【topic2】从延长总生存角度看EGFRm晚期NSCLC联合治疗新进展.pptx

lung cancer

1. 改变的力量 从延长总生存角度 看 EGFRm 晚期 NSCLC 联合治疗新进展

2. 奥希替尼引领 EGFRm 晚期 NSCLC 迈入长生存 OS 获益新时代 但仍有未满足的治疗需求

3. 国家药品监督管理局药品审评中心 2 ： OS 相对客观并且精确可测 ，是随机对照临床试验中衡量 肿瘤药物临床获益的最可靠终点 5 年 OS 是癌症治疗不变的核心目标 国务院 . 印发 《“ 健康中国 2030” 规划纲要 》. 2016-10-25. 2025 年 2 月，资料源自 https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/ef7bfde96c769308ad080bb7ab2f538e

4. 1. Joseph C Del Paggio , et al. JAMA Oncol. 2021 May 1;7(5):728-734. 2. Alyson Haslam, et al. Eur J Cancer. 2019 Jan;106:196-211. 3 Thomas J Hwang, et al. Int J Cancer. 2019 Apr 1;144(7):1746-1751. 1, 4. Gyawali B, et al. Lancet Oncol. 2022. 5, Alberto F Sobrero , et al. J Clin Oncol. 2022. 6, Naci H, et al. BMJ. 2020. 6. 2024 年 11 月，资料源自 https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/ef7bfde96c769308ad080bb7ab2f538e  从随机化开始（或单臂试验中治疗开始）到任何原因导致死亡的时间， OS 相对客观并且精确可测，是随机对照临床试验中衡量肿瘤药物临床获益的 最可靠终点 ， OS 一直是疗效评价的 “金标准” 6 。 OS 的定义 基于客观和定量，精确切易于测量评估，数据成熟度越高， OS 结果越稳健 优点 需要大样本和更长的随访时间 缺点 国际顶级医学期刊： OS 是肿瘤治疗的核心目标和最可靠终点

5. Study Phase Regimen mPFS, months PFS HR mOS, months OS HR IPASS III 吉非替尼 9.5 0.48 P ＜ 0.001 21.6 1.00 P=0.99 卡铂 + 紫杉醇 6.3 21.9 WJTOG3405 III 吉非替尼 9.2 0.30 P ＜ 0.0001 34.8 1.25 顺铂 + 多西他赛 6.3 37.3 OPTIMAL III 厄洛替尼 13.1 0.16 P ＜ 0.0001 22.8 1.19 P=0.27 卡铂 + 吉西他滨 4.6 27.2 CONVINCE III 埃克替尼 11.2 0.61 P=0.006 22.9 P=0.25 顺铂 + 培美曲塞 7.9 20.1 LUX-Lung 7 IIB 阿法替尼 11.0 0.73 P=0.017 27.9 0.86 P=0.26 吉非替尼 10.9 24.5 ARCHER-1050 III 达可替尼 14.7 0.59 P ＜ 0.0001 34.2 0.76* P=0.0438 吉非替尼 9.2 26.8 Study Phase Regimen mPFS, months PFS HR mOS, months OS HR ( 中期分析 ) # AENEAS 2 III 阿美替尼 19.3 0.46 (0.36-0.60) NR 0.82 (0.57-1.17) P=0.28 数据成熟度 29% 吉非替尼 9.9 NR FURLONG 3 III 伏美替尼 20.8 0.44 (0.34-0.58) NR 0.941 (0.652-1.360) P=0.7446 数据成熟度 32% 吉非替尼 11.1 NR NCT04206072 4 III 贝福替尼 22.1 0.49 (0.36-0.68) NR 1.17 (0.79-1.73) P=0.44 数据成熟度 29% 埃克替尼 13.8 NR 一二代 EGFR-TKI 1* 三代 EGFR-TKI 从一二代 EGFR-TKI 到国产三代 EGFR-TKI ，除 PFS 外，始终难以获得 OS 的突破 HR ：风险比； CI ：置信区间 备注：非头对头研究，不可直接比较 * ARCHER 1050 研究，由于 ORR 无统计学差异，后续 OS 分析不具备统计学效力； # 截止 2025 年 3 月 17 日，尚未更新 OS 数据发布 1. AENEAS 研究：对比阿美替尼与吉非替尼一线治疗中国 EGFR 突变晚期非小细胞肺癌患者的有效性和安全性的一项多中心、双盲、随机 III 期临床试验； 2. FURLONG 研究：对比伏美替尼和一代 EGFR-TKI 吉非替尼 一线治疗 EGFR 敏感突变（ 19 Del 或 21 L858R ）局部晚期或转移性 NSCLC 患者的疗效和安全性的多中心、随机、双盲对照的 III 期注册临床研究； 3. NCT04206072 ：在既往未接受过系统治疗的 EGFR 敏感突变阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 患者中，评价贝福替尼（ 75→100mg ）对比埃克替尼（ 125 mg ）的有效性和安全性 * 对 2018 年 11 月前的 EGFR-TKI 在晚期一线的研究数据进行回顾性分析 1. Gonzalo Recondo, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2018 Nov;15(11):694-708 ； 2. Shun Lu, et al. JCO. 2022 Sep 20;40(27):3162-3171 ; 3. Yuankai Shi, et al. Lancet Respir Med. 2022 Nov;10(11):1019-1028 ; 4. Lu S, et al. Lancet Respir Med. 2023 Oct;11(10):905-915.

6. EGFR 敏感突变指 EGFR19 外显子缺失突变或 21 外显子 L858R 突变 * 此处生存（ OS ）获益特指 ADAURA （术后辅助）及 FLAURA （一线单药） Tsuboi M, et al. N Engl J Med. 2023 Jun 4. Suresh S Ramalingam, et al. N Engl J Med. 2020 Jan 2;382(1):41-50 J.Zhou, et.al. 2024 ESMO ASIA 665P 直到奥希替尼的出现， EGFRm NSCLC 早期术后辅助治疗 5 年率达到 88% 晚期一线单药 FLAURA 有显著 OS 获益 ~39 个月 IB-IIIA 期奥希替尼术后辅助治疗， 5 年 OS 率高达 88% ，较安慰剂可显著降低 51% 的死亡风险 OS HR=0.49 (0.34, 0.70), p ＜ 0.0001 FLAURA 研究：一项双盲 III 期随机对照临床研究，旨在评估奥希替尼和标准 EGFR-TKI （吉非替尼或厄洛替尼）治疗既往未接受过任何治疗的 EGFR 敏感突变阳性（ 19 外显子缺失突变或 L858R 突变）晚期 NSCLC 患者的有效性和安全性 FLOURISH 研究：一项回顾性多中心真实世界研究，旨在评估奥希替尼一线治疗 EGFR 敏感突变（ 19 外显子缺失突变或 21 外显子 L858R 突变）阳性晚期中国 NSCLC （非小细胞肺癌）患者的有效性和安全性 ADAURA 研究：一项全球多中心随机、对照 III 期临床研究，奥希替尼相较于安慰剂组用于 IB-IIIA 期 EGFR 突变（ 19Del/L858R ）完全切除 NSCLC 患者的辅助治疗（无论辅助化疗与否），达到主要终点 II-IIIA 期 DFS 和 IB-IIIA 期 DFS 、 OS 等次要终点 相较吉非替尼 / 厄洛替尼，晚期一线奥希替尼单药治疗中位总生存期 38.6 个月 OS HR=0.799 (0.641-0.997), p=0.0462 晚期一线治疗 FLAURA 2 / FLOURISH 3 FLAURA 2 ： mOS~39 个月， 19del 获益更佳，降低 1/3 死亡风险 FLOURISH 3 (RWS) mOS=41 个月 IB-IIIA 术后辅助 ADAURA 1 5 年 OS 率 88% 奥希替尼是全球首个突破分期，全面覆盖早期（ ADAURA ）、局晚期（ LAURA ）、晚期（ FLAURA/FLAURA2) EGFR 敏感突变阳性 NSCLC 患者的治疗方案，也是目前在早期术后辅助治疗和晚期一线单药治疗中均能为患者带来显著生存 (OS) 获益*的 EGFR TKI

7. Broglio KR, et al. J Natl Cancer Inst. 2009 Dec 2;101(23):1642-9. Borghaei H, et al. Lung Cancer. 2018 May;119:112-119. Dario Pasalic et al. Eur J Cancer . 2020 Sep:136:176-185. EMA European Medicines Agency (ema), Committee for Medicinal Products for Human Use. Guideline on the evaluation of anticancer medicinal products in Man. London, U.K.: EMA; 2006. Ouyang W, et al. BMC Cancer. 2020 Jul 28;20(1):699.  Wo, Y. et al. Journal of Thoracic Oncology, Volume 18, Issue 11, S558 Nadler E, et al. Future Oncol. 2020 Aug;16(22):1575-1584. Borghaei H, et al. Lung Cancer. 2018 May;119:112-119.  Hotta K, et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):20-6 影响 OS 获益的可能因素 PPS: post-progression survival OS 获益 术后辅助治疗 二线及后线治疗 进展后生存期（ PPS ） 1 一线治疗 晚期一线治疗的 PFS 术后复发 /III 期进展 / 晚期初治患者 完全切除 术后患者 CRT 后巩固治疗 CRT后无疾病进展的USIII患者 DFS 巩固治疗的 PFS 一线治疗后 进展的患者 DFS 2 /PFS 3,4 有确证获益 1 降低脑转移风险、延缓脑转移发生对延长生存至关重要 5,6,7 2 严重不良反应可能导致治疗中断、影响患者 OS 获益 4,8 3 进展后的治疗策略 9 4 OS 获益的可能影响因素有哪些？

