Purinas y pirimidinas

Harper. Bioquímica ilustrada. 29ª ed

1. Pirimidina Purinas Las pirimidinas que se encuentran en que se encuentran en DNA son citosina y timina. Citosina y uracilo son las son las pirimidinas presentes en presentes en RNA. Adenina y guanina son las son las principal principales purinas tanto de tanto de DNA como de como de RNA.

2.  base nitrogenada un compuesto orgánico heterocíclico aromático. La estructura de la purina está compuesta por dos anillos fusionados, uno de seis átomos y el otro de cinco. La pirimidina es un compuesto orgánico, similar al benceno, y a la piridina pero con dos átomos de nitrógeno que sustituyen al carbono en las posiciones 1 y 3. Se degrada en sustancias muy solubles como  alanina  beta y  aminoisobutirato  beta, precursores de acetil- CoA y  succinil-CoA . Propiedades químicas. Son compuestos heterocíclicos Contienen nitrógeno Sus anillos de seis átomos están numerados en direcciones opuestas Su naturaleza planar facilita su asociación estrecha, o “apilamiento”, que estabiliza el DNA bacatenario Sus grupos oxo y amino muestran tautomerismo ceto-enol y amina- imina

3. Importancia Biomedica Ciertos mecanismos de retroalimentación regulan y coordinan de modo riguroso la biosíntesis de purinas y pirimidinas ; dichos mecanismos aseguran su producción en cantidades y en tiempos apropiados para la demanda fisiológica variable. Las enfermedades genéticas que ocasiona el metabolismo de la purina son gota, síndrome de Lesch-Nyhan , deficiencia de adenosis desaminasa y deficiencia de nucleosido de purina fosforilasa . En contraste, aparte de las acidurias oroticas , hay pocos trastornos de importancia clínica que causan el catabolismo de la pirimidina .

4. BIOSÍNTESIS DE PURINAS Un nucleótido consta de : * una base nitrogenada * una pentosa * un fosfato El sitio principal de la síntesis de purina está en el hígado. Los organismos pueden sintetizar nucleótidos de purina y pirimidina de novo , es decir a partir de molèculas pequeñas Por esto, las purinas y las pirimidinas no son requeridas en la dieta. No constituyen nutrientes esenciales.

5. SÍNTESIS DE NUCLEÓTIDOS DE PURINA El anillo de purina se forma por la unión de una serie de precursores. La glicina suministra los C-4 y C-5 y el N-7. El átomo de N-1 proviene del aspartato . Los otros 2 átomos de Nitrógeno provienen del grupo amida de la cadena lateral de glutamina . Los derivados activados de tetrahidrofolato proporcionan el C-2 y C-8, mientras el CO2 es la fuente del C-1.

6. Las etapas de formación de purinas comprenden: a) Condensación de ribosa -5-fosfato para dar fosforribosilpirofosfato (PRPP). b) Incorporación del grupo amino delácido glutámico al PRPP y liberaciónde pirofosfato. Esta reacción es catalizada por la PRPP amidotransferasa . c) Incorporación de glicina y otras sustancias hasta obtener nucleótidos de purina.

7. SÍNTESIS DE PURINAS Requiere de 10 enzimas: 1) glutamina fosforibosil pirofosfato amidotransferasa 2) glicinamida ribótido sintasa 3) glicinamida ribótido transformilasa 4) formil-glicinamida sintasa 5) amino- imidazol ribótido sintasa 6) amino- imidazol ribótido carboxilasa 7) Succinil -amino- imidazol carboxamida ribótido sintasa 8) adenilo-succinato liasa 9) amino- imidazol carboxamida ribotide transformilasa 10) IMP ciclohidrolasa

8. ANILLO DE PURINA La sísntesis de prpp (dador de la unidad de ribosa fosfato de los nucleótidos), se realiza a partir de ATP y de ribosa-5P, la cual se forma por la vía de pentosas fostato . Reacción:

9. El paso importante en la síntesis de los nucleótidos de purina es la formación de 5-fosforibosilamina, a partir de prpp y glutamina . REACCIÓN: prpp +glutamina----5-fosforibosil-1amina. La glicina se une a la fosforibosilamina para formar glicinamida ribonucleótido . En la formación del enlace amida entre el grupo carboxilo de la glicina y el grupo amino de la ribosilamina se consume 1ATP.

10. L fase siguiente en la síntesis del esqueleto de purina, es la formación de una anillo hexagonal. Tres de los 6 átomos de éste anillo están ya presentes en el aminiimidazol ribonucleótido . Los otros tres proceden del CO2, del aaspartato y del formiltetrahidrofolato . El siguiente átomo de carbono se introduce por carboxilación del aminoimidazol ribonucleótido , originándose el 5aminoimidazol-4-carboxilato ribonucleótido . No se utiliza biotina .

11. La base de purina sin la ribosa unida es la hipoxantina . La base de purina es construida sobre la ribosa mediante varias reacciones de amidotransferasa y transformilación . La síntesis de IMP requiere de cinco moles de ATP, dos moles de glutamina , una mol de glicina, una mol de CO 2 , una mol de aspartato y dos moles de formato.

