Ontogenia de Linfocitos B y T

1. INMUNOLOGIA

2. ¿Qué es el sistema inmune?
•- Un sistema de reconocimiento molecular
•- Mantiene la identidad bioquímica del organismo
OBJETIVO DEL SISTEMA INMUNE
•Distinguir propio-extraño-perdida de lo propio
•Antígeno Propio: Proteínas, polisacáridos propios.
• Antígeno Extraño: - Microorganismos infecciosos
Macromoléculas extrañas, Oncoproteínas mutadas

3. Respuestas Innatas:
- Mecanismos existentes antes de que se
desarrolle una infección.
- Son respuestas muy rápidas
- Reaccionan siempre de la misma manera
ante diferentes agentes infecciosos
- No existe especificidad antigénica
- Se encargan de estás defensas innatas: las
barreras físicas y químicas (epitelios y
sustancias antimicrobianas), Células
fagocíticas, granulocitos y NK; Sistema del
complemento, Proteínas de fase aguda y
interferones.

4. Las bacterias “activan” las respuestas no-específicas muy
rápidamente

5. Respuestas adaptativas:
- Respuestas proporcionales y secundarias a la
experiencia antigénica
- Son mecanismos que se desarrollan tras la exposición a
los diferentes agentes infecciosos
- Son respuestas de una gran intensidad defensiva.
- Son lentas: Necesitan Innatas + Memoria Antigénica
- Memoria Antigénica: Reiterada exposición antigénica
genera memoria
- Son específicas: Diferencian distintos microorganismos
y macromoléculas Respuesta Primaria
– Se desarrolla en 1 - 2 semanas
– Incluye respuesta celular y de anticuerpos
– El anticuerpo predominante es de isotipo IgM
– Los niveles de anticuerpo declinan rápidamente
Respuesta Secundaria (“memoria”)
– Se desarrolla mucho más rápido
– Incluye respuesta celular y de anticuerpos
– El anticuerpo predominante es de isotipo IgG
– Los niveles permanecen altos por largos periodos

6. Ontogenia de linfocitos
•Linfocitos son las
únicas células del
cuerpo con una alta
diversidad de
receptores, capaces de
reconocer a una amplia
variedad de antígenos
• Diversidad generada
durante el desarrollo
•Responden frente a los
agentes extraños, con
alta especificidad
(respetando la
integridad de los tejidos
propios) y preservando
la tolerancia.

7. Ontogenia de linfocitos
¿Cuál es la razón de la existencia de finos
mecanismos de regulación del desarrollo de
los linfocitos?
•–Asegurarse de contar con el repertorio de
células capaces de reconocer a todos los Ag
extraños presentes en la naturaleza
•–Asegurarse que el sistema inmune reconozca
como propio a los Ag del individuo
(TOLERANCIA)
•–Asegurarse que los linfocitos migren hacia la
periferia con las herramientas básicas para
enfrentarse a los Ag extraños

8. Ontogenia de linfocitos
¿Cuál es la razón de la existencia de
mecanismos finos de regulación del
desarrollo de los linfocitos?
•–Asegurarse que el receptor antigénico (BCR,
TCR) sean útiles (selección positiva) y los
receptores potencialmente peligrosos y
autorreactivos sean eliminados (selección
negativa)
•–Asegurarse que los linfocitos puedan
comunicarse con las células accesorias
(aquellos que no lo hacen sufren muerte por
negligencia).

9. Ontogenia de linfocitos
Elementos que participan
–Célula progenitora pluripotencial
–Mediadores solubles
–Interacción entre las células linfoides con
elementos del microambiente.

10. Células hematopoyéticas(HSC):
•–Se alojan en la médula ósea
•–Fenotipicamente son
reconocidas por expresar
CD34
•–Actividad de la telomerasa y
autorenovación
Ontogenia de los linfocitos

11. Ontogenia de los linfocitos
Los linfocitos T, B y NK se originan
de un precursor
•El primer evento es ubicarse en
estadio precursor linfoide común
(CLP), dará origen a: T, B, NK y
células dendríticas de origen
linfoide (plasmocitoides)
•Destinados a originar células B
permanecen en la MO
•Destinados a madurar como
células T egresan de la MO y se
ubican en el timo
•IL-7 indispensable para el
desarrollo de linfocitos T y B
•Mientras IL-15 es requerida para
el desarrollo de NK

12. Ontogenia de los linfocitos
•El desarrollo de los linfocitos depende de
tres procesos básicos:
•–Migración y proliferación
•–Diferenciación: adquisición de fenotipos
maduros
•–Selección del repertorio: células
específicas a los antígenos (Ag) extraños
y restringidas por las moléculas de
histocompatibilidad (MHC)

13. Uno de los objetivos fundamentales de la ontogenia:
Generación del receptor antigénico funcional en linfocitos B
(BCR) Y T (TCR)

14. Ontogenia de linfocitos B
•Su desarrollo se inicia
en el hígado fetal 8va-
9nasemana y luego
continúa en la médula
ósea.
•El repertorio de
células se genera por
recombinaciones de
segmentos de los
genes del receptor de
linfocito B (BCR).
•Están sujetos a
mecanismos de
selección positiva y
negativa.