8. 奥希替尼上市十年，五次改变临床标准，八次登顶新英格兰，为全球百万患者带来长生存 (OS) 获益 奥希替尼是目前唯一 # 突破分期，在 EGFRm NSCLC 早期术后辅助和晚期一线单药治疗中均有显著 OS 获益的里程碑疗法 FLAURA2 奥希替尼联合化疗治疗中，中国人群 mPFS 达到 33 个月，为更长 OS 获益蓄力 显著降低 CNS 进展风险并缓解 CNS 病灶 不断突破 OS 领航长生存 确证的 DFS/PFS 奥希替尼疗效优异、安全性良好，是 目前唯一 ^ 获国内外权威指南 ^ 一致最高级别推荐的 EGFR 敏感突变患者的首选治疗方案 # 截至 2025.3.17 ，用 EGFR-TKI 和 OS 作为关键词在 PubMed 和 MEDLINE 数据库中检索全部时间范围内的 RCT 研究 EGFR 敏感突变指 EGFR19 外显子缺失突变或 21 外显子 L858R 突变 ^ 截至 2025.3.10 ，指南推荐情况： ADAURA ： NCCN, ESMO, ASCO, CSCO, CACA, CMA | FLAURA ： NCCN, ESMO, ASCO, CSCO, CACA, CMA | FLAURA2 ： NCCN, ASCO, CSCO | LAURA ： NCCN, CACA ADAURA 研究：一项全球多中心随机、对照 III 期临床研究，奥希替尼相较于安慰剂组用于 IB-IIIA 期 EGFR 突变（ 19Del/L858R ）完全切除 NSCLC 患者的辅助治疗（无论辅助化疗与否），达到主要终点 II-IIIA 期 DFS 和 IB-IIIA 期 DFS 、 OS 等次要终点。 LAURA 研究：全球首个在 EGFR 敏感突变（ Ex19del/L858R ） III 期不可切除 NSCLC 中采用根治性同步 / 序贯放化疗后 EGFR-TKI 巩固治疗的国际多中心、随机对照、双盲、 III 期临床试验 FLAURA 研究：一项双盲 III 期随机对照临床研究，旨在评估奥希替尼和标准 EGFR-TKI （吉非替尼或厄洛替尼）治疗既往未接受过任何治疗的 EGFR 敏感突变阳性（ 19 外显子缺失突变或 L858R 突变）晚期 NSCLC 患者的有效性和安全性。 FLOURISH 研究：一项回顾性多中心真实世界研究，旨在评估奥希替尼一线治疗 EGFR 敏感突变（ 19 外显子缺失突变或 21 外显子 L858R 突变）阳性晚期中国 NSCLC （非小细胞肺癌）患者的有效性和安全性。 FLAURA2 研究：一项国际多中心开放标签 Ⅲ 期随机对照（ RCT ）临床研究，旨在探索奥希替尼联合含铂化疗治疗和奥希替尼单药治疗 EGFR 敏感突变阳性（ 19 外显子缺失突变或 21 外显子 L858R 突变）晚期 NSCLC 患者的有效性和安全性。 * 此处生存（ OS ）获益特指 ADAURA （术后辅助）及 FLAURA （一线单药） Wu YL, et al. N Engl J Med. 2020 Oct 29;383(18):1711-1723. Herbst RS, et al. J Clin Oncol . 2023 Apr 1;41(10):1830-1840. Tsuboi M, et al. N Engl J Med. 2023 Jun 4 Lu S,et al.N Engl J Med.2024 Aug 15;391(7):585-597. Lu S, et al. Ann Oncol.2024 Dec;35(12) ： 1116-1125 Jean-Charles Soria, et al. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125 Thanyanan Reungwetwattana, et al. J Clin Oncol. 2018 Aug 28;JCO2018783118. J.Zhou , et.al. 2024 ESMO ASIA 665P Suresh S Ramalingam, et al. N Engl J Med. 2020 Jan 2;382(1):41-50. Yan Yu, et al. ESMO Asia 2023, 562P David Planchard , et al. N Engl J Med. 2023 Nov 23;389(21):1935-1948 Pasi A Jänne, et al. J Clin Oncol. 2023 Dec 2:JCO2302219 Natalia Valdiviezo , et al. ELCC 2024, 4O. IB-IIIA 期 ADAURA 奥希替尼 vs 安慰剂 III 期不可切除 LAURA 奥希替尼 vs 安慰剂 晚期一线 FLAURA ( 奥希替尼 vs 吉非替尼 / 厄洛替尼 ) FLOURISH 晚期一线联合治疗 FLAURA2 奥希替尼 + 化疗 vs 奥希替尼 CNS 疾病复发或死亡风险降低 64% 2 HR=0.36 (0.23, 0.57) CNS 疾病进展或死亡风险降低 83% 5 HR=0.17 (0.09, 0.32) 新发 CNS 病灶发生率数值上降低 60% (12% vs 30%) CNS CR 41% 7 新发CNS 病灶发生率数值上 进一步 降低 33% （8% vs 12%) CNS CR 59% 12 降低 54% 疾病进展风险 6 PFS HR=0.46 (0.37, 0.57), p ＜ 0.001 降低 73% 复发风险 1 DFS HR=0.27 (0.21, 0.34) 中国人群 mPFS~ 33 个月 10 CNS/L858R mPFS +11个月 11 CNS 转移患者 PFS HR=0.47 (0.33-0.66) L858R 突变患者 PFS HR=0.63 (0.44-0.90) 5 年 OS 率 88% 降低 51% 死亡风险 3 OS HR=0.49 (0.34, 0.70), p ＜ 0.0001 FLOURISH ： mOS 41 个月 8 19del患者OS获益更佳， 降低~1/3死亡风险 9 19del OS HR=0.68 (0.51–0.90) HR 0.81 4 (0.42, 1.56), p=0.53 未成熟 HR 0.75 13 (0.57, 0.97), p=0.028 未成熟 降低 84% 疾病进展风险 4 PFS HR=0.16 (0.10, 0.24), p<0.001

9. 1.Rebecca L Siegel et al. CA Cancer J Clin . 2024 Jan-Feb;74(1):12-49. 2. 国务院 . 印发 《“ 健康中国 2030” 规划纲要 》. 2016-10-25 . 当前肺癌患者 5 年生存率 但目前 # 肺癌患者的 5 年生存率为 25% 而发生远处转移的肺癌患者 5 年生存率仅为 8%

10. 5, Eric Nadler, et al. Future Oncol. 2020 Aug;16(22):1575-1584. 6, Jie Wang, et al. Chin J Cancer. 2016 Mar 21:35:30. 7, Paul W Sperduto, et al. JAMA Oncol. 2017 Jun 1;3(6):827-831. 但仍有 未被满足 的治疗需求，部分患者或需更为积极的治疗方案 包括 CNS 转移 和 21 外显子 L858R 突变 等在内的 异质性较高或预后较差 的疾病特征 需要个体化的一线治疗策略来满足不一样的治疗需求 对于 预后较差（ CNS 转移 5 L858R 突变 6 ） 或 病情较重 7 的患者，或需更为积极的治疗方案

11. EGFR 突变阳性 NSCLC 患者： 脑转移 发病率较高且 预后较差 1 ， Wei Zhao, et al. Front Oncol . 2022 Nov 15:12:912505. 2 ， Eric Nadler, et al. Future Oncol. 2020 Aug;16(22):1575-1584. 一项系统综述 1 总结了脑转移发病率、脑转移临床和影像特征、脑转移治疗策略、脑转移的预后以及EGFR突变阳性NSCLC患者原发肿瘤和脑转移瘤之间EGFR突变差异的详细信息；另外一项 2 回顾性观察性匹配电子健康档案的研究，纳入 201 例伴脑转移和 201 例不伴脑转移的 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者，研究终点包括总生存期等； 一项基于 6 项临床研究的 Meta 分析提示： EGFR 突变型患者相比 EGFR 野生型患者，更容易发生脑转移 另一项回顾性研究提示：在 EGFR 突变阳性患者中，相比不伴脑转移的患者，伴脑转移患者的 OS 获益更差 整体脑转移发生率 EGFR 野生型 EGFR 突变型 伴或不伴脑转移患者，诊断为晚期至死亡的时间 6 48 12 18 24 30 36 42 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 总生存期，月 生存概率 伴脑转移： 11.9 个月 不伴脑转移： 16.0 个月 Log rank p=0.017

12. 一 / 二代 EGFR TKI 单药治疗 L858R 突变 NSCLC 亚组疗效总体 劣于 19Del 亚组 研究 试验组 对照组 Phase 国家 PFS (m, HR<95%CI>) OS (m, HR<95%CI>) 总体 19Del L858R 总体 19Del L858R IPASS 吉非替尼 卡铂 / 紫杉醇 III 亚洲 9.5 ， HR 0.48 (0.36,0.64) ≈ 11, HR 0.38 (0.26,0.56) ≈ 9 ， HR 0.55 (0.35,0.87) 21.6 ， HR 1.00 (0.76,1.33) - - NEJ005 吉非替尼 含铂化疗 III 日本 10.8 ， HR 0 .32 (0.24,0.44) 11.5 10.8 27.7 ， HR 0.89 (0.63,1.24) - - WJTOG3405 吉非替尼 含铂化疗 III 日本 9.2 9.0, HR 0.45 (0.27,0.77) 9.6, HR 0.51 (0.29,0.90) 36 36 35 OPTIMAL 厄洛替尼 含铂化疗 III 中国 13.1 ， HR 0.16 (0.10,0.26) HR 0.13 (0.07,0.25) HR 0.26 (0.14,0.49) 22.7 ， HR 1.04 (0.69,1.58) - - ENSURE 厄洛替尼 含铂化疗 III 亚洲 11 ， HR 0.34 (0.22,0.51) HR 0.2 (0.11,0.37) HR 0.57 (0.31,1.05) 26.3 ， HR 0.91 (0.63,1.31) HR 0.79 (0.48,1.30) HR 1.05 (0.60,1.84) EURTAC 厄洛替尼 含铂化疗 III 欧洲 9.7 ， HR 0.37 (0.25,0.54) HR 0.3 (0.18,0.50) HR 0.55 (0.29,1.02) 19.3 ， HR 1.04 (0.65,1.68) - - LL-3 阿法替尼 含铂化疗 III 全球 11.1 ， HR 0.58 (0.43,0.78) HR 0.28 (0.18,0.44) HR 0.73 (0.46,1.17) 28.2 ， HR 0.88 (0.66,1.17) HR 0.54 (0.36,0.79) HR 1.3 (0.80,2.11) LL-6 阿法替尼 含铂化疗 III 亚洲 11 ， HR 0.28 (0.20,0.39) HR 0.2 (0.13,0.33) HR 0.32 (0.19,0.52) 23.1 ， HR 0.93 (0.72,1.22) HR 0.64 (0.44,0.94) HR 1.22 (0.81,1.83) ARCHER1050 达可替尼 吉非替尼 III 全球 14.7 ， HR 0.59 (0.47,0.74) 16.5, HR 0.55 (0.41,0.75) 12.3 ， HR 0.63 (0.44,0.88) 34.1 ， HR 0.76 (0.58,0.99) 34.1, HR 0.88 (0.61,1.26) 32.5 ， HR 0.707 (0.48,1.05) 1. Suresh S Ramalingam et al. presented at ESMO 2019. 2. Tony S. Mok, et al. N Engl J Med 2009;361. 3. Makoto Maemondo, et al. N Engl J Med 2010;362:2380-8. 4. Tetsuya Mitsudomi et al. Lancet Oncol 2010; 11: 121–28. 5. Caicun Zhou et al. Lancet Oncol 2011; 12: 735–42 6. Y.-L. Wu et al. Ann Oncol. 2015 Sep;26(9):1883-9. 7. Rafael Rosell, et al. Lancet Oncol 2012; 13: 239–46 8. Lecia V. Sequist, et al. J Clin Oncol 31:3327-3334. 9. James Chih-Hsin Yang, et al. Lancet Oncol 2015; 16: 141–51 . 既往研究结果显示，相比于对照组， 21L858R 亚组的 PFS/OS HR 值较 19Del 亚组数值上更高 非头对头研究不能直接比较