12. DEGRADACIÓN DE PURINAS Los ácidos nucleicos ya existentes en el organismo son hidrolizados por endo y exonucleasas que dan mononucleótidos que a su vez son degradados a nucleósidos por la Fosfomonoesterasa , esta enzima libera guanosina y adenosina . Estos 2 nucleósidos no pueden seguir exactamente la misma vía. La adenosina debe ser desaminada previamente por la Adenosina Desaminasa para formar inosina . Sobre la inosina actúa la Nucleósido Fosforilasa que la despoja de su ribosa y da hipoxantina . La Nucleósido Fosforilasa actúa directamente sobre la guanosina liberando guanina.

13. Desde la hipoxantina y la guanina, como bases púricas , se forma un compuesto llamado xantina , que da origen al ácido úrico.  Estos últimos 2 pasos son catalizados por la Xantina Oxidasa (esta enzima contiene FAD, molibdeno y hierro no hemo ).  La actividad de la Xantino Oxidasa da lugar a la formación de ácido úrico y luego al urato monosódico .

14. La degradación de purinas da lugar a ácido úrico • AMP se desamina para producir IMP (Músculo) • AMP se hidroliza para producir adenosina (Resto de los tejidos)

15. TRASTORNOS DE METABOLISMO DE PURINAS GOTA: Acumulación excesiva del ácido úrico El ácido úrico y sus sales de urato son muy insolubles. • Elevación crónica del ácido úrico en sangre (GOTA) • Formación de cristales de urato sódico en el líquido sinovial de las articulaciones • Inflamación de las articulaciones (artritis) • Degeneración de articulaciones

16. La retroacción por AMP y GMP regula a la PRPP glutamil amidotransferasa Dado que la biosíntesis de IMP consume glicina, glutamina, derivados de tetrahidrofolato, aspartato y ATP, es ventajoso regular la biosíntesis de purina.  El principal determinante del índice de biosíntesis  de novo  de nucleótido purina es la concentración de PRPP, que esta en función de sus índices de síntesis, utilización y degradación.  El índice de síntesis de PRPP depende de la disponibilidad de ribosa 5-fosfato, y de la actividad de la PRPP sintasa, una enzima sensible a inhibición por retroacción por AMP, ADP, GMP y GDP. 

17. La retroacción por AMP y GMP regula su formación a partir de IMP Dos mecanismos regulan la conversión de IMP en ATP y GTP. El AMP y GMP inhiben por retroacción a la adenilosuccinato sintasa y a la IMP deshidrogenasa, respectivamente.  Además, la conversión de IMP en adenilosuccinato en ruta hacia AMP necesita GTP, y la conversión de xantinilato en GMP requiere ATP. Así, esta regulación cruzada entre las vías del metabolismo del IMP, sirve para disminuir la síntesis de una nucleótido purina cuando hay una deficiencia del otro nucleótido.  El AMP y GMP también inhiben a la hipoxantina y la guanina en IMP y GMP, y el GMP inhibe por retroacción a la PRPP glutamil   amidotransferasa . 

18. Biosíntesis de Pirimidinas

19. Se rescatan los Ribo y Desoxirribonucleosidos de Uracilo y Citosina Las reacciones del salvamiento convierten los ribonucleosidos pirimidinicos ( uridina y citidina ) y los Desoxirribonucleotidos ( Timidina y Desoxicitidina ) a sus nucleosidos respectivos.

20. El Metotrexato bloquea la reduccion de Dihidrofolato La reaccion 12 de sintesis de pirimidina requiere tetrahidro folato que durante la reaccion se oxida a dihidrofolato el cual para continuar la sintesis debe reducirse de nuevo a Tetrahidrofolato por accion de la Dihidrofolato Reductasa (esta enzima es sensible a diversos medicamentos inhibidores de la actividad de la misma: Metotrexato .

21. Algunos análogos de pirimidina son sustratos para las enzimas de la biosíntesis de nucleótidos de pirimidina Alopurinol : por accion de la orato fosforribosil transferasa es convertido en nucleotido en donde el fosfato de Ribosilo se adhiere al anillo pirimidico del Alopurinol 5-Fluorouracilo: este es fosforribosilado por la orotato fosforribosil transferasa .

22. BIOSÍNTESIS DE LAS PIRIMIDINAS Y PURINAS

23. Pirimidinas 1 vía de novo Ocurre en el hígado Utiliza precursores comunes a la síntesis de purinas: PRPP.CO2,aspartattato, glutamina y tetrahidrofolatos Inicia con bicarbonato + glutamina + ATP La ribosa 5 fosfato aparece al final de la síntesis Primer nucleótido formado : UMP: URIDINA MONOFOSFATO

24. purina 1 via de novo Ocurre en el hígado El primer nucleótido formado es: Imp : inosina monofosfato Utiliza una protina multifuncional A.5 PR aminoimidazol sintetasa B .5 PR aminoinidazol carboxilasa C.IMP sintetasa

25. http://www.monografias.com/trabajos101/metabolismo-compuestos-nitrogenados/metabolismo-compuestos-nitrogenados2.shtml http://www.medicina.uat.edu.mx/bioquimica_GRAL/1/bioquimica2/metabolismo/BIOQUIMICA.htm http://diarium.usal.es/vgnunez/files/2012/11/3.-Biosintesis-de-Nucleotidos-Puricos.pdf http://themedicalbiochemistrypage.org/es/nucleotide-metabolism-sp.php Harper. Bioquímica ilustrada. 29ª ed.