16. Ontogenia de Linfocitos B

17. Ontogenia de linfocitos B

18. Ontogenia de linfocitos B:

19. Cadena Pesada y Rearreglo VDJ

20. Loop de DNA durante el rearreglo de genes

21. Cadena Liviana
•Dos loci separados – kappa (k) y lambda (l) en 2
cromosomas diferentes
•Expresan cadenas livianas kappa y lambda
•Tienen segmentos génicos V y J (no segmentos D)
•Si el rearreglo de la cadena pesada es exitoso, ocurre el
rearreglo de cadena kappa (k)
•Si el rearreglo de kappa es exitoso, la célula B expresa
IgM con cadenas livianas kappa (k)
•Si el rearreglo de kappa no es exitoso, el gen lambda se
rearregla
•Si el rearreglo de lambda es exitoso, la célula B expresa
IgM con cadenas livianas lambda (l)

22. REARREGLOS DE GENES kAPPA

23. Coexpresión de IgM e IgD -
Splicing Alternativo

24. Mecanismos de Diversidad
Cada individuo puede producir células B y T con 10
15
a 10
18
diferentes especificidades.
Tenemos anticuerpos y receptores LT (TCR) que
reaccionan prácticamente con cualquier compuesto
incluyendo aquellos que son sintéticos y que nunca
existirían en la naturaleza.
La mayoría de esta diversidad es generada durante el
rearreglo V(D)J, lo cual ocurre previo a la exposición a
antígeno.
La diversidad de células By T producidas se llama
REPERTORIO. De este repertorio, una fracción
pequeña (<5%) responderá contra un determinado
antígeno.

25. Mecanismos de Diversidad de Anticuerpos
•Disponibilidad de múltiples segmentos
génicos V.
•Diversidad combinatorial: diferentes
combinaciones VDJ y VJ
•Agrupación de cadenas pesadas con 2
tipos de cadenas livianas.
•Exclusión alélica
•Hipermutaciones somáticas

26. Hipermutaciones Somáticas
•Mutaciones en regiones variables de cadenas
pesadas y livianas ~10,000 veces más
frecuentes que lo basal después de la activación
de la célula B.
•Ocurre después de la estimulación
antigénica.
•Genera la maduración de afinidad: seleción de
mutantes que poseen una afinidad por el
antígeno en respuestas secundarias.

27. Switch Isotípico
•Definición : Cambio en el isotipo de cadena
pesada por una determinada células B. células
B ‘naive’ sólo expresan IgM e IgD.
•Switch isotípico es estimulado por la exposición
a Ag + citoquinas producidas por linfocitos T.
•Especificidad por la unión a antígeno no cambia.

28. Mecanismo de deleción de DNA en región
constante

29. Estadíos del Desarrollo de
Linfocitos B

30. Ontogenia de Linfocitos T

31. Ontogenia de Linfocitos T

32. Ontogenia de Linfocitos T

33. Microambiente tímico
CORTEZA
CÉLULAS EPIT CORTICALES



REGIÓN CORTICOMEDULAR

CÉLULAS EPIT MEDULARE
CÉLULAS DENDRÍTICAS
MÉDULA

34. Reordenamiento de los genes que codifican para la cadena β
Dos alelos: el reordenamiento exitoso de uno de ellos inhibe el
reordenamiento del otro: EXCLUSIÓNALÉLICA

35. Ontogenia de Linfocitos T
preTCR:
•Es expresado seguido al reordenamiento exitoso de TCR
•Favorece reordenamiento de la cadena α
•Proliferación y da paso a timocitos Doble Positivos (co-expresión de CD4 y
CD8)preTCR:

36. Ontogenia de linfocitos
•Mecanismos involucrados en
la generación de la diversidad
•Familias de genes V, D y J
• Combinaciones entre las
cadenas β y α(en el caso de
linfocitos T) o pesadas y
livianas (en el caso de
linfocitos B)
DN
V D J C
Configuración germinal
V DJC
fusiónD-J
DN
DN
*RegiónC en splicing con fusiónVDJ y cadenab producida
en citoplasma
*No TCR en la membrana
VDJC
fusiónV-DJ

37. Rearreglo cadena alfa TCR
Germline TcRa
J CV
V-J rearranged
TcRa1° transcript
SplicedTcRa mRNA

38. Selección positiva y negativa
Selección positiva
(rescate de la
apoptosis):
•TCR tenga baja
afinidad por los
Agpropios
•Células epiteliales
tímicas
Selección negativa:
•TCR con alta afinidad
por el Agpropio o
incapaz de interactuar
con MHC (I y II)
•Corteza profunda,
unión córtico-medular y
médula
•Células interdigitantes

41. Ontogenia de linfocitos T
Durante la ontogenia de linfocitos T se
toman las siguientes decisiones:
•Reordenamiento del TCR
•Escoger entre TCRγδ o TCRαβ
•Selección positiva y negativa
•Escoger entre CD4 o CD8