13. 同时，晚期一线治疗患者能接受到二线治疗仅 1/3 ，且后续治疗效果均有限 EGFR-TKI 耐药后序贯化疗 PFS 获益非常有限，患者接受二线化疗的 mPFS 仅 4.57 个月 ，目前还没有 序贯 治疗策略可达到 FL2 mPFS 延长约 9.5 个月 RCT 及 RWE 研究均表明： 1G/2G TKI 一线治疗后，仅有 不到 1/3 的患者后续有机会接受二线 3G TKI 的治疗，化疗是常见的 3G TKI 耐药后的后线治疗方案 奥希替尼 （ N=279 ） 第一次后续治疗（ N=133 ） 吉非 / 厄洛替尼（ N=277 ） 第一次后续治疗（ N=180 ） 患者（百分比） （ n=85 ） FLAURA 研究 接受第一次后续治疗 未接受任何后续治疗（存活） 未接受任何后续治疗（死亡） 仍接受试验药物治疗 其他 化疗 奥希替尼 EGFR-TKI （奥希替尼除外） 治疗状态 第一次后续治疗 未进行检测 (n=67) 75.4% 36.0% 32.7% T790M 阴性 (n=107) 未接受 2L 治疗 或 接受其它治疗 (n=9 ） 1/2 代 TKI 1L 治疗 N=272 （ 100% ） 接受 T790M 检测 N=205 2L 3G TKI 治疗 N=89 （ 32.7% ） T790M 阳性 N=98 中国 RWE ： PISCES 研究 RCT RWE 在一项纳入 209 例 EGFR-TKI 耐药的 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者的回顾性研究中，患者接受二线化疗的中位 PFS 仅 4.57 个月 奥希替尼耐药后的多种后线治疗方案效果都 很有限 一线 奥希替尼联合化疗（ FLAURA2 ） vs 奥希替尼 序贯 其他联合方案 EGFR TKI 耐药二线化疗 奥希替尼耐药后 序贯其他联合方案 1. N Engl J Med 2018; 378:113-125 ;11. N Engl J Med 2020; 382:41-50. 2. Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_7): S448-S554. 10.1016/annonc/annonc1064. 3. Lin C Y, Hu C H, Hsu C F, et al.Thoracic Cancer, 2023, 14(19): 1857-1864. 4. Sai-Hong Ignatius Ou, et al. J Thorac Oncol. 2024 Mar;19(3):380-384. FLAURA 是一项双盲 III 期随机对照临床研究，旨在评估奥希替尼和标准 EGFR-TKI （吉非替尼或厄洛替尼）治疗既往未接受过任何治疗的 EGFR 敏感突变阳性（ 19 外显子缺失突变或 L858R 突变）晚期 NSCLC 患者的有效性和安全性，共纳入 556 例患者并按 1:1 随机，主要研究终点是研究者评估的 PFS （无进展生存期）； PISCES 研究是一项前瞻性、多中心的真实世界观察性研究，主要目的是评估在真实世界中接受一线 EGFR-TKI 单药治疗进展的中国 NSCLC 患者的耐药模式、治疗模式和临床结局

14. 肿瘤细胞 可通过不同的进化途径抵抗 EGFR-TKI 疗效 （ 肿瘤异质性 及药物治疗后的获得性耐药出现可能参与其中） 1. Hata AN, et al. Nature medicine, 2016, 22(3): 262-269. 2. Yang Z, et al. International journal of biological sciences, 2018, 14(2): 204. EGFRm NSCLC 肿瘤细胞具有 肿瘤异质性 联合 有望克服这一困难 TKI 治疗前预先存在或治疗中进化出的 TKI 耐药肿瘤细胞，可能介导患者对 TKI 治疗响应性不佳 / 耐药 临床前研究 * 提示： EGFR TKI 联合治疗有望克服这一困境 （ 联合治疗可通过多种信号通路，促进肿瘤细胞凋亡等的发生 ） * 综述 EGFR-TKI 联合治疗的体外细胞研究和动物研究

15. EGFRm 晚期 NSCLC 治疗 以长生存为目标 进入“ EGFR + ”时代（联合时代）

16. 以三代 EGFR-TKI 为基础的一线联合治疗模式正在广泛探索中 EGFR TKI+ 化疗 EGFR TKI+MET TKI EGFR TKI+ 抗血管生成 联合抗血管 生成药物 联合化疗 联合 双抗 联合 ADC 联合 放疗 联合免疫 联合 鞘注 联合 METi 联合 KRAsi

17. FLAURA2 奥希替尼联合化疗的一线治疗模式，蓄力 OS 获益 1. Planchard et al. ESMO Open 2021;6(5):100271. *Not requiring steroids for at least two weeks; †Pemetrexed maintenance continued until a discontinuation criterion was met; ‡Efficacy analyses in the full analysis set, defined as all patients randomized to study treatment regardless of the treatment actually received, and safety analyses in the safety analysis set, defined as all randomized patients who received ≥1 dose of study treatment – one patient who was randomized to osimertinib plus platinum-pemetrexed received only osimertinib and was therefore included in the osimertinib monotherapy safety analysis set; §The study provided 90% power to demonstrate a statistically significant difference in PFS assuming HR=0.68 at 5% two-sided significance level 奥希替尼联合或不联合化疗一线治疗 EGFR 突变 NSCLC 的开放标签、随机对照、 III 期研究 1. Pasi Jänne , et al. 2023 WCLC, PL03.13 安全性导入阶段 (N=30) 已在 2021 ESMO Open 上发表 1 主要研究终点 : PFS ( 经 INV 评估，依据 RECIST 1.1 标准 ) ‡§ 敏感性分析： PFS （ BICR 评估，依据 RECIST 1.1 标准） 次要研究终点 : OS, ORR, DoR , DCR, HRQoL , 安全性 ( AEs by CTCAE v5) and PFS2 ‡ 分层因素 : 种族 ( 中国亚裔 / 非中国亚裔 / 非亚裔 ) EGFR 突变 ( 当地 / 中心实验室检测 ) WHO PS (0 / 1) 奥希替尼 (80 mg) QD ， n=278 奥希替尼 (80 mg) QD + 顺铂 (75 mg/m 2 ) 或 卡铂 (AUC5) + 培美曲塞 (500 mg/m 2 ) Q3W N=279 奥希替尼 (80 mg) QD + 培美曲塞 (500 mg/m 2 ) Q3W ) † 关键入组条件 : 年龄 ≥18 years ( 日本 : ≥20 years) 病理组织学确认的 NSCLC Ex19del / L858R ( 当地 / 中心实验室 检测 ) WHO PS 0 / 1 既往未接受过系统性抗肿瘤治疗 允许稳定的脑转移患者入组 基线 CT / MRI 检查 局部晚期 / 转移性 EGFR 突变 NSCLC 患者 随机化 1:1 (N=557) 随访 : 第 6 周、 12 周，后每 12 周检查一次直至 RECIST v1.1 定义的疾病进展或其他满足停药的标准

18. 奥希替尼 + 化疗 vs. 奥希替尼 mPFS ： 25.5 vs. 16.7 个月 （ HR=0.62 ， P<0.0001 ）研究者评估 mPFS ： 29.4 VS. 19.9 个月 (HR 0.62, p=0.0002) BIRC 评估 mPFS ： 33.2 vs. 22.0 个月 （ HR=0.58 ）中国队列 研究者评估 mPFS~25.5 个月 BICR 评估 mPFS~29.4 个月 中国队列 mPFS~33.2 个月 关键纳入标准 ： 年龄 >18 岁 ( 日本 :>20 岁 ) 病理证实为非鳞 NSCLC Ex19del/L858R( 当地 / 中心检测 ) WHO PS 0/1 晚期 NSCLC 既往未经全身治疗 允许稳定的 CNS 转移* 基线时进行脑部扫描 (MRI/CT) 奥希替尼 80 mg （ QD ） 随机化 1 ： 1 （ N=557 ） 主要终点：根据 RECIST 1.1 研究者评估的 PFS 敏感性分析：根据 RECIST 1.1 BICR 评估的 PFS 次要终点： OS ， ORR ， DoR ， DCR ， HRQoL ，安全性 ( 根据 CTCAE v5 评估 AEs) 和 PFS2 奥希替尼 80 mg (QD) + 培美曲塞 500 mg/m 2 + 卡铂 AUC5 或顺铂 75 mg/m 2 ( 含铂化疗 Q3W 4 个周期 ) 未经治疗的 局部晚期 / 转移性 EGFRm NSCLC 安全性导入期 (N=30) Published in ESMO Open, 2021 1 分层因素 ： 种族 ( 亚裔中国人 / 非亚裔中国人 / 非亚裔 ) EGFRm( 当地 / 中心检测 ) WHO PS (0 /1) 维持治疗 奥希替尼 80 mg (QD) + 培美曲塞 (Q3W) 随访 ： 在第 6 周和第 12 周进行 RECIST 1.1 评估，然后每 12 周进行一次直至 RECIST 1.1 确认的影像学疾病进展或满足其他停药标准 Planchard D, et al. N Engl J Med. 2023 Nov 23;389(21):1935-1948. Natalia Valdiviezo , et al. 2024 ELCC. Abstract 4O. FLAURA2 奥希替尼联合化疗的一线治疗模式，蓄力 OS 获益 奥希替尼联合化疗一线治疗 mPFS 延长约 9 个月 ， 降低 38% 的疾病进展或死亡风险

