifération cellulaire
SÉNESCENCE

12. 1-2- Intérêts :
Problème de santé public :
- Un des 1èrs cancers chez l’homme.
- 1
ère
position en ce qui concerne la mortalité.
Accessible à la prévention puisque son principal
facteur de risque est le tabagisme.
Bonne connaissance de l’oncogenèse broncho-
pulmonaire est actuellement une voie privilégiée de
recherche pour une éventuelle thérapie génique.

15. 1-3- la cellule : de la vie à
la mort.
1-3-1- :
¡Plus petite unité capable de vie autonome et de
reproduction.
¡Cellule humaine : Eucaryote car pourvue d’un
noyau
La cellule

17. 1-3-2- :
Comporte classiquement 4 phases :
G1 : réplication de l’ADN.
S : duplication chromosomique.
G2 : préparatrice à la mitose.
M : chromosomes repartis dans 2 cels filles.
Cycle cellulaire

19.  Voies de signalisation cellulaire :
Cycle de division :
Signaux mitogènes : déclenchement.
Cascade de R° biochimiques :
transduction.
Expression gènes dans noyau :
réplication de l’ADN

21. 1-3-3- :
Gd nbre de protéines intervenant transitoirement
et dans un ordre défini.
Anomalie occasionnelle de la division : la cellule
devient cancéreuse.
Intérêt d’étudier les régulateurs de la division
cellulaire.
Régulation du cycle cellulaire

23.  Protéines kinases dépendantes
des cyclines CDKs :
¡Rôle essentiel : déclenchement, contrôle et
succession harmonieuse des difftes phases du cycle.
¡Complexe entre : sous-unité catalytique (CDK) et
sous-unité régulatrice (cycline).
¡Génome humain :
13 CDK et 25 cyclines.

25.  Régulation des CDKs :
Phosphorylation/déphosphorylation.
Inhibiteurs protéiques. 
Dégradation des cyclines.

26.  Phosphorylation/déphosphorylation :
¡Phosphorylation inhibitrice par kinase Wee1.
¡Activation par déphosphorylation par
phosphatase Cdc25.

28.  Inhibiteurs protéiques :
2 Types :
o La famille INK4 : p16 INK4A et p15 INK4B.
o La famille CIP/KIP : p27 KIP1 et p21 CIP1.

31.  Dégradation des cyclines :
Voie de l’ubiquitine ligase E3.
Deux types d’E3 ligases :
– APC (anaphase promoting complex).

– SCF (Skp + Culins+ F box).

33.  Points de surveillance du cycle
cellulaire :
Contrôle de qualité du cycle cellulaire.
Points de surveillance G1 et G2 : mieux compris au
niveau moléculaire.
Points de contrôle M : en cours d’identification.

34.  Régulation de la transition G0/G1 :
Récepteurs trans-membranaires de type
tyrosine kinases.
Protéines G de type Rho-Ras.
Autre voie importante : oncogène Myc.

36.  Régulation de la progression en G1 :
Transcription de gènes : cyclines D et E.
Protéines de la famille du rétinoblastome : pRb.
pRb bloquent cycle cellulaire en s’associant avec E2F.
CDKs phosphorylent pRb : libération de E2F.
E2F : gènes impliqués dans la transition G1/S.

39.  Régulation de la phase S :
Complexe et dépasse le cadre de ce chapitre.
ADN polymérase +++

41.  Régulation de la mitose :
Comporte classiquement 4 phases :
– Prophase : CDK1/cyclineA. 
- Métaphase : CDK1/cyclineB.
- Anaphase : cdc 20, APC. 
- Télophase : APC, adh1.

47. Panorama des signaux
Courage !

48. 1-3-4- :
Processus physiologique permettant d'éliminer cellules
endommagées et potentiellement dangereuses.
Maintien de l'homéostasie cellulaire :

Apoptose

50. PLUSIEURS FACTEURS  UNE SEULE
VOIE

53. II- ONCOGÈNES

55. 2-1-Oncogènes :
Gènes obtenus par mutation ou expression
inappropriée des « proto-oncogènes » entraînant la
transformation d’une cellule normale en cellule
tumorale.

57. TYPE PROTO-
ONCOGENE
CANCER ASSOCIÉ
Facteurs de croissance :
-Platelet Derived Growth factor-ß.
- FibroblastGF (FGF)
sis
hst1, int2
Astrocytome, ostéosarcome
Estomac, vessie, sein, peau.
Récepteurs membranaires :
-Epithelial Growth factor(EGF) erb-B1 Cerveau, poumon
Protéines impliquées dans la
transduction du signal :
-se liant au GTP.
- non récepteur tyrosine-kinase.
ras
abl
poumon, côlon, pancréas,
leucémies
Protéines de régulation de
l’activité nucléaire :
- Activateurs de la transcription
L- myc poumon à petites cellules

58. Oncogènes impliqués dans la
carcinogenèse Broncho-Pulmonaire :
Oncogène Ras.
Oncogène Myc.
Oncogène Erb-B1. 

59.  Oncogène Ras :
Ras (Rous Avian Sarcoma) : situé sur le
chromosome 11.
Codant pour de petites protéines G.
Mutation ponctuelle portant sur le codon 12 :
dans 15 à 27 % des adénocar bronchiques.

61.  Oncogène Myc :
Myc (MyéloCytome) : gène situé sur le
chromosome 8.
Codant pour protéines nucléaires se liant à l’ADN.
Plusieurs fonctions biologiques

66. 2-2- Anti-oncogènes :
Deux sont clairement identifiés :
Gène TP53.
Gène Rb.

