Sinalização Celular.pdf

Documento de aproximadamente 59 páginas, fornecendo um conteúdo relacionado à Sinalização Celular. Por ser um conteúdo extenso, envolve alta quantidade de paginas, mas bem resumidas e entendíveis. Bem ilustrado.
Envolve as áreas de Bioquímica Básica e Bioquímica Avançada. Aula ministrada pelo doutor Júlio César Borges.

1. Aula de
Bioquímica Avançada
Tema:
Sinalização Celular
Prof. Dr. Júlio César Borges
Depto. de Química e Física Molecular – DQFM
Instituto de Química de São Carlos – IQSC
Universidade de São Paulo – USP
E-mail: [email protected]

2. Princípios da Sinalização Celular
O
RGANISMOS UNICELULARES
Células respondem a estímulos do meio: disponibilidade de oxigênio, nutrientes, etc
O
RGANISMOS MULTICELULARES
Células enviam sinais umas às outras células mediante centenas de tipos de moléculas
extracelulares.
Célula
???
Morrer
Viver
Dividir
Proliferar
Diversos
sinais
simultâneos
Especialização
celular
Interação
celular
Movimento
celular
Proliferação
celular
AAAAA partir da
integração dos
sinais, as células
devem decidir o
que fazer

3. AAAAAs
células-alvo
possuem proteínas receptoras.
AAAAAs
proteínas-receptoras
reconhecem o
1º Mensageiro
e respondem de forma específica.
AAAAAlta especificidade e sensibilidade
Célula
sinalizadora
Princípios da Sinalização Celular
TRANSDUÇÃO DE SINAL
CÉLULAS
SINALIZADORAS
MOLÉCULA
SINAL: 1º
MENSAGEIRO
PROTEÍNAS
RECEPTORAS
(CÉLULAS ALVO)
EMITE
SINAL
ALTERAÇÃO DO
COMPORTAMENTO
CELULAR

4. Princípios da sinalização celular
Transdução de sinal
Maneira pela qual a célula
recebe um determinado
tipo de sinalização e o
transmite para diversas
vias,
que poderão ser
novamente transformadas,
até chegar a função
efetora – Dividir,
proliferar, morrer ....
1º mensageiro - Proteínas
- Peptídeos
- Aminoácidos
- Nucleotídeos
- Ácidos graxos
- Esteroides
- Gases

5. Transdução de sinal
Uma dada célula responde a um conjunto limitado de sinais
- Depende de seu próprio conjunto de moléculas efetoras
AAAADiferentes moléculas-sinais extracelulares
alteram o comportamento da célula-alvo.
AAAACélulas diferentes respondem de modo
diferente ao mesmo tipo de sinal.
A informação
transmitida pelo sinal
depende de como a
célula-alvo recebe e
interpreta o sinal.

6. Integração da sinalização Intracelular
TRANSDUÇÃO INICIAL
TRANSMISSÃO AMPLIFICAÇÃO
INTEGRAÇÃO
DISTRIBUIÇÃO
RESPOSTA CELULAR
Receptores
celulares específicos
AAAAresponsáveis em
disparar processos
celulares conforme
a disponibilidade de
moléculas
executoras
- RESPOSTA
DIFERENCIADA
DEPENDENTE DO
TIPO CELULAR

7. Sinalização Celular
Moléculas-sinal extracelulares:
1º Mensageiro
AAAA
Receptores específicos
Leveduras – unicelulares
– sinalização feita por poucos tipos de moléculas
Células de animais superiores
– Centenas de diferentes tipos de moléculas
Maioria das moléculas é secretada por exocitose. Outras são liberadas por difusão através
da membrana plasmática e outras ficam expostas ao meio extracelular, mas permanecem
ligadas a superfície da célula sinalizadora (proteínas de membrana)
Emissão do sinal
Independente da natureza do sinal, a célula-alvo responde por meio de uma proteína
específica:
RECEPTOR
.
ALocal onde a molécula sinalizadora se liga de forma específica iniciando uma resposta
nas células- alvo.
AAlta especificidade
AProteínas modulares
AMúltiplas isoformas tecido-específicas
APontos de convergência/divergência de sinais

8. Sinalização Celular
Moléculas-sinal extracelularesAAAA
1º Mensageiro
AAAACaracterísticas químicas
Influencia as características estruturais do
RECEPTOR
Grandes e hidrofílicas
Pequenas e hidrofóbicas
AAAALigante tem que penetrar na célula-
alvo para ativação
AAAAAtiva receptores citoplasmáticos
e/ou nucleares
AAAAMaior parte dos receptores
AAAAProteínas transmembrana que ao se
ligarem a molécula sinalizadora são ativados
e geram uma cascata de sinais intracelulares
alterando o comportamento da célula.

9. Tipos de Sinalização Extracelular
AEndócrinos: liberados no plasma
AAAAação a “longa distância”
ANeuronais AAAA
ação mediada por neurotransmissor
AAutócrinos:
liberados no
espaço
extracelular
AAAA
ação na
mesma célula
que os libera
AParácrinos:
liberados no
espaço
extracelular
AAAAação local
em outras
células

10. Hormônios: 1º mensageiro
Conjunto de moléculas responsáveis pela manutenção e coordenação das funções em um
organismo complexo.
Mensageiros químicos secretados no plasma ou interstício celular para regular a atividade
de outras células ou tecidos do organismo.
Função Tecido/célula/sistema alvo
Pressão arterial sistema vascular
Volume sanguíneo sistema vascular e rins
Balanço eletrolítico sistema vascular e rins
Embriogênese embriões
Diferenciação sexual órgãos sexuais e organismo
Desenvolvimento e reprodução órgãos sexuais e organismo
Fomecérebro
Comportamento alimentar cérebro e sistema digestivo
Digestão cérebro e sistema digestivo
Distribuição de combustíveis fígado

11. Sinalização de longa distância
Liberação do 1º mensageiro:
Tipos de sinalização a longa distância
Sinalização neuronal S inalização
Endócrina
AAAADistribuição muito rápida – 100 m/seg
AAAAConcentração alta do neurotransmissor
AAAAEfeito localizado
AAAAMaior precisão e rapidez
ADistribuição lenta
Adepende da difusão
no fluxo sanguíneo
AConcentração baixa
de hormônios
AEfeito disperso

12. Vias de Sinalização Intracelular
Hormônios
Sistema neuroendócrino

13. Tipos de Sinalização Extracelular
AA transmissão dos sinais em relação a distância
Distâncias
Secreção de sinais
(Ex: Hormônios)
Sinalização
endócrina
Mediadores locais
(Ex: Inflamação)
Sinalização
parácrina
Secreção de neurotransmissores
(Ex: Acetilcolina)
Sinalização
neuronal
Contato direto, sem
liberação de sinais
(Ex: desenvolvimento
embrionário)
Sinalização
dependente de
contato
Curtas Longas

14. Transdução de sinais
A resposta celular a um sinal pode ser rápida ou lenta
A Especificidade da ação depende
da interação do
1º mensageiro
com
receptores celulares
1) Liberação de 2º mensageiro no
citoplasma AAAAmodificações
covalente reversíveis de proteínas
alvo
- Ativação/inativação de enzimas
efetoras
2) Abertura de canais
- Efeito direto
3) Modulação da expressão gênica
- Pode ser ação decorrente da
integração conjunta com 2º
mensageiro ou receptores nucleares

15. Sistemas de amplificação de sinal
As vantagens do uso de 2º mensageiros
AAAAEfeito “Cascata de sinalização”
1) Amplificação de sinal
- Um pequeno sinal pode produzir amplas respostas
celulares
2) Difusão do sinal por todos os compartimentos
celulares
- Modulação de toda célula para a nova situação
celular
3) Comunicação cruzada
- Integração com outros sinais

16. Transdução de sinais: características gerais
Alta conservação dos mecanismos de
transdução de sinais biológicos
AAAATipos de sinais biológicos AAAAmilhares
AAAAMaquinaria de transdução conta com alguns
tipos básicos de componentes proteínas

17. Resumindo
Modulação da
Célula-alvo
Célula
sinalizadora
Sinal
(1º mensageiro)
Ex: hormônio
Proteína
receptora
Distância
1. Parácrina
2. Dependente de
contato
3. Endócrina
4. Neuronal
1. Intracelular
1. Canais iônicos
2. Receptores enzimáticos
3. GPCR AAAAProteínas G
4. Guanilil-ciclase
2º mensageiros
cAMP
IP3
DAG
Ca
2+
cGMP
Tiroquinases
- Óxido nítrico
- Hormônios esteroides
- Hormônios tireoidianos
2. Superfície
Transdução do sinal

18. Hormônios 1
os
Mensageiros
Tipos de hormônios

19. Hormônios
Tipos de hormônios

20. Hormônios
Tipos de hormônios: continuação

21. Hormônios
Hormônios peptídicos
Ação dependente de receptores de membranas e segundos mensageiros
Ex: Insulina e glucagon: metabolismo de carboidratos
Angiotensina II e bradicinina: pressão e volume sanguíneo

22. Hormônios
Hormônios catecolamínicos
Ação dependente de receptores de membranas e segundos mensageiros
Produzidos na medula adrenal
Papel importante na neurotransmissão e metabolismo energético
Noradrenalina/norepinefrina
Adrenalina/epinefrina

23. Hormônios
Os efeitos da Epinefrina e Glucagon no metabolismo do Glicogênio
- Cascatas de sinalização
- Amplificação de sinal

24. Hormônios
Hormônios eicosanoides
Ação dependente de receptores de membranas e segundos mensageiros
- mediadores celulares locais AAAAinflamação, febre, dor e agregação plaquetária

25. Hormônios
Hormônios esteróides
Ação dependente de receptores nucleares AAAAmodulação da expressão gênica
cortisolTestosterona
Aldosterona
Estradiol

26. Hormônios
Hormônios vitamina D
Ação dependente de receptores nucleares AAAAmodulação da expressão gênica

27. Hormônios
Hormônios Retinoides
Ação dependente de receptores nucleares AAAAmodulação da expressão gênica

28. Hormônios
Hormônios Retinoides
Ação dependente de receptores nucleares AAAAmodulação da expressão gênica

29. Hormônios
Hormônios Tireoides
Ação dependente de receptores nucleares AAAAmodulação da expressão gênica
Produzido na tireoide
Estimulam o metabolismo energético

30. Hormônios
Óxido nítrico
Radical livre estável
Síntese dependente da NO-sintase
Ação local por intermédio da guanilato-ciclase
AAAAsegundo mensageiro GMPc

31. Hormônios

32. Hormônios

33. Hormônios

34. Transdução de sinais
Os 6 mecanismos básicos
A redundância mecanística permite fazer generalizações

35. 1) Receptores acoplados a Proteínas G
GPCR: G protein-coupled recpetors
~1/2 dos fármacos atuam sobre GPCR
Sistema de transdução de sinal formado por 3 componentes:
1) Receptor de membrana plasmática com 7 segmentos transmembrana
- Receptor hepta-helicoidais
2) Proteína G que alterna entre forma ativa (GTP) e inativa (GDP)
3) Proteína G-GTP ativa uma enzima que libera 2º mensageiros
Protótipo de
funcionamento GPCR AAAA
Receptor β-adrenérgico
Receptor adrenalina
4 tipos básicos:
α
1, α
2, β
1, β
2
Adrenalina = epinefrina
ADispara sinais de alarme - Mobiliza energia metabólica
- Aumenta capacidade
cardiovascular
“lutar ou fugir”
Agonista:
simula ligante natural
Antagonista:
bloqueia efeito do
ligante natural = Fármaco

36. 1) Receptores acoplados a Proteínas G
GPCR: G protein-coupled receptors
~1/2 dos fármacos atuam sobre GPCR
AAAA~1000 genes em humanos AAAA~150 órfãos
(sem ligantes descritos)
~350 para hormônios e outras moléculas endógenas
~ 500 para receptores olfativos e gustativos AAAAmoléculas exógenas
AAAAAlta conservação estrutural e funcional
- Aminas de baixa massa molecular AAAAadrenalina
- Peptídeos opióides
- Proteínas
- Peptídeos
- Eicosanoides
- Receptores de luz

37. 1) Receptores acoplados a Proteínas G
Proteína G AAAAAncorada a
membrana via palmitoil AAAAG
s- estimulatóriaAAAAForma
inativa AAAA
Heterotrímero αβγ
G
sαβγ(GDP) AAAAAtivação do
receptor
- dissociação da G
sα(GDP)
- Dissociação do GDP
- Ligação do GTP
AAAAAtivação da Adenilil-
ciclase
Receptor β-adrenérgico
AAAAProtótipo do grupo
AAAAPresente no músculo
esquelético, fígado e
adipócitos
- Degradação de glicogênio e
triacilgliceróis
Adenilil-ciclaseAAAAproteína
de membrana AAAAforma
cAMP na face citoplasmática

38. 1) Receptores acoplados a Proteínas G
1) cAMP ativa a PKA induzindo a dissociação da
cadeia catalítica ativa da cadeia regulatória
inibitória
2) Fosforilação indiscriminada de proteínas
diversas como Glicogênio Fosforilase Kinase
(degradação de glicogênio)
e Glicogênio Sintase
kinase
(inibição da síntese de glicogênio)
AAAASusceptível a cascata de amplificação de sinal

39. 1) Receptores acoplados a Proteínas G
AAAATodo sistema de transdução de sinal tem um mecanismo de término de resposta
Mecanismos de desligamento da ativação dos
receptores β-adrenérgicos
1) Depende da dissociação do G
sα–GTP da adenilil ciclase
2) Atividade GTPase intrínseca da G
sαsobre o próprio GTP
- Existem proteínas ativadores da atividade GTPase (GAP) intrínseca da G
sα
Comutador binário autolimitante
Estímulo da
G
sα(GTP) sobre a
Adenilil-ciclase é autolimitada
pela sua atividade GTPase
intrínseca
A G
sα(GDP) se reassocia ao G
sβγe
ao receptor de membrana
3) Hidrólise do cAMPAAAAfosfodiesterase de
nucleotídeo cíclico
4) Fosfoproteínas-fosfatases atuam sobre as
proteínas fosforiladas pela PKA

40. 1) Receptores acoplados a Proteínas G Dessensibilizarão de
receptores β-adrenérgicos
Processo que sequestra os receptores em
vesículas no citoplasma.
AAAADepende da fosforilação da face
citoplasmática do receptor pela
β-ARK (β-
adrenergic receptor kinase)
- Família GRK (G-protein coupled kinases)
AAAABloqueio da interação com a Proteína G
AAAARecrutamento da
β-arrestina
e
Clatrina
AAAASequestro em vesículas citoplasmáticas

41. cAMP é um 2º mensageiro multifuncional
Vários sistemas de transdução usam o cAMP
AAAAcAMP ativa a
CREB
(cAMP response element binding protein) AAAAativa transcrição gênica
Reúnem Balsas lipídicas - Receptor-proteína G
sαβγ
- Adenilil ciclase
- PKA
- cAMP fosfodiesterase
- Fosfoproteína fosfatase
- Outras
AAAAProteína G-inibitória
AAAAinibição da adenilil ciclase
- Estruturalmente similar a G
sαβγ
- G
Iαβγ(GDP) interage com receptores específicos
AAAA[cAMP] reflete a integração de ambos os sistemas
AResposta ao cAMP pode
ser
breve e localizada
- Efeito dos complexos
envolvendo proteínas de
ancoragem da PKA
(
AKAP5
)