19. Herbst RS, et al. J Clin Oncol. 2023 Apr 1;41(10):1830-1840. Lu S,et al.N Engl J Med.2024 Aug 15;391(7):585-597. Jean-Charles Soria, et al. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125 J.Zhou , et.al. 2024 ESMO ASIA 665P David Planchard, et al. N Engl J Med. 2023 Nov Jänne PA, et al. J Clin Oncol. 2024 Mar 1;42(7):808-820. FLAURA2 显著降低 CNS 进展风险并缓解 CNS 病灶，蓄力 OS 获益 晚期一线 奥希替尼联合化疗 在 CNS 转移 亚组中 mPFS 提升约 11 个月 个月 对 新发 CNS 降低至 8% ，对 已有 CNS 病灶完全缓解率达 59% ADAURA 研究：一项全球多中心随机、对照 III 期临床研究，奥希替尼相较于安慰剂组用于 IB-IIIA 期 EGFR 突变（ 19Del/L858R ）完全切除 NSCLC 患者的辅助治疗（无论辅助化疗与否），达到主要终点 II-IIIA 期 DFS 和 IB-IIIA 期 DFS 、 OS 等次要终点 LAURA 研究：全球首个在 EGFR 敏感突变（ Ex19del/L858R ） III 期不可切除 NSCLC 中采用根治性同步 / 序贯放化疗后 EGFR-TKI 巩固治疗的国际多中心、随机对照、双盲、 III 期临床试验 FLAURA 研究：一项双盲 III 期随机对照临床研究，旨在评估奥希替尼和标准 EGFR-TKI （吉非替尼或厄洛替尼）治疗既往未接受过任何治疗的 EGFR 敏感突变阳性（ 19 外显子缺失突变或 L858R 突变）晚期 NSCLC 患者的有效性和安全性。 FLOURISH 研究：一项回顾性多中心真实世界研究，旨在评估奥希替尼一线治疗 EGFR 敏感突变（ 19 外显子缺失突变或 21 外显子 L858R 突变）阳性晚期中国 NSCLC （非小细胞肺癌）患者的有效性和安全性 FLAURA2 研究：一项国际多中心开放标签 Ⅲ 期随机对照（ RCT ）临床研究，旨在探索奥希替尼联合含铂化疗治疗和奥希替尼单药治疗 EGFR 敏感突变阳性（ 19 外显子缺失突变或 21 外显子 L858R 突变）晚期 NSCLC 患者的有效性和安全性。 奥希替尼联合化疗在 CNS 转移亚组中 mPFS 提升约 11 个月 奥希替尼联合化疗 CNS 病灶的完全缓解 (CNS CR) 率数值上更高 疾病状态 FLAURA2 cFAS （ n=222 ） FLAURA2 cEFR （ n=78 ） 奥希替尼联合化疗（ n=118 ） 奥希替尼单药 （ n=104 ） 奥希替尼联合化疗（ n=40 ） 奥希替尼单药 （ n=104 ） CNS 进展， n （ % ） 28 （ 24 ） 31 （ 30 ） 11 （ 28 ） 18 （ 47 ） 根据 RECIST 判定的 CNS 进展 11 （ 9 ） 20 （ 19 ） 5 （ 13 ） 13 （ 34 ） 现有 CNS 靶病灶进展 2 （ 2 ） 7 （ 7 ） 2 （ 5 ） 7 （ 18 ） 现有 CNS 非靶病灶进展 4 （ 4 ） 3 （ 8 ） 新发 CNS 病灶 9 （ 8 ） 12 （ 12 ） 3 （ 8 ） 6 （ 16 ） 已有 CNS 病灶完全缓解率达 59% cFAS (n=222) CNS 缓解 ‡ 奥希替尼 + CTx (n=118) 奥希替尼 (n=104) CNS ORR, % (95% CI) 73 (64-81) 69 (59-78) 完全缓解 , n ， (%) 70 (59) 45 ( 43 ) 部分缓解 , n (%) 16 (14) 27 (26) CNS DCR, % (95% CI) 91 (84 to 95) 93 (87 to 97) 中位DoR , 月 (95% CI) NR (23.8, NC) 26.2 (19.4, NC) 24.9 vs . 13.8 个月 HR 0.47 新发 CNS 降低至 8%

20. L858R 突变单药疗效仍需进一步提升 1-4 L858R 突变 5 既往三代 EGFR-TKI 的 III 期临床研究提示 L858R 突变亚组 PFS 获益不如 19Del 突变 Soria J C, et al. New England journal of medicine, 2018, 378(2): 113-125. Lu S, et al. Journal of Clinical Oncology, 2022, 40(27): 3162. Shi Y, et al. The Lancet Respiratory Medicine, 2022, 10(11): 1019-1028. Lu S, et al. The Lancet Respiratory Medicine, 2023. Planchard D, et al. N Engl J Med. 2023 Nov 23;389(21):1935-1948. FLAURA2 奥希替尼联合化疗的一线治疗模式，蓄力 OS 获益 奥希替尼联合化疗在 L858R 突变 亚组中 mPFS 提升约 11 个月

21. 在 FLAURA2 研究的奥希替尼联合化疗组中 有 76% 的患者完成了全部 4 个周期的含铂双药化疗方案 ， 患者中位接受培美曲塞治疗的时间为 12 个周期 ； 允许在化疗治疗中断或化疗剂量调整 期继续使用奥希替尼，符合患者对治疗的需求； David Planchard , et al. N Engl J Med. 2023 Nov 23;389(21):1935-1948. FLAURA2 ：奥希替尼联合化疗 安全性可管可控 奥希替尼和化疗的中位药物暴露时间 中位暴露 22.3 个月 奥希替尼 PO QD 中位暴露 8.3 个月 培美曲塞 IV Q3W 中位暴露 2.8 个月 含铂化疗 IV Q3W

22. 不良事件 奥希替尼联合化疗 n=276 奥希替尼单药 n=275 不良事件 任意级别 3 级 4 级 任意级别 3 级 4 级 贫血 46% 20% 0% 8% ＜ 1% 0% 腹泻 43% 3% 0% 41% ＜ 1% 0% 恶心 43% 1% 0% 10% 0% 0% 食欲降低 31% 3% 0% 9% 1% 0% 便秘 29% ＜ 1% 0% 10% 0% 0% 皮疹 28% ＜ 1% 0% 21% 0% 0% 疲劳 28% 3% 0% 9% ＜ 1% 0% 呕吐 26% 1% 0% 6% 0% 0% 口腔黏膜炎 25% ＜ 1% 0% 18% ＜ 1% 0% 中性粒细胞减少症 25% 11% 3% 3% 1% 0% 甲沟炎 24% 1% 0% 27% ＜ 1% 0% 中性粒细胞计数降低 22% 9% 2% 6% 1% 0% 新冠肺炎 21% 1% 0% 14% 0% 0% ALT 升高 20% 1% 0% 8% ＜ 1% 0% 血小板计数降低 18% 7% 1% 7% 0% 0% 血小板减少症 18% 6% 1% 4% 1% 0% 皮肤干燥 18% 0% 0% 24% 0% 0% AST 升高 17% ＜ 1% 0% 5% ＜ 1% 0% 肌酐升高 17% 0% 0% 4% 0% 0% 白细胞计数降低 16% 3% ＜ 1% 7% 1% 0% 外周水肿 15% 0% 0% 4% ＜ 0% 0% 奥希替尼联合化疗的安全性事件谱与奥希替尼单药治疗已知的安全性事件谱一致，没有观察到新的安全性信号； 在奥希替尼联合治疗组中，各种导致奥希替尼治疗中断的原因包括： 11% 由不良事件导致、 25% 由疾病进展导致、 5% 由其他原因导致； 奥希替尼联合治疗组和奥希替尼单药治疗组的所有级别的 ILD （间质性肺疾病）的发生率分别为 3% 和 4% ； David Planchard , et al. N Engl J Med. 2023 Nov 23;389(21):1935-1948. FLAURA2 ：奥希替尼联合化疗 安全性信息汇总 与奥希替尼单药治疗已知的安全性事件谱一致，没有观察到新的安全性信号

23. FLAURA2 ：奥希替尼联合化疗与奥希替尼单药，获得性耐药机制大部分相似 1. Pasi Jänne, et al. 2023 WCLC, PL03.13 奥希替尼联合化疗与奥希替尼单药：获得性耐药机制大部分相似，无论患者的 TP53 突变状态如何，奥希替尼联合化疗和奥希替尼单药治疗的疗效均相似 功能组 获得性基因变异 FLAURA2 ：奥希替尼联合化疗 n=53 FLAURA2 ：奥希替尼单药 n=73 FLAURA ：奥希替尼单药 n=109 EGFR 突变状态 C797S 突变 4% 12% 6% 其他非常见突变 ND 4% 5% RTK 扩增 MET 9% 14% 16% ERRB2 6% 1% 2% MAPK/PI3K 突变 BRAF V600E ND 5% 3% KRAS 6% 8% 3% PIK3CA 4% 8% 6% ERBB2 ND 1% ND 细胞周期基因扩增 CCND1/E1 6% 1% 6% CDK 4/6 6% 5% 6% 融合 RET 2% 4% ND BRAF 2% 4% ND ALK ND 3% 1% 其他 4% 7% NR RB1 缺失（合并 TP53） ND 5% NR 未检测到已知的耐药变异 75% 49% NR

24. IB-IIIA 期存在表皮生长因子受体 (EGFR) 外显子 19 缺失或外显子 21(L858R) 置换突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的治疗，患者须既往接受过手术切除治疗，并由医生决定接受或不接受辅助化疗。 具有表皮生长因子受体 (EGFR) 外显子 19 缺失或外显子 21(L858R) 置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 成人患者的一线治疗。 既往经 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在 EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 成人患者的治疗。 联合培美曲塞和铂类化疗药物 用于 具有表皮生长因子受体 (EGFR) 外显子 19 缺失或外显子 21(L858R) 置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 成人患者的一线治疗。 奥希替尼四个获批适应症均已纳入医保目录 医保发 〔2024〕33 号，查询日期： 2024 年 12 月 16 日，资料源自 https://www.nhsa.gov.cn/art/2024/11/28/art_104_14886.html FLAURA2 奥希替尼联合化疗适应症已纳入医保

25. EGFR-TKI 一线联合治疗在向细分人群获益方向探索 EGFR-TKI 联合治疗模式为 21L858R 、 MET 阳性、合并共突变 等患者提供了疗效突破的可能 分类 研究 Phase 患者群体 治疗方案 EGFR-TKI 联合化疗 TOP 1 (NCT04695925) 3 EGFR 合并 TP53 突变 奥希替尼 vs. 奥希替尼 + 培美曲塞 + 卡铂 FLAME 2 (NCT04769388) 2 1L 奥希替尼治疗 3 周后 EGFR 突变持续阳性 奥希替尼 vs. 奥希替尼 + 培美曲塞 + 卡铂 PACE 5 (NCT05281406) 2 1L 奥希替尼治疗 3 周后 EGFR 突变持续阳性 奥希替尼 + 卡铂 / 培美曲塞 或 顺铂 / 培美曲塞 EGFR-TKI 联合 MET-TKI FLOWERS 3 (NCT05163249) 2 EGFR 突变， MET 阳性 奥希替尼 vs. 奥希替尼 + 赛沃替尼 SANOVO 6 (NCT05009836) 3 EGFR 突变， MET 阳性 赛沃替尼 + 奥希替尼 vs. 安慰剂 + 奥希替尼 EGFR-TKI 联合抗血管生成 FLAIR 4 2 EGFR 21 外显子 L858R 突变 奥希替尼 vs 奥希替尼 + 贝伐珠单抗 EGFR-TKI 联合 ADC TROPION-Lung14 7 (NCT06350097) 3 EGFR 突变 奥希替尼 +Dato- DXd vs. 奥希替尼 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04695925 (Accessed September 2023); https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04769388 (Accessed September 2023); https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05163249 (Accessed September 2023); Zhou Q, et al. Journal of Thoracic Oncology 2021;16:S613; https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05281406 (Accessed September 2023); https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05009836 (Accessed September 2023) https://clinicaltrials.gov/study/NCT06350097?cond=NCT06350097&rank=1

