Urticaria autoinmune

Prof. Dr. José A. Ortega Martell - XXIV Congreso Nacional de Alergia, Asma e Inmunología Pediátrica

1. Taller de Urticaria: Introducción Urticaria crónica autoinmune Dr. José Antonio Ortega Martell Correo: [email protected]

2. Introducción Urticaria es causada por : Mecanismos inmunológicos Mediados por IgE No mediados por IgE Mecanismos no inmunológicos Activación directa

3. Múltiples desencadenantes

4. Activación de Células Cebadas

5. Activación de Células Cebadas Mecanismo Tipo Ligando Ejemplos Activación por receptores Receptores para IgE IgE puenteadas por Ag IgE puenteadas por Lectinas IgE puenteadas por IgG a IgE Fc e RI puenteados por IgG a Fc e RI Alergia a leche vaca Reacciones a fresas Urticaria autoinmune Urticaria autoinmune Receptores para anafilotoxinas C5aR (Receptor para C5a) C3aR (Receptor para C3a y C4a) Reacciones inflamatorias Receptores hormonales CRH-R (Receptor para CRH) Respuesta al estrés Activación directa (mediadores aún no conocidos) Estímulos físicos Frío, calor, radiación UV (solar), presión, vibración Urticarias físicas Estímulos químicos Agua, sudor, irritantes, pseudoalergenos Urticarias químicas

6. Células cebadas  , Basófilos Puenteo de Fc e RI : IgE – Ag – IgE Activación de cinasas Degranulación ( segundos ) Histamina, Triptasa  Derivados A.A. ( minutos ) PGD2, LTC4, PAF Síntesis citocinas ( horas ) IL-4, TNF- a Fc e RI Fc e RI

7. Introducción Múltiples mediadores : Preformados Síntesis nueva Citocinas Neuropéptidos

8. Mediadores químicos en la Urticaria Histamina Triptasa PAF Leucotrienos Prostaglandinas TNF- a

9. Histamina Triptasa PGE2, LTC4, PAF Citocinas, Cininas Edema Célula cebada

10. Ronchas Angioedema + Mediadores químicos en la Urticaria

11. Introducción Urticaria : Ronchas + Angioedema Múltiples desencadenantes : (uno o +) Alergenos, alimentos, medicamentos, infecciones, emociones, frío, calor, autoAb…

12. Ruta crítica para el Tratamiento Confirmar Clasificar Evaluar Tratar Re-evaluar Guía Mexicana para el Dx y Tx de la Urticaria. Revista Alergia México 2014;61( Supl . 2):S117 -93 Características de las r onchas, angioedema Aguda Crónica Inducible Espontánea Desencadenante Gravedad Calidad de vida Retirar el desencadenante Medicamentos control Cuestionarios Ajustar medicamentos 6 semanas Estímulo

13. Urticaria Crónica Espontánea Inducible Aparición de ronchas, angioedema o ambos, durante > 6 sem , por causas no conocidas 1 o conocidas 2 ¿ Urticaria idiopática ? Urticaria autoinmune ¿? Urticarias Físicas : Dermografismo Urticaria x presión Urticaria x frío Urticaria x calor Urticaria solar Angioedema vibratorio Urticaria Colinérgica Urticaria por contacto Urticaria Acuagénica EAACI/GA²LEN/EDF/AAAAI/WAO Guideline 2013

14. Pruebas diagnósticas Tipo Subtipo Recomendado Extendido Urticaria espontánea Aguda Ninguno Ninguno Crónica Biometría hemática VSG o PCR Suspender fármacos sospechosos ( AINEs , AB, a HTAs …) Infecciones ( Helicobacter ) Alergia (IgE) Pruebas físicas Autoanticuerpos Prueba suero autólogo Niveles de triptasa Biopsia de piel No pseudoalergenos EAACI/GA²LEN/EDF/AAAAI/WAO Guideline 2013

15. Allergy 2013; 68: 27–36 Introducción Guía Mexicana Casos clínicos Urticaria Autoinmune

16. Academia Europea de Alergia e Inmunología Clínica Evidencia de Urticaria Autoinmune Propuesta para criterios diagnