Parameter Farmakokinetika Obat dalam imu terapan

Parameter Farmakokinetika Obat dalam imu terapan

1. P2 & P3. Parameter Farmakokinetik Apt. Fifin Oktaviani . MSc

2. Defenisi Parameter Farmakokinetik Parameter farmakokinetika adalah suatu besaran matematika yang diturunkan dari model berdasar atas pengukuran kadar obat/metabolitnya dalam tiap kali sampling Terdapat 3 jenis : Parameter primer Parameter sekunder Parameter turunan

3. Parameter primer... Tidak tergantung pada parameter model yang lain dan hanya dipengaruhi oleh kondisi fisiologis pasien , misalnya : Ka : kecepatan absorpsi F : ketersediaan hayati/ bioavailabilitas klirens Cl : Clr ( clirens renal Clh : clirens hepatik VD : V olume distribusi VD (Rowland & Tozer, 1995). Parameter primer bersifat tidak saling tergantung (independen). Misalnya perubahan pada volume distribusi obat (Vd) tidak mempengaruhi klirens.

4. Parameter primer...

5. Parameter sekunder... Parameter yang dipengaruhi oleh parameter primer. Yang termasuk di dalam parameter sekunder diantaranya adalah : k : konstanta kecepatan eliminasi t maks : waktu puncak T1/2 : waktu paruh obat , dimana T1/2 berasal dari 0,693/k.

6. Parameter turunan ... Parameter yang diturunkan . Yang termasuk di dalam parameter turunan adalah : AUC (area di bawah kurva )

7. Orde Farmakokinetik Orde reaksi menentukan bagaimana kadar obat mempengaruhi kecepatan reaksi. Di dalam farmakokinetik dikenal dua orde reaksi : r x orde nol rx orde pertama (Di piro et al., 1988)

8. Reaksi orde nol... Jika jumlah obat (D) berapapun jumlahnya berkurang dengan kecepatan tetap. Kecepatan pengurangan obat (D) yang mengikuti reaksi orde nol diungkapkan seperti: K disebut tetapan kecepatan orde nol, diberi satuan massa/ waktu (misalnya mg/menit). Jika persamaan di atas diintegralkan akan menjadi :

9. Lanjutan... Yang mana Do adalah jumlah obat pada t= 0. Berdasarkan persamaan diatas maka kurva D terhadap waktu t pada kertas grafik normal akan berbentuk satu garis lurus, dengan intercept pada sumbu y= Do dan slope = - ko.

10. Lanjutan... Jika di atas dibuat grafik pada kertas grafik normal, akan diperoleh garis lurus yang menerangkan pengurangan kadar obat per waktu dengan kecepatan orde Nol. Waktu paro orde nol sebanding dengan jumlah atau kadar awal obat, dan berbanding terbalik dengan tetapan kecepatan orde nol (k0). Waktu paro orde nol ini tidak konstan dan nilainya berkurang ketika kadar obat berkurang. Karena waktu paro orde nol tidak konstan, maka parameter ini tidak digunakan dalam farmakokinetik.

11. Reaksi orde pertama... Jika jumlah obat berkurang dengan kecepatan yang sebanding dengan jumlah obat yang tersisa, maka kecepatan pengurangan jumlah obat per waktu dapat diungkapkan sebagai. Yang mana : dD /dt = kecepatan pengurangan jumlah obat per waktu D = ju m lah oba t k = tetapan kecepatan orde pertama dengan satuan per waktu (waktu - 1) Jika persamaan di atas diintegralkan akan menjadi :

12. Jika di buat grafik antara LnD Vs t akan terbentuk satu garis lurus dengan intercept pada sumbu y = Ln D0 dengan slope = - k. Garis lurus juga akan diperoleh jika dibuat grafik antara Log D Vs t, namun dengan intercept Log D0 dan slope = - k/2,303. Slope dengan tanda minus ini berarti berkurangnya jumlah obat. Lanjutan... Yang mana D0 adalah jumlah obat pada saat t=0. Karena Ln =2,303 Log. Maka persamaannya menjadi :

13. Waktu paro orde pertama adalah waktu yang diperlukan agar jumlah atau kadar obat berkurang menjadi setengahnya. Berapapun jumlah dan kadar obat yang akan menjalani proses selanjutnya, waktu yang diperlukan agar jumlah atau kadar obat menjadi setengahnya tidak berubah. Waktu paro ditentukan dengan rumus : 0,693/k = T1/2 orde pertama Lanjutan...

14. Kurva Konsentrasi Plasma Vs Waktu adalah kurva yang dihasilkan dengan mengukur konsentrasi obat dalam sampel plasma diambil pada berbagai interval waktu setelah produk obat diberikan. Konsentrasi obat dalam setiap sampel plasma diplot terhadap waktu yang sesuai di mana sampel plasma telah diambil. Kurva Kadar Vs Waktu...

15. Minimum effective concentration (MEC) atau Konsentrasi efektif minimal adalah Konsentrasi minimal obat yang di p erlukan oleh receptor untuk menghasilkan efek farmakologi. Minimum toxic concentration (MTC) atau konsentrasi toksik minimal adalah konsentrasi obat minimal yang bisa menghasilkan efek toksik. Waktu Onset adalah waktu yang diperlukan oleh obat untuk mencapai MEC. Duration aksi/durasi aksi adalah Selisih waktu antara konsentrasi obat mencapai MEC dan sampai turun kembali di bawah MEC . Lanjutan...

16. T maks/waktu puncak adalah waktu dimana Konsentrasi plasma maksimal, ini berhubungan dengan Cp maks, dimana Cp maks adalah konsentrasi maksimal obat dalam plasma (saat dimana ke=ka). Area under the curve AUC adalah gambaran obat yang diabsoprsi. Lanjutan...

17. Model Farmakokinetika adalah suatu model yang digunakan untuk menyederhanakan struktur tubuh hewan atau model matematik manusia yang kompleks. Sehingga dapat menjadi lebih sederhana untuk mempermudah menerangkan nasib obat (ADME) dalam tubuh. 1. Model Mammilary. Model mammilary menyatakan bahwa tubuh sebagai suatu susunan, atau sistem dari ruang- ruang berhubungan secara timbal-balik satu dengan yang lainnya. Model Farmakokinetika...

18. Kompartemen bukan suatu daerah fisiologik atau anatomik yang nyata, tetapi sebagai suatu jaringan atau kelompok jaringan yang mempunyai aliran darah & afinitas obat yang sama. Pada Masing- masing kompartemen dianggap obat terdistribusi secara merata, tercampur secara cepat & homogen. Lanjutan... Model 1: Model satu kompartemen terbuka dengan injeksi IV • Ini adalah model paling sederhana • Obat langsung masuk ke dalam sistem sirkulasi (compartment 1) • Eliminasi obat (k) terjadi secara langsung dari kompartemen tersebut • Cocok untuk obat yang terdistribusi secara cepat dan merata dalam tubuh Model 2: Model satu kompartemen dengan absorpsi orde pertama • Menambahkan proses absorpsi ( ka ) sebelum obat masuk ke sistem • Menggambarkan rute pemberian non-IV seperti oral • Eliminasi (k) tetap terjadi dari kompartemen utama • Cocok untuk obat yang diserap dengan kecepatan konstan Model 3: Model dua kompartemen dengan injeksi IV • Memiliki dua kompartemen yang saling terhubung • Kompartemen 1: darah dan jaringan yang perfusinya baik • Kompartemen 2: jaringan yang perfusinya kurang baik • k12 dan k21 menunjukkan transfer obat antar kompartemen • k menunjukkan eliminasi dari kompartemen sentral Model 4: Model dua kompartemen dengan absorpsi orde pertama • Kombinasi dari Model 2 dan 3 • Memiliki fase absorpsi ( ka ) sebelum masuk sistem • Dua kompartemen dengan transfer obat (k12 dan k21) • Eliminasi (k) dari kompartemen sentral • Model yang lebih kompleks dan realistis untuk banyak obat

19. Model Kompartemen Mamilary Paling Banyak dipakai Keuntungan Kekurangan Memiliki hubungan yang sangat erat => mengestimasi jumlah obat dalam berbagai kompartemen Tidak menggambarkan distribusi obat secara anatomis , tapi berdasarkan kecepatan perfusi darah dan afinitas obat

20. Diasumsikan eliminasi obat terutama di dan dari kompartemen sentral (hati dan ginjal). Tidak menggambarkan pembagian tubuh secara anatomis tetapi berdasarkan kecepatan perfusi darah dan afinitas obat. Perfusi darah di kompartemen sentral lebih cepat transfer dibandingkan kompartemen jaringan obat antar kompartemen. Perpindahan obat dapat terjadi melalui reaksi orde nol maupun orde kesatu/pertama. Lanjutan...

21. Tubuh dianggap terdiri atas kompartemen2 yang bergabung menjadi 1 deret kompartemen (parallel) . Tidak sering digunakan karena tidak dapat dipakai pada sebagian besar organ fungsional dalam tubuh yang secara langsung berhubungan dengan plasma. 2. Model Farmakokinetika Catenary...

22. Merupakan moodel farmakokinetik yang didasarkan atas data anatomik dan fisiologik yang diketahui. 3. Model Farmakokinetika Fisiologik...