26. FLOWERS 研究： 奥希替尼联合或不联合赛沃替尼一线治疗原发 MET 异常、 EGFR 突变晚期 NSCLC 1. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1556086424008943 研究目的： 评估奥希替尼联合或不联合赛沃替尼一线治疗新发 MET 异常、 EGFR 突变晚期 NSCLC 研究性质： 中国 Ⅱ 期前瞻性、开放标签、双队列、多中心 RCT （ CTONG2008 ； NCT05163249 ） 研究设计 MET ：间质表皮转化； ECOG PS ：东部肿瘤协作组体能状态； ORR ：客观缓解率； DCR ：疾病控制率 44 例 NSCLC 患者 组织学确认的局部晚期或转移性 NSCLC 对于晚期疾病未接受过治疗 有记录的 EGFR 敏感性突变 ECOG PS 0~1 MET 异常阳性（包括 MET 扩增 / 过表达） 充足的器官功能 R 队列 1 ：奥希替尼单药（ n=23 ） 队列 2 ：奥希替尼 + 赛沃替尼（ n=21 ） 治疗持续至疾病进展、不可接受毒性反应，或符合其他停药标准 ctDNA 样本采集 （血浆） 随机化 （基线） ……. 4w 8w 12w 20w 每 8w 一次直至疾病进展 MET 异常阳性定义为 MET 过表达，即 ≥ 75% 的肿瘤细胞中 IHC 3+ 和 / 或 通过 FISH 检测 MET 基因扩增， MET GCN ≥ 5 或 MET/CEP7 比值≥ 2 ；或通过组织 NGS ， MET CN ≥ 5 终点 主要终点： 研究者根据 RECIST V1.1 评估的确认的 ORR 次要终点： DCR 、缓解持续时间、 PFS 、 OS 、 12 个月 OS 率、安全性和耐受性 探索性终点： 在队列 1 中 PD 后交叉到队列 2 患者的 ORR ；耐药机制；动态基因变异和 / 或 ctDNA 清除与治疗反应的相关性

27. FLOWERS 研究： 奥希替尼联合赛沃替尼显著提升 ORR ，同时有改善 PFS 的趋势 1. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1556086424008943 两组患者 PFS 中位 PFS ，月（ 95%CI ） 奥希替尼 9.3 （ 7.4 ， NE ） 奥希替尼 + 赛沃替尼 19.6 （ 10.2 ， NE ） HR(95%CI) 0.59 （ 0.19 ， 1.81 ） 奥希替尼 34.8% 奥希替尼 + 赛沃替尼 23.8% 成熟度 29.5% 处于风险患者数 随机化时间 ( 月 ) 奥希替尼 23 20 13 5 3 1 1 1 奥希替尼 + 赛沃替尼 21 18 11 8 2 1 1 研究者评估确认的缓解 最佳总体缓解 （ BOR ）， n% 奥希替尼单药 （ n=23 ） n ，（ % ） 奥希替尼 + 赛沃替尼（ N=21 ） n ，（ % ） 完全缓解 （ 0.0 ） （ 0.0 ） 部分缓解 14 （ 60.9 ） 19 （ 90.5 ） 疾病稳定 6 （ 26.1 ） 1 （ 4.8 ） 疾病进展 3 （ 13.0 ） 1 （ 4.8 ） 客观缓解率 （ ORR ）， % （ 95CI ） 60.9 （ 38.5 ， 80.3 ） 90.5 （ 69.6 ， 98.8 ） 疾病控制率 （ DCR ）， % （ 95CI ） 87.0 （ 66.4 ， 97.2 ） 95.2 （ 76.2 ， 99.9 ） 数据截止日期： 2024 年 5 月 28 日

28. 奥希替尼联合化疗已获批一线治疗， Trop2 ADC 则已在二线后治疗 EGFRm NSCGLC 积累部分数据，此次奥希替尼 +Trop2 ADC 联合治疗则是进一步的进化。 TROPION-Lung14 研究： 探索一线奥希替尼联合 Dato- DXd 用于晚期 NSCLC 患者的有效性和安全性 研究目的： 比较一线奥希替尼 +Dato- DXd vs. 一线奥希替尼用于 EGFR 突变 NSCLC 患者的有效性和安全性 研究性质： Ⅲ 期、开放式、多中心 RCT 研究设计： 每 3 周随访一次 晚期 NSCLC 患者 ≥ 18 岁（日本患者≥ 20 岁） ⅢB~Ⅳ 期转移性或复发非鳞癌 既往未接受全身治疗 伴 EGFR 突变（ 19 del 或 21 L858R ） 奥希替尼（ 80 mg ， QD ） + Dato- DXd （ 6 mg/kg ， Q3W ） 奥希替尼（ 80 mg ， QD ） 1:1 R 治疗持续至疾病进展、不可接受毒性反应，或符合其他停药标准 主要终点： BICR评估的PFS 次要终点： 研究者评估的PFS、OS、ORR、缓解持续时间、CNS转移、二线治疗PFS、联合治疗组药代动力学、德达博妥单抗的免疫原性等 WHO 体能状态 0~1 分

29. 三代 EGFR-TKI 联合抗血管生成药物，疗效数据差异较大，需重点关注联合治疗引起的安全性问题 三代 EGFR-TKI 联合抗血管生成药物模式的探索一览 非头对头比较，请谨慎解读 1. Soo RA, et al. ESMO 2021. 2. Zhang L, et al. Thorac Cancer.2023:14(15):1355-1361. 3. B Han, B Yan, A Gu, et al. 2022 ASCOELCC. 4. H Chen, et al. 2023 WCLC.P2.09-32. 5. Y Huet al 2023 ESMO.LBA69. 6. B Han, et al. 2024 ELCC Poster 15P. 研究 OSIRAM-1/TORG1833 RAMOSE AUTOMAN WJOG9717L ALWAYS FOCUS-A 治疗方案 奥希替尼 80mg QD + 雷莫卢单抗 10mg/kg Q2W vs 奥希替尼 80mg QD 奥希替尼 80mg QD + 雷莫卢单抗 10mg/kg Q3W vs 奥希替尼 80mg QD 奥希替尼 8 0mg QD + 安罗替尼 12mg QD 奥希替尼 80mg QD + 贝伐珠单抗 15mg/kg Q3W vs 奥希替尼 80mg QD 阿美替尼 110mg QD + 安罗替尼 12mg QD 伏美替尼 80mg QD + 安罗替尼 10mg QD ORR ， % 77.2 vs 79.3 76.3 vs 80.4 65.2 82 vs 86 96.15 95.45 mPFS ，月 20.0 vs 24.0 P=0.4621 24.8 vs 15.6 P=0.026 / 22.1 vs 20.2 P=0.213 / 未达到 mOS ，月 43.4 vs 未达到 / / / / / 安全性 ≥ 3 级 TRAE 发生率为 57.7% 联合组有 1 例 4 级 AE ，≥ 3 级 TRAE 发生率为 54% ≥ 3 级 TRAE 发生率为 28% ≥ 3 级 TRAE 发生率为 56% vs 48% ≥ 3 级 TRAE 发生率未报道 ≥ 3 级 TRAE 发生率为 22.7%

30. 三代 EGFR-TKI 耐药后治疗策略 拥抱更多联合与创新方案

31. 奥希替尼一线进展后的耐药机制 1. Yi-Long Wu, et al, The Lancet Regional Health -Western Pacific 2024;53: 101260, P1-14 On-target resistance EGFR 信号通路发生继发性耐药变异，如 C797S 突变等 其他基因异常： EGFR 信号通路被阻断后，其他信号通路被激活，如 MET 扩增、 HER2 扩增、 RET 融合等 组织学、表型改变： SCLC 、 SQCC 转化 Off-target resistance

32. EGFR-TKI 耐药后应再次活检，明确耐药机制以指导后续治疗 基于耐药机制的精准管理有望给患者带来更好的生存 1. Zhou Q, et al. Consensus on the lung cancer management after third-generation EGFR-TKI resistance. Lancet Reg Health West Pac. 2024 Dec 11;53:101260. 对于三代 EGFR-TKI 治疗耐药后进展患者 : 建议所有对第三代 EGFR-TKI 耐药的患者进行耐药机制检测，为后续治疗提供信息 根据耐药机制分为靶内耐药、靶外耐药及未知机制耐药： MET 扩増和 / 或过表达 对于第三代 EGFR-TKI 耐药后 MET 扩增和 / 或过表达的患者，推荐使用 MET-TKIS 联合奥希替尼的双靶向方案 其它驱动基因异常 对于第三代 EGFR-TKI 耐药后发生其他驱动基因突变的患者，如 HER2 、 KRAS 、 BRAF 、 RET 、 ALT 、 NTRK 突变的患者，推荐使用化疗或参加相关临床研究，推荐使用当地政府批准的其他治疗方案，也可考虑选择使用相应的靶向治疗药物 未知耐药机制 对于第三代 EGFR-TKI 耐药后发生其他肿瘤基因异常或耐药机制未知的患者，如 PIK3CA 、 FGFR 、细胞周期基因异常等，推荐使用化疗或参加相关临床研究。也推荐使用当地政府批准的其他治疗方案。

33. EGFR-TKI 耐药后的治疗探索 靶内耐药 靶外耐药 耐药机制未知 化疗 ± 模式 MET 扩增 / 过表达 SAVANNAH 研究 HER2 突变 / 扩增 DESTINY-Lung02 免疫联合化疗及抗血管生成： ORIENT-31 双抗联合化疗： MARIPOSA-2 、 HARMONi -A ADC Trop-2 ADC ： TROPION-Lung01 、 TROPION-Lung05 HER-3 ADC ： HERTHENA-Lung01 ORCHARD