67.  Gène TP53 :
Porté par le chromosome 17.
Codant pour la protéine p53.
Peut être muté ou inactivés dans cancers
bronchiques non à ptes cellules et à ptes cellules.

69.  Gène Rb :
Porté par chromosome 13.
Codant pour la protéine pRb.
Délétion du bras court du chr 13 dans 20 % des
cancers non à ptes cellules mais 90 % des
cancers à ptes cellules.

72. Mode d'activation des oncogènes :
Mutation ponctuelle. 
Activation par insertion virale.
Amplification génomique.
Translocation chromosomique.
Délétion.
   

73.  Mutation ponctuelle : 
Ex typique:mutation
faux sens des gènes
de la famille RAS.

74.  Activation par insertion virale :
Virus s’insère dans
ou à proximité d’un
proto- oncogène
activant son
expression ou
formant une
protéine hybride.

76.  Amplifications génomiques :
Nombre de copies
du proto- oncogène
fortement augmentées
Sur-expression
de l’oncoprotéine.
Touche surtout
les gènes de la
famille Myc.

77.  Translocations chromosomiques :
Cassure et échange
entre 2 ch normaux.
Peu fréquent
sauf dans LMC.

78.  Délétion :
Copie perdue du ch.
Perte de fonction.
Grand mode
d’activation des
suppresseurs
de tumeur.

80. III- ONCOGENÈSE

81. 3-1- Facteurs carcinogènes :

82. 40% de décès par cancer.
RR d'un fumeur est 4 à 30 fois celui du non fumeur
selon la quantité fumée.
Rôle du tabagisme passif : en cours d'évaluation.
TABAC

84. Fumée : 4000 composé
Chimique.
40 sont carcinogènes.

85. Affections respiratoires :
- Plaques pleurales
- Fibrose pulmonaire
- Mesotheliome
- Cancer bronchique.
Interaction amiante-tabac : RR chez un fumeur
exposé à l'amiante est 53 fois celui du non fumeur.
AMIANTE

86. Secteurs les plus à risque :
- Industrie textile
- Isolation thermique
- Fabrication d’amiante-ciment

- Matériaux de friction

87. Métiers à risque :
- Affinage.
- Frittage.
- Extraction.
NICKEL

88. Métiers à risque :
- Chromage.
- Tannage.
- Production de pigments.
CHROME

89. RR serait proche de 7.
Expo professionnelle : mineurs, fondeurs de
minerai et ouvriers dans production de pesticides.
Type histo : adénocarcinome.
ARSENIC

90. Production pendant la 1ère guerre mondiale
etait à l'origine d'une augmentation de
l'incidence des cancers stt trachée et
bronches souches.
Types histo : épidermoïde et indifférencié à
gdes cellules.
GAZ MOUTARDE

91. Mineurs d'uranium : risque augmenté de cancer
bronchique surtout du type histo à ptes cellules.
RADIATIONS

93. 3-2- Étapes de la carcinogenèse :

94. Initiation

98. Mutations du gène Tp53 :
ocarcinome non à petite cellule (50%)
ocarcinome à petite cellule (70%).
Mutations du gène Ras :
o
adénocarcinomes (20 à 30%)
ocarcinomes à petites cellules (rares).

100. Prolifération clonale des cellules initiées.
Promoteur n'est pas cancérigène en lui même, il
ne fait que favoriser et accélérer les lésions
génétiques préalablement induites par l’agent
initiateur.
Promotion

102. Progression tumorale

104. Deux caractères nécessaires :

 perte de cohésion intercellulaire.
Production de metallo-protéases.
(dégradation de mb basale)

105. .

108. Angiogénèse : apparition de nouveaux Vx pour
répondre aux besoins métaboliques de tumeur.
Indispensable à la croissance tumorale et le
développement des métastases.
Progression d’une Tm dormante vers un cancer
invasif.

109. Trois acteurs de néo-angiogenèse tumorale :
Cellule tumorale : synthèse des facteurs
angiogéniques (VEGF +++).
Cellule endothéliale : récepteurs mb aux
facteurs angiogéniques.
Matrice extracellulaire : dégradation
localisée avec migration des capillaires
néoformés

111. Néo-angiogenèse tumorale : rupture de
l’équilibre physiologique entre sécrétion des
angiogéniques et perte d’expression des
inhibiteurs physiologiques :

113. carcinome non à petite cellule et métastases
CERVEAU
GANGLIONS
PERICARDE
PLEVRE
SURRÉNALE
OS
Ginsberg RJ, et al. Cancer: Principles and Practices of Oncology. 5th ed. 1997;858-911.
FOIE

115. APPLICATIONS
THÉRAPEUTIQUES

116.  Thérapeutiques ciblées :
Cibles
voies de signalisation cellulaire.
Agents médicamenteux
Anticorps monoclonaux (suffixe - mab)
Protéines inhibitrices (suffixe - inib)

117.  Différents niveaux d’action :
Bloquer la croissance des cellules cancéreuses.
Affamer la tumeur en s’opposant à la néo-
angiogenèse.
Commander la mort de la cellule cancéreuse, en
stimulant l’apoptose.

118. QUELQUES EXEMPLES

123. CONCLUSION

124. Cancer : maladie du cycle cellulaire, résultant
de la survenue de mutations génétiques.
Thérapies ciblées : innovantes, efficaces,
incontournables mais onéreuses