42. 1) Receptores acoplados a Proteínas G
GPCR podem estar acoplados a
Fosfolipase C
(
PLC
)
Respondem a ativação de hormônios diversos
Ação conjunta de 2º mensageiros
AAAADiacilglicerol (DAG) AAAAAtiva isoenzima da PKC
AAAAInositol-1,4,5-trifosfato (IP
3) AAAAlibera Ca
2+
Ca
2+
AAAAAtiva isoenzima PKC

43. 1) Receptores acoplados a Proteínas G
Acoplados resposta via
Fosfolipase C
(
PLC
)
Efeito do Ca
2+
AAAAdependente da Calmodulina (CaM) AAAAsensor ubíquo de Ca
2+
AAtiva a CaM-kinase
Efeito do Ca
2+
AAAAinterconexão com cAMP
- Estimula a adenilil ciclase
- Estimula a cAMP-fosfodiesterase
Efeitos locais/temporais

44. 2) Receptores Tirosina-kinases (RTK)
AAAADomínio extracelular de interação com o ligante
AAAADomínio citoplasmático com atividade kinase
-
Conectados por um único segmento transmembrana
- Atividade Tyr-kinase intrínseca AAAAfosforilação cruzada
uReceptor da Insulina: INSR AAAAProtótipo da classe
- Dímero
- Regulação de metabolismo e expressão gênica
- Interação com a Insulina AAAAfosforilação cruzada
- Saída da sequência auto-inibitória do sítio ativo
- Sítio ativo livre para interagir com proteínas
citoplasmáticas
O INSR ativo fosforila e ativa o IRS-1 (Insulin
receptor substrate-1)
O
IRS-1 (Pi-Tyr)
funciona como ponto de
nucleação para complexo de proteínas

45. 2) Receptores Tirosina-kinases (RTK)
AAAAPossuem atividade kinase intrínseca:
Receptor da Insulina: INSR
Montagem do complexo envolve proteínas contendo o
domínio SH2 AAAAliga Pi-Tyr
AAAAGbr2
- Reconhece Pi-Tyr da IRS-1
- Proteína conectora
- Contém domínio SH3
- Liga proteínas ricas em Pro
AAAASos
- É fator de troca de nucleotídeos (GEF)
- Induz troca de GDP/GTP na Ras
AAAARas
- Protótipo das pequenas proteína G
- Ligada a GTP AAAAativa a proteína kinase
Raf1
AAAAuma
MAPK
(mitogen-activated protein kinase)
- Raf1
fosforila e ativa a
MEK
(uma
MAPK kinase - MAPKK
)
- MEK
fosforila e ativa a
ERK
(uma
MAPKK kinase -
MAPKKK
)
AAAACascatas das MAPK

46. 2) Receptores Tirosina-kinases (RTK)
AAAAPossuem atividade kinase intrínseca:
Receptor da Insulina: INSR
Ativação de enzimas contendo o
domínio SH2
AAAAFosfoinositídeo-3-kinase – PI3K
- Reconhece Pi-Tyr da IRS-1
- Atua sobre fosfatidilinositol-4,5-
fosfato (PIP
2)
- Formação do fosfatidilinositol-
3,4,5-fosfato (PIP
3)
- O PIP
3ativa a PDK1 AAAAfosforila a
Akt
(
PKB
)
AAAAInsulina inibe a enzima que inibe a Glicogênio Sintase
- Síntese de glicogênio
AAAAPKB
- Disponibiliza o Glut4
- Fosforila Ser e Thr de proteínas
alvo AAAAinativa GSK3
AAAAGlicogênio sintase kinase 3
- GSK3 não fosforiladaAAAAFosforila
a Glicogênio Sintase
- Redução da síntese de glicogênio

47. 2) Receptores Tirosina-kinases (RTK)
AAAAPossuem atividade kinase intrínseca:
Outros exemplos
AAAAEnvolvem dimerização dependente do
1º mensageiro
- Usam proteínas que interagem com Pi-
Tyr via domínios SH2
- Permite ampla integração de sinal
AEnvolvem dimerização dependente do
1º mensageiro
- Citocina Eritropoitina
- Modulação da expressão gênica direta e
indireta via cascata das MAPK