34. EGFR-TKI 耐药后应再次活检，明确耐药机制以指导后续治疗 1. CSCO 非小细胞肺癌指南 2024 版 2. Lin CY HuC H,HsuC F et alThoracicCancer,2023,14(19):1857-1864. 3. YuX , LiJ , Ye L,et alTranslational Lung Cancer Research,2021, 10(9) 3782. 化疗用于 EGFR-TKI 耐药后 NSCLC 患者的 中位 PFS 为 2.6-4.6 个月 化疗 ± 抗血管生成药物用于 EGFR-TKI 耐药后 NSCLC 患者的中位 PFS 约为 7 个月 2024 CSCO EGFR 突变非小细胞肺癌的治疗 分期 分层 Ⅰ 级推荐 Ⅱ 级推荐 Ⅲ 级推荐 Ⅳ 期 EGFR 突变 NSCLC 耐药后 治疗 寡进展或 CNS 进展 继续原 EGFR-TKI 治疗 + 局部治疗 [13] （ 2A 类） 再次活检明确耐药 机制 广泛 进展 第一 / 二代 TKI 一线治疗失败再次活检 T790M 阳性者： 奥希替尼 [14] 或 阿 美替尼 [15] 或 伏美替尼 [16] 或 贝福替尼 [17 ] （ 3 类） 再次活检 T790M 阴性者或者三代 TKI 治疗失败： 含铂双药化疗 ± 贝伐单抗（非鳞癌）（ 2A 类） 再次检测 T790M 阳性者：含铂双药化疗±贝伐珠单抗（非鳞癌）（ 2A 类） 再次活检评估其他耐药机制 培美曲塞 + 顺铂 + 贝伐单抗 + 信迪利单抗 f[18] 对于 EGFR-TKIs （ EGFR T790M 阴性）耐药后的患者，标准治疗方案为含铂双药化疗 ± 抗血管生成药物

35. EGFR-TKI 耐药后的治疗探索 靶内耐药 靶外耐药 耐药机制未知 化疗 ± 模式 MET 扩增 / 过表达 SAVANNAH 研究 HER2 突变 / 扩增 DESTINY-Lung02 免疫联合化疗及抗血管生成： ORIENT-31 双抗联合化疗： MARIPOSA-2 、 HARMONi -A ADC Trop-2 ADC ： TROPION-Lung01 、 TROPION-Lung05 HER-3 ADC ： HERTHENA-Lung01 ORCHARD

36. M. Ahn , et al. Journal of Thoracic Oncology (2025) 20 (3): S1-S97. 10.1016/S1556-0864(25)00632-X BICR ，盲态独立中心审查； BID ，每日两次； CNS ，中枢神经系统； DoR ，缓解持续时间； ECOG ，美国东部肿瘤协作组； FISH ，荧光原位杂交； FISH5+ ， MET 拷贝数≥ 5 或 MET 与 7 号染色体着丝粒探针信号比≥ 2 ； FISH10+ ， MET 拷贝数≥ 10 ； IHC ，免疫组化； MET IHC 3+/≥50% ，≥ 50% 的肿瘤细胞中 MET 免疫组化强度为 3+ ； MET IHC 3+/≥90% ，≥ 90% 的肿瘤细胞中 MET 免疫组化强度为 3+ ； ORR ，客观缓解率； OS ，总生存期； PD ，疾病进展； PFS ，无进展生存期； PS ，体能状态； QD ，每日一次 关键纳入标准： 年龄≥ 18 岁 （日本：≥ 20 岁） 局部晚期或转移性 EGFRm NSCLC 奥希替尼治疗后 PD 中心确认的 MET 过表达（免疫组化法， IHC ）或扩增（荧光原位杂交法， FISH ） ECOG PS 0/1 允许存在稳定的 CNS 转移 奥希替尼治疗（任意线数）后疾病进展；既往治疗线数≤ 3 线 MET 免疫组化（ IHC ） 3 + 且≥ 50% 或 FISH 检测 5+ 一线奥希替尼治疗后疾病进展 MET IHC3 + 且≥ 90% 或 FISH 检测 10+ 方案版本 1-6 方案版本 7 赛沃替尼 300 mg QD + 奥希替尼 80 mg QD （ n=198 ） 赛沃替尼 300 mg BID + 奥希替尼 80 mg QD （ n=154 ； n=32 ；纳入主要疗效分析人群 ） 赛沃替尼 600 mg QD + 奥希替尼 80 mg QD （ n=44 ） 基于是否 存在脑转移分层 赛沃替尼 300 mg BID + 奥希替尼 80 mg QD （ n=154 ； n=48 ；纳入主要疗效分析人群 ） 赛沃替尼 300 mg BID + 安慰剂（ n=25 ） 经研究者依据 RECIST(v1.1) 评估出现 PD 后， 允许交叉用药 主要研究终点 人群 剂量 次要研究重点： ORR （ BICR ）， PFS ， DoR （基于研究者评估及 BICR ）， OS ，安全性 研究者评估的 ORR 赛沃替尼 300 mg BID + 奥希替尼 赛沃替尼 300 mg BID + 奥希替尼 一线奥希替尼治疗进展后， MET IHC3 + 且≥ 90% 和 / 或 FISH10 + （ 主要疗效人群； n = 80 ） 奥希替尼治疗进展后， MET IHC3 + 且≥ 50% 和 / 或 FISH5 + SAVANNAH ：奥希替尼联合赛沃替尼治疗奥希替尼治疗后出现 MET 过表达和 / 或扩增的 NSCLC 患者

37. M. Ahn , et al. Journal of Thoracic Oncology (2025) 20 (3): S1-S97. 10.1016/S1556-0864(25)00632-X 主要疗效人群（ n = 80 ） 研究者评估 BICR 评估 确认的 ORR ， % （ 95% CI ） 56 （ 45 ， 67 ） 55 （ 43 ， 66 ） CR ， % 1 1 PR ， % 55 54 mDoR ，月（ 95% CI ） 7.1 （ 5.6 ， 9.6 ）个月 9.9 （ 6.0 ， 13.7 ）个月 中位起效时间，周（ IQR ） 6.1 （ 6.0 - 6.7 ）周 6.0 （ 5.7 - 6.6 ）周 研究者评估的主要疗效人群 BICR 者评估的主要疗效人群 靶病灶大小相对于基线的 最佳变化百分比 靶病灶大小相对于基线的 最佳变化百分比 数据截止至 2024 年 8 月 23 日 SAVANNAH ：肿瘤缓解情况

38. 登记号： CTR20211441. NCT05261399. 赛沃替尼治疗 MET 异常晚期 NSCLC 的持续探索，将带来新的希望 SACHI 研究： 一项评估 奥希替尼联合赛沃替尼对比化疗 治疗经 EGFR-TKI 治疗后进展出现 EGFRm 合并 MET 扩增 的局部晚期或转移性 NSCLC 患者中的疗效和安全性研究 。 研究进行中，待结果公布 SAFFRON 研究： 一项评估 奥希替尼联合赛沃替尼对比化疗 治疗经 奥希替尼 治疗后进展出现 EGFRm 合并 MET 扩增 / 过表达 的局部晚期或转移性 NSCLC 患者中的疗效和安全性研究 。 SACHI ：随机、对照、开放、多中心 III 期临床研究 Leading PI ：陆舜 教授、王洁 教授 主要终点： PFS by IRC 次要终点： ORR 、 DCR 、缓解持续时间、 TTR 、 OS 、安全性 晚期不可手术或远处转移的 NSCLC EGFR-TKI 治疗前明确 EGFR 突变阳性 既往接受过一线 EGFR 抑制剂（ 1 代、 2 代或 3 代）治疗后疾病进展 1 代、 2 代 EGFR-TKI 后 T790M 阴性， MET 扩增 3 代 EGFR-TKI 后 MET 扩增 经中心实验室确认 MET 扩增 （ FISH+ ） PS 评分 或 1 分 治疗直到疾病进展或毒性不可耐受 赛沃替尼 600mg QD （体重≥ 50kg ）或 400mg QD （体重＜ 50kg ） + 奥希替尼 80mg QD 培美曲塞 + 顺铂 / 卡铂 4~6 周期后培美曲塞单药维持 治疗直到疾病进展或毒性不可耐受 赛沃替尼 + 奥希替尼 IRC 确认 PD 后 有条件交叉 N=250 1 :1 SAFFRON ：随机、对照、开放、多中心 III 期临床研究 全球 Leading PI ：陆舜 教授；中国 Leading PI ：董晓荣 教授 主要终点： PFS by IRC 次要终点： OS 、 ORR 、缓解持续时间、安全性等 N=324 1 :1 晚期不可手术或远处转移的 NSCLC EGFR-TKI 治疗前明确 EGFR 突变阳性 既往接受过一线或二线奥希替尼治疗后疾病进展 经中心实验室确认 MET 过表达 （ FISH+ ） PS 评分 或 1 分 治疗直到疾病进展或毒性不可耐受 赛沃替尼 300mg BID + 奥希替尼 80mg QD 培美曲塞 + 顺铂 / 卡铂 4~6 周期后培美曲塞单药维持

39. 1. Pasi A. Janne, et al. 2024ASCO Poster 8543 DESTINY-Lung02 研究开拓 HER-2 治疗新格局 关键入组标准 a 转移性 HER2 m b NSCLC 经过≥ 1 线抗肿瘤治疗（ 2L+ ），包括含铂化疗 可测量的病灶（ RECIST 1.1 ） ECOG PS 0 或 1 分层因素 既往抗 PD-(L)1 治疗 T- Dxd 5.4 mg/kg Q3W n=102 c T- Dxd 6.4 mg/kg Q3W n=50 N=152 R 2:1 主要研究终点 cORR (BICR) 次要研究终点 cORR (INV) DoR (BICR&INV) DCR (BICR&INV) PFS (BICR&INV) OS 安全性 探索性终点 PROs ： EQ-5D-5L EORTC QLQ-C30 EORTC QLQ-LC13 NSCLC-SAQ PFS OS T- DXd 5.4 mg/kg 和 6.4 mg/kg 组由 BICR 评估的 mOS 分别为 19.0 个月（ 95% Cl ， 14.7-NE ）和 17.3 个月（ 95% Cl ， 13.8-NE ） T- DXd 5.4 mg/kg 和 6.4 mg/kg 组由 BICR 评估的 mPFS 分别为 10.0 个月（ 95% Cl ， 7.7-15.2 个月）和 12.9 个月（ 95% Cl ， 7.2-16.7 个月） 在最终分析数据截止日期（ 2023 年 8 月 25 日）， T- DXd 5.4 mg/kg 组中 12.9% 的患者和 T- DXd 6.4 mg/kg 组中 12.0% 的患者仍在接受研究治疗