23. Konsentrasi obat di jaringan diperkirakan melalui : ukuran jaringan organ, aliran darah, melalui pendekan laju aliran darah melalui organ atau jaringan, percobaan ditentukan perbandingan konsentrasi antara jaringan dan darah. Lanjutan... Penggunaan model tergantung tujuan studi farmakokinetik dan informasi yang hendak diperoleh.

24. Kelebihan Kekurangan Bisa mengasumsikan efek obat terhadap organ tertentu pada manusia / hewan percobaan dengan volume tertentu Perlu mengambil cuplikan jaringan Perlu memantau aliran darah ke Liver

25. MODEL KOMPARTEMEN SATU TERBUKA a. Model kompartemen satu terbuka (iv bolus). Pada model kompartemen satu terbuka (iv bolus), tubuh dianggap terdiri dari satu kompartemen, yaitu kompartemen sentral. Pada pemberian secara intravena seluruh obat masuk ke dalam tubuh, dan tidak terdapat fase. Obat yang masuk tubuh segera terdistribusi ke seluruh tubuh secara cepat dan segera tercapai kesetimbangan. Perubahan obat dalam darah mencerminkan perubahan obat dalam jaringan juga, tetapi bukan berarti konsentrasi obat dalam darah sama dengan dalam jaringan . Karena sifat fisika kimia obat dan lingkungan obat, afinitas obat terhadap jaringan serta perfusi dalam jaringan sangat mempengaruhi perbedaan konsentrasi obat di plasma dan jaringan.

26. LANJUTAN... Pada plot data kadar obat darah (Cp) Vs waktu sampling (t) pada kertas grafik semilog akan menghasilkan kurva berupa garis lurus suatu kurve monofase,

27. LANJUTAN... b. Model kompartemen satu terbuka (oral) . Pada penggunaan obat secara oral/ekstravaskular, agar obat mencapai sirkulasi sistemik harus diabsorpsi. Model farmakokinetikanya model satu kompartemen cara pemberian ekstravaskuler (oral).

28. LANJUTAN... Jumlah obat yang ada dalam tubuh berkaitan banyaknya obat yang diabsorpsi, laju absorpsi maupun laju eliminasi. Parameter tetapan laju Ka dapat ditentukan menggunakan metode residual/Feathering, dimana hasilnya baik jika perbedaan Ka dan K cukup besar yaitu Ka :K lebih besar atau sama dengan 3. Apabila kurang dari itu yang terbaik adalah menggunakan metode kuadrat terkecil atau least square regression (LSR).

29. MODEL KOMPARTEMEN GANDA a. Model kompartemen ganda (iv bolus). Pada model dua kompartemen, tubuh dianggap terdiri dari dua kompartemen sentral dan kompartemen perifer atau tepi. Yang termasuk kompartemen sentral adalah jaringan atau organ tubuh yang mempunyai afinitas sama terhadap obat dan mempunyai perfusi atau aliran darah yang sama, meskipun jaringan atau organ tersebut tidak berdekatan secara anatomis atau fisiologis, yaitu darah atau plasma, cairan ekstravaskuler, jaringan dengan perfusi cepat.

30. LANJUTAN... Pada kopartemen perifer terdiri dari jaringan yang mempunyai afinitas yang sama terhadap obat dan mempunyai perfusi atau lairan darah yang lambat , sehingga distribusi obat berjalan lambat untuk mencapai keseimbangan. Model dua kompartemen, obat yang masuk ke badan tidak segera menyebar ke jaringan perifer. Memang terjadi distribusi antar kompartemen sebelum mencapai keseimbangan juga terjadi eliminasi secara stimultan, tetapi pada mulanya distribusi lebih dominan dan setelah terjadi keseimbangan yang dominan eliminasi, sehingga kurve kadar obat plasma lawan waktu pada kertas semilog bentuknya bifasik.

31. LANJUTAN... b. Model dua kompartemen pemberian secara ekstravaskuler (ev). Pada penggunaan obat secara ekstravaskular, agar obat mencapai sirkulasi sistemik harus di, berbeda dengan cara intravena, maka obat yang diberikan secara oral tidak semua masuk ke dalam tubuh dari dosis yang diberikan. Porsi obat yang dapat masuk ke dalam tubuh dari dsis yang diberikan dinamakan fraksi obat yang diabsorpsi (F). Parameter yang menggambarkan kecepatan ob a t di tempat absorpsi masuk ke dalam sirkulasi sistemik disebut tetapan laju absorpsi (Ka).

32. LANJUTAN... Berbeda pada iv, kurve kadar obat dalam darah Vs Waktu pada kertas semi logaritmik menunjukka garis tiga fase, yaitu fase absorpsi dari rendah kemudian naik yang akhirnya sampai puncak. Setelah sampai puncak dilajutkan fase disposisi cepat atau distribusi curam, kemudian fase disposisi lambat atau eliminasi suatu garis menurun tetapi lebih landai dibanding disposisi cepat.