48. Integração de vias
Insulina versusAdrenalina
AAAAMetabolismo é entrelaçado e estratificado
Integração do sinal da insulina AAAAInsulina induz sequestro de
receptores β-adrenérgicos devido a fosforilação do C-
terminal do receptor via IRS-1 e
PKB
AAAAFosforilação
receptores α
2-
adrenérgicos
permite nucleação
do complexo via SH2 e ativação
da cascata das MAPK AAAA
modulação da expressão gênica

49. 3) Receptores Guanilil-ciclases
Ação via cGMP e Proteínas Kinases G (PKG)
AcGMP transmite diferentes
mensagens para diferentes tecidos
- Rins e intestino AAAAretenção de água
- Relaxamento do músculo cardíaco
Fator natriurético atrial (ANF)
- Secretado pelos átrios cardíacos
- Excreção renal de sódio
- Excreção de água
- Vasodilatação
Efeito do cGMP é revertido pela cGMP-
fosfodiesterase (cGMP-PDE)
- O Sildenafil (Viagra) inibe a isoforma peniana
AAAAvasodilatação AAAAereção prolongada
Guanilil ciclase citosólica
AAAAativada
por óxido nítrico (NO)
- cGMP reduz tônus cardíaco
- Via da ação da nitroglicerina
- Tratamento da angina pectoris

50. Proteínas adaptadoras AAAATema recorrente
Fosforilação criam
sítios de ancoragem
em
proteínas multivalentes
Proteínas multi-domínios que participam de circuitos proteicos
AInteração específica de Pi-Tyr
- Interação específica mediada pela
sequencia adjacente da Pi-Tyr
AAAAExemplos:
- domínio SH2
- PTB (Phosphotyrosin-Binding protein)
AAuto-inibição via fosforilação interna

51. Proteínas adaptadoras AAAATema recorrente
Proteínas multi-domínios que participam de circuitos proteicos
AMódulos de interação
recorrentes
- Múltiplos domínios de
interação comuns em
diferentes proteínas
AAAAEm humanos
- 87 proteínas contendo o
domínio SH2
- 24 proteínas contém o
domínio PTB
AAAAMuitas contém o domínio
SH3
- liga PIP
3na face interna da
membrana formado em
resposta a PIK3 e IRS-1
- Proteínas multivalentes

52. Proteínas adaptadoras AAAATema recorrente
Circuitos proteicos, proteínas de ancoragem e balsas lipídicas
EX: A cascata das Raf (MAPK), MEK (MAPKK) e Erk (MAPKKK) depende da proteína de
ancoragem KSR
APossibilita resposta
combinatória
ARegulação da intensidade de
resposta via fosforilação no
sítio de ancoragem
Ex: Raf
AProteínas Tyr-fosfatases
também contém domínios de
interação comuns aos
envolvidos nos circuitos de
ativação
- Ex: domínio SH2

53. 4) Receptores acoplados a canais iônicos
AAAAConvertem sinais
QUÍMICOS
em sinais
ELÉTRICOS
- Funcionam de maneira simples e direta
- Responsáveis pela transmissão rápida de sinais (sinapses do sistema nervoso)
- Contração muscular, secreção hormonal, processos sensoriais, memória, etc.
Potencial de membrana
Polarização da membrana decorrente a
diferente concentração de íons
AAAAGradiente de concentração de íons e
potencial elétrico são mantidos a custas de
ATP
- Na
+
K
+
-ATPase
AGradiente/potencial elétrico rompido pela
abertura de
Canais iônicos passivos
específicos
induzida por
ligantes
ou variação
de
potencial elétrico transmembrana
AFluxo de íons continua até consumir a força
propulsora provida pelo gradiente de íons e
potencial de membrana.
- É especifico para cada íon
- É influenciado pelo tempo de abertura e
fechamento de um dado canal iônico

54. 4) Receptores acoplados a canais iônicos
Canal de membrana controlados por voltagem
ASinalização no sistema nervoso central
- Potencial de ação em extremidades do neurônio
- Liberação de neurotransmissores na fenda sináptica
- Potencial elétrico passado adiante
AAAAAção conjunta de 3 canais iônicos controlados por
voltagem
1) Onda de despolarização abre canais de Na
+
AAAAentrada de
Na
+
2) Despolarização atrasada de canais de K
+
AAAAsaída de K
+
- Participa da repolarização
3) Despolarização final abre canais de Ca
+
AAAAentrada de Ca
+
- Ca
+
age como 2º mensageiro
4) Exocitose de vesículas de acetilcolina AAAAneurotransmissor
na fenda sináptica
- Ativação de receptores na membrana pós-sináptica
- Abertura de canais iônicos

55. 4) Receptores acoplados a canais iônicos
Funcionamento do canal iônico de Na
+
sensível a voltagem
AAAA1840 resíduos
AAAA4 domínios contendo 6 α-
hélices transmembrana
formando um canal central
em funil específico para Na
+
- Filtro de seletividade loop
entre hélice 5 e 6
AAAAα-hélice 4 é carregada
+++
e funciona como sensor de
abertura
AAAAInativação depende de
mecanismo de “bola de
corrente” que bloqueia o
canal
- Comprimento da
“corrente” determina o
tempo de abertura do canal

56. 4) Receptores acoplados a canais iônicos
Funcionamento do canal iônico de Na
+
, K
+
e Ca
+
ativado por acetilcolina
AAAAReceptor nicotínico de acetilcolina
- Sensível a nicotina
- Sinapses e junções neuromuscular
AAAAReceptor formado por 5 subunidades AAAA
α
2βγδ
- Cada subunidade tem 4 segmentos α-
hélices transmembrana (M1-M4)
- A hélice M2 é anfipáticas com Leu voltadas
para o centro do poro
AA isoformas α contém o sítio de
interação para acetilcolina
AAcetilcolina induz uma rotação
no segmento M2 de cada
subunidade levando as Leu
para o lado, abrindo o poro.
Outros neurotransmissores com receptores similares:
Serotonina, glutamato e glicina
A despolarização da membrana neuronal depende da integração dos diversos sinais que o
neurônio recebe

57. Transdução sensorial na visão, olfato e paladar
Envolvem integração de GPCR e canais de membranas
A2º mensageiros intracelulares regulam canais iônicos acoplados a receptores específicos
ADisparam despolarização/polarização da membrana de neurônios acoplados
AGuardam semelhanças estruturais e funcionais com GPCR hormonais
- Ativação dependente da percepção de luz ou composto exógeno
- Modulação da concentração de um 2º mensageiro
- Supressão do sinal devido a ação autolimitante da Proteína G
α

58. 5) Integrinas: Receptores Bidirecionais
Dímeros αβAAAA
Genoma indica 8 genes e 18 genes β
AAAA24 integrinas identificadas
AAAAInterações macromoleculares seletivas
- Desenvolvimento embrionário, coagulação, angiogênese, sistema imune, diferenciação
celular, crescimento e metástase tumoral
Sinalização “de fora para dentro” e “de dentro para fora”
AAAAliga citoesqueleto a matriz extracelular AAAAintegra intra- e extracelular
- Influencia diretamente a adesividade celular
Ligantes extracelulares
- Colágeno
- Fibrinogênio
- Fibronectina
- Outras
Ligantes intracelulares
- Proteínas do citoesqueleto
- Talina
- α-actinina
- Vinculina
- Paxilina
- outras

59. 6) Receptores nucleares
AAAAAção hormônios esteroides, tireoidianos e retinóide
- Livre trânsito pela membrana plasmática AAAApequenos e hidrofóbicos
- Ativação da transcrição de genes específicos
AAAAPresença de sequências
HRE
: elementos de resposta hormonal específicos