40. EGFR-TKI 耐药后的治疗探索 靶内耐药 靶外耐药 耐药机制未知 化疗 ± 模式 MET 扩增 / 过表达 SAVANNAH 研究 CHRYSALIS-2 (D 队列 ) HER2 突变 / 扩增 DESTINY-Lung02 免疫联合化疗及抗血管生成： ORIENT-31 双抗联合化疗： MARIPOSA-2 、 HARMONi -A ADC Trop-2 ADC ： TROPION-Lung01 、 TROPION-Lung05 HER-3 ADC ： HERTHENA-Lung01

41. ORIENT-31 研究显示四药联合 PFS 有获益，但未转化为显著生存获益，需关注联合治疗安全性问题 S. Lu et al. Lancet Respir Med. 2023 Jul;11(7):624-636. 主要终点 IRRC 评估的 PFS 次要终点 研究者评估的 PFS OS ORR DCR 至缓解时间 …… 476 例 NSCLC 患者 18 ~75 岁 局部进展或转移性（ ⅢB 、 ⅢC 、 Ⅳ 期） NSCLC 伴 EGFR 突变非鳞癌 EGFR-TKI 治疗后 进展 ≥ 1 个可测量病灶 R 信迪利单抗 +IBI305+ 化疗 * 四药联合组（ n=158 ） 信迪利单抗 + 化疗 * 三药联合组（ n=158 ） 双药化疗组（ n=160 ） TRAEs ， n(%) 信迪利 / 贝伐单抗联合化疗组 (N=1 5 8) 信迪利单抗联合化疗组 (N=15 6 )* 化疗组 (N=1 60 ) 所有 ≥3 级 所有 ≥3 级 所有 ≥3 级 所有 AEs 156( 99 ) 88(56) 151 (7 ) 64(41) 155(9 7 ) 79(49) 中性粒细胞减少 105(66) 32(20) 95(61) 28(18) 87(54) 31(19) 贫血 100(63) 21(13) 105(67) 12(8) 97(61) 19(12) 白细胞计数减少 90(57) 17(11) 98(63) 14(9) 92(58) 15(9) 恶心 83(53) 4(3) 70(45) 4(3) 78(49) 2(1) 食欲降低 81(51) 6(4) 73(47) 68(43) 1(1) 乏力 76(48) 5(3) 63(40) 2(1) 56(35) 3(2) AST 升高 72(46) 1(1) 65(42) 58(36) 3(2) 免疫相关 64(4 1 ) 11(7.0) 41(26) 13(8) 25(15.6) 7(4.4) 与单纯化疗相比， 信迪利单抗 + 贝伐珠单抗 + 化疗 显著降低疾病进展或死亡风险 49% (HR 0.51 ， mPFS 7.2m vs 4.3m) ， 但未见显著的 OS 获益（ HR 0.98 ， mOS 21.2m vs 17.2m ），需关注联合治疗的安全性问题

42. MARIPOSA-2 ：埃万妥单抗 + 化疗为奥希替尼耐药后 EGFRm NSCLC 提供潜在治疗选择 1. Passaro A, et al. ESMO Congress 2023, LBA15. 纳入（ N=657 ） 局部晚期或转移性 NSCLC EGFR Ex 19del 或 L858R 奥希替尼单药治疗中或治疗后疾病进展 ECOG PS 0 或 1 允许稳定脑转移； 不允许放疗 / 最终治疗 ( 未经治疗） 剂量 (21 天 / 周期 ) Amivantamab : 1400 mg (1750 mg 如果≥ 80 kg) 前四周， 然后第三周期 ( 第七周 ) 开始每三周 1750 mg (2100 mg 如果≥ 80 kg) Lazertinib: 卡铂停药后开始每天 240 mg 化疗在每个周期开始时进行 : 卡铂： 前四个周期 AUC5 培美曲塞 : 500 mg/m 2 直至疾病进展 BICR 根据 RECIST v1.1 评估的 PFS 的双主要终点 ： 埃万妥单抗 + 兰泽替尼 + 化疗 vs 化疗 埃万妥单抗 + 化疗 vs 化疗 次要终点 ORR 、 DoR 、 OS 、颅内 PFS 至后续治疗的时间 首次后续治疗后 PFS (PFS2) 、有症状的 PFS 安全性 埃万妥单抗 + 兰泽替尼 + 化疗（ n=263 ） 化疗（ n=263 ） 埃万妥单抗 - 化疗（ n=131 ） 随机 2 :2:1 中位随访 8.7 个月时， 三个治疗组 mPFS 分别为 6.3 、 8.3 及 4.2 个月，相比对化疗，埃万妥单抗 + 化疗（ HR ： 0.48 ， 95%CI 0.36-0.64 ； P ＜ 0.001 ）与埃万妥单抗 + 兰泽替尼 + 化疗 （ HR ： 0.44 ， 95%CI 0.35-0.56 ； P ＜ 0.001 ）均可显著延长患者 PFS ； OS 尚未成熟。 主要终点： BICR 评估的 PFS MARIPOSA-2 研究证实 埃万妥单 抗联用方案是奥希替尼治疗疾病进展后 EGFRm 晚期 NSCLC 较化疗显示 PFS 改善的方案 BICR- 评估 ORR 化疗（ n=263) 埃万妥单抗 + 化疗（ n=131) 埃万妥单抗 + 兰泽替尼 + 化疗（ n=263) 最佳应答 , n （ %) CR 1 (4.0) 2 (2) 6 (2) PR 93 (36) 81 (62) 157 (61) SD 82 (32) 30 (23) 61 (24) PD 52 (20) 10 (8) 14 (5) NE/UNK 32 (12) 7 (5) 21 (8) mDOR 5.6 个月 6.9 个月 9.4 个月 埃万妥单抗 + 化疗（ n=131 ） 单纯化疗（ n=263 ） HR

43. 联合双抗 MARIPOSA-2 ：埃万妥单抗联用方案有严重的毒性反应， 应慎重考量联合治疗的获益风险比 1. Passaro A, et al. ESMO Congress 2023, LBA15. TEAEs ， n (%) 化疗 （ n=263) 埃万妥单抗 + 化疗 （ n=130) 埃万妥单抗 + 兰泽替尼 + 化疗（ n=263) 所有 AEs 227 (93) 130 (100) 263 (100) ≥3 级 AEs 117 (48) 94 (72) 242 (92) 严重 AEs 49 (20) 42 (32) 137 (52) 致死性 AEs 3 (1) 3 (2) 14 (5) 任意 AEs 导致治疗： 任意药物中断 81 (33) 84 (65) 202 (77) 任意药物剂量降低 37 (15) 53 (41) 171 (65) 任意药物终止 9 (4) 24 (18) 90 (34) 任意 AEs 致整体治疗中断 10 (4) 14 (11) 38 (14) 四药 组，分别有 92% 和 52% 出现 3+ 级 AE 和严重治疗突发 AE ； 三药 组，分别有 72% 和 32% 出现 3+ 级 AE 和严重治疗突发 AE 。 两组毒性反应均很严重，四药 方 案中分别有 77% 、 65% 和 34% 的患者 剂量中断、药物减量和停药，三药 方案中分别有 65% 、 41% 和 18% 。 对于奥希替尼耐药患者，联合治疗能够带来临床获益，但不良反应过高，应慎重考量联合治疗的获益风险比 MARIPOSA-2 研究的局限性在于缺乏生物标志物分析，是否可以通过生物标志物分析找到优势人群 TEAEs(≥25%) n (%) 化疗 （ n=263) 埃万妥单抗 + 化疗 （ n=130) 埃万妥单抗 + 兰泽替尼 + 化疗（ n=263) 所有 ≥3 级 所有 ≥3 级 所有 ≥3 级 EGFR-TKI 相关 甲沟炎 1(0.4) 48(37) 3(2) 133(51) 11(4) 皮疹 12(5) 56(43) 8(6) 126(48) 17(6) 口腔炎 21(9) 41(32) 1(1) 120(46) 24(9) 腹泻 16(7) 1(0.4) 18(14) 1(1) 68(26) 10(4) MET 抑制剂相关 低白蛋白血症 21(9) 1(0.4) 29(22) 3(2) 104(40) 12(5) 外周水肿 15(6) 42(32) 2(2) 85(32) 1(0.4) 化疗相关 中性粒细胞减少 101(42) 52(21) 74(57) 59(45) 148(56) 144(55) 血小板减少 72(30) 22(9) 57(44) 19(15) 131(50) 96(37) 贫血 97(40) 23(9) 51(39) 15(12) 141(54) 48(18) 白细胞减少 68(28) 23(9) 37(28) 26(20) 106(40) 71(27) 特别关注不良事件 VTE 11 (5) 7 (3) 13 (10) 3 (2) 58 (22) 17 (6) ILD 2 (2) 1 (1) 7 (3) 5 (2)

44. 联合双抗 HARMONi -A 研究：依沃西单抗 + 化疗对比单独化疗具有临床意义的 PFS 延长 JAMA. 2024 May 31. doi: 10.1001/jama.2024.10613. Li Zhang et al. 2024ASCO # 8508 R 依沃西单抗 20mg/kg Q3W+ 培美 曲塞 500 mg/m² Q3W+ 卡铂 AUC5 Q3W 4 个周期 ( 每 3 周为一个治疗周期 ) 安慰剂 Q3W+ 培美曲塞 500 mg/m 2 Q3W+ 卡铂 AUC5 Q3W 4 个周期 ( 每 3 周为一个治疗周期 ) 主要终点： IRRC 评估的 PFS 次要终点： OS 、 PFS( 研究者评估 )ORR 、 DoR 、 DCR,TTR 依沃西单抗 20 mg/kg Q3W+ 培美曲塞 500 mg/m 2 Q3W 维持治疗 安慰剂 Q3W+ 培美曲塞 500 mg/m 2 Q3W 维持治疗 局部晚期或转移性非鳞状 NSCLC(N=320) EGFR 激活突变阳性 既往一代或二代 EGFR-TK 治疗失败，且 T790M 阴性 : 或三代 EGFR-TKI 治疗失败。 任何 PD-L1 表达状态 IRRC 评估的 mPFS ，依沃西单抗 + 化疗组 7.1 月 vs. 安慰剂 + 化疗组 4.8 月 PFS 中位随访 17.6 个月，与化疗组相比，依沃西单抗联合化疗组观察到 OS 有明显的延长趋势，降低死亡风险 20% （ HR=0.8 ） OS * 数据更新截止2023年3月，中位随访时间7.89月 (OS除外)

45. 1. Myung-Ju Ahn, et al. 2024 ESMO Asia. LBA7. TROPION-Lung01 和 TROPION-Lung05 的汇总分析： Dato- DXd 为 EGFR-TKI 耐药患者提供治疗新策略 TROPION-Lung05 和 TROPION-Lung01 研究汇总分析 ，纳入了来自 TROPION-Lung01 研究的 39 例患者，以及来自 TROPION-Lung05 研究的 78 例患者，主要 EGFR 突变类型包括 19 号外显子缺失（ 19del ， 51.3% ）、 21 号外显子 L858R 突变（ 21L858R ， 31.6% ）和 20 号外显子 T790M 突变（ 27.4% ）等；中位既往治疗线数为 3 线，且 82.1% 的患者接受过奥希替尼治疗。 研究终点： BICR评估的ORR、最佳总体疗效、DCR、缓解持续时间、PFS；OS；安全性 疗效汇总分析显示，在全部 117 例 EGFR 突变 NSCLC 患者中， Dato- DXd 后线治疗的经 BICR 评估的 cORR 为 42.7% ，中位缓解持续时间（ mDoR ）为 7.0 个月，疾病控制率（ DCR ）为 86.3% ；患者中位 PFS 为 5.8 个月，中位总生存期（ OS ）为 15.6 个月。 奥希替尼经治患者与研究整体人群疗效数据基本相当， cORR 达到 44.8% 。 研究设计： Dato- DXd （n=137） EGFR突变患者： n=117 （奥希替尼治疗 n=96 ） TROPION-Lung05 （n=78） TROPION-Lung01 （n=39） R 1:1 TROPION-Lung01 （ Ⅲ 期研究） ≥ 1 个驱动基因阳性（ EGFR 、 ALK 、 ROS1 、 NTRK 、 BRAF 、 MET 外显子 14 跳跃、 RET ） 既往 1~2 线靶向治疗 + 含铂化疗，≤ 1 种抗 PD- （ L ） 1 单抗治疗 既往未接受过多西他赛治疗 TROPION-Lung05（Ⅱ期研究） ≥1个驱动基因阳性（EGFR、ALK、ROS1、NTRK、MET外显子14跳跃、RET） 既往≥1线靶向治疗 转移性NSCLC时使用过1~2种化疗药物 最近一次治疗后疾病进展 Dato- DXd （n= 299 ） 多西他赛（n= 305 ）

46. Yu HA, et al. Future Oncol. 2023;19:1319-1329. 2. 2023WCLC OA05.03 HERTHENA-Lung01 ： HER3-DXd 治疗 EGFR 突变耐药患者 ORR 达 29.8% BICR, 盲法独立中心评价 ; C, 周期 ; cORR ，已确认的客观缓解率 ( 在初始缓解后≥ 4 周确认的完全或部分缓解 [RECIST 1.1 版 ] ； D, 一天； DOR ，反应持续时间； HER ，人表皮生长因子受体； IV ，静脉注射； Q3W ，每 3 周；实体瘤疗效评价标准 (RECIST) ； TKI ，酪氨酸激酶抑制剂。 a. 包含不基于 HER3 表达检测。 b. 共纳入 226 例患者； 225 例接受了≥ 1 剂。 c. 共纳入 51 例患者； 50 例接受了≥ 1 剂。 d. 主要分析的数据截止时间为所有入组患者完成≥ 9 个月随访或较早退出研究时。 研究设计： 主要数据截止 , 21 Nov 2022 d snapshot 数据截止 , 18 May 2023 ( 额外的 6 个月随访 ) 5.6 mg/kg 固定剂量组的数据 snapshot 数据截止时的中位随访时间为 18.9 个月 ( 范围， 14.9 ~ 27.5) 主要数据截止的中位治疗持续时间为 5.5 个月 ( 范围， 0.7 ~ 18.2) 确认的缓解和生存 既往 EGFR、TKI( 任何 ) 和 PBC (N=225) 既往有 3G EGFR TKI 和 PBC 的亚组 (n=209) cORR (95% CI), % 29.8 (23.9- 36.2) 29.2 (23.1- 35.9) CR 1 (0.4) 1 (0.5) 最佳总体缓解 (BICR), n (%) PR 66 (29.3) 60 (28.7) SD a 99 (44.0) 91 (43.5) PD 43 (19.1) 41 (19.6) NE b 16 (7.1) 16 (7.7) DCR (95% CI), % 73.8 (67.5- 79.4) 72.7 (66.2- 78.6) DOR, 中位 (95% CI), mo 6.4 (4.9- 7.8) 6.4 (5.2- 7.8) PFS, 中位 (95% CI), mo 5.5 (5.1- 5.9) 5.5 (5.1- 6.4) OS, 中位 (95% CI), mo 11.9 (11.2- 13.1) 11.9 (10.9- 13.1) 整体人群疗效 根据 CNS RECIST 评估的 CNS BICR 颅内缓解情况 基线时有脑转移且未接受过放疗的患者 (N=30) a Confirmed ORR (95% CI), % 33.3 (17.3- 52.8) CR, n (%) 9 (30.0) b PR, n (%) 1 (3.3) SD, n (%) c 13 (43.3) PD, n (%) 4 (13.3) NE, n (%) 3 (10.0) DCR (95% CI), % 76.7 (57.7- 90.1) DOR, 中位 (95% CI), mo 8.4 (5.8- 9.2) 基线时 HER3-DXd 对脑转移 患者的颅内疗效 HER3- DXd IV Q3W R 1:1 主要终点 cORR by BICR 关键次要终点 DOR by BICR 晚期 EGFR 突变 NSCLC 近期接受过全身性治疗并出现进展 既往 EGFR TKI 和铂类化疗 ( 修改方案要求既往使用奥西替尼 ) 允许有非活动性或既往接受过治疗的无症状脑转移 需要预处理肿瘤组织 a 患者人群 固定剂量 5.6 mg/kg February 18, 2021 入组持续 (N=225) b February 18, 2022 Uptitration C1D1: 3.2 mg/kg C2D1: 4.8 mg/kg C3D1 and later cycles: 6.4 mg/kg January 18, 2021 停止入组 (N=50) c September 16, 2021 Decision point 对 1 期数据进行的获益 - 风险评估支持关闭 uptitration arm

47. 1. X. Le, et al. Journal of Thoracic Oncology (2025) 20 (3): S1-S97. 10.1016/S1556-0864(25)00632-X ORCHARD ：奥希替尼联合德达博妥单抗（ Dato- DXd ）治疗奥希替尼 治疗后进展的 NSCLC 患者 全球 Ⅱ 期 ORCHARD 研究旨在评估在一线奥希替尼治疗后进展的患者中，新型联合治疗方案的效果 本次报告的是模块 10 ：奥希替尼与德曲妥珠单抗（ 4 mg/kg 或 6 mg/kg ）联合治疗的疗效与安全性 研究终点： BICR评估的ORR、最佳总体疗效、DCR、缓解持续时间、PFS；OS；安全性 对在一线奥希替尼单药治疗后进展的 EGFRm （ 19del/21L858R ） NSCLC 患者的 肿瘤活检进行分析 其他模块 模块 10 ： 生物标志物 不匹配 奥希替尼 80mg PO QD + 德达博妥单抗 4 mg/kg IV Q3W （ n=35 ） 奥希替尼 80mg PO QD + 德达博妥单抗 6 mg/kg IV Q3W （ n=34 ） OS 随访 主要终点： 基于研究者评估的 ORR （ RECISTv1.1 ） 关键次要终点： PFS 、 DoR 、 OS 、 AEs 、 SAEs 疾病 进展

48. X. Le, et al. Journal of Thoracic Oncology (2025) 20 (3): S1-S97. 10.1016/S1556-0864(25)00632-X 奥希替尼 + 德达博妥单抗 4mg/kg （ n = 35 ） 奥希替尼 + 德达博妥单抗 6mg/kg （ n = 33 ） PFS mPFS ，月（ 95% CI ） 9.5 （ 7.2 ， 9.8 ） 11.7 （ 8.3 ， NC ） 6 个月 PFS 率， % （ 95% CI ） 74 （ 56 ， 85 ） 80 （ 61 ， 91 ） 9 个月 PFS 率， % （ 95% CI ） 50 （ 33 ， 65 ） 70 （ 49 ， 83 ） 12 个月 PFS 率， % （ 95% CI ） 21 （ 9 ， 35 ） 39 （ 21 ， 57 ） ORR ， % （ 80% CI ） 43 （ 31 ， 55 ） 36 （ 25 ， 49 ） DoR mDoR ，月（ 95% CI ）* 6.3 （ 3.8 ， 8.2 ） 20.5 （ 6.2 ，未计算出 NC ） 6 个月 DoR 率， % （ 95% CI ） 60 （ 32 ， 80 ） 92 （ 54 ， 99 ） 9 个月 DoR 率， % （ 95% CI ） 15 （ 2 ， 38 ） 64 （ 30 ， 85 ） 中位起效时间，月（ Q1 ， Q3 ） 2.7 （ 1.5 ， 4.1 ） 1.4 （ 1.2 ， 2.1 ） 中位随访持续时间，月 13.4 13.8 OS 事件数， n （ % ） 16 （ 46 ） 9 （ 27 ） 德达博妥单抗 6mg/kg 组 PFS 更佳 德达博妥单抗 6mg/kg 组 DoR 更佳 数据截止至 2024 年 10 月 12 日 CI ：置信区间； (m) DoR ：（中位）缓解持续时间； mPFS ：中位无进展生存期； NC ：无法计算； ORR ：客观缓解率； OS ：总生存期； Q ：四分位数 ORCHARD ：奥希替尼联合德达博妥单抗（ Dato- DXd ）治疗奥希替尼治疗后进展的 NSCLC 患者的疗效汇总

49. 总 结 EGFRm 晚期 NSCLC 治疗以延长生存为目标， FLAURA 研究显示奥希替尼单药已得到 OS 获益，但仍有部分未满足的治疗需求如 CNS 转移和 21 L858R 突变患者需要被突破生存获益 FLAURA2 研究奥希替尼联合化疗的一线治疗模式，延长全人群 9 个月、 CNS 转移及 21 L858R 患者一线约 11 个月、中国队列达到约 33 个月 mPFS ，蓄力 OS 获益；以三代 EGFR-TKI 为基石的一线联合治疗方案为患者提供更好的获益 EGFR- TKI耐药后治疗策略存在未被满足的临床需求 ， 基于耐药机制的精准 管理可以给患者带来更好的获益。在耐药机制未知的治疗和探索中，以免疫为基础的联合治疗、ADC药物、双抗类药物百花齐放。多项研究正在进行当中，期待未来更多的新型治疗方案解决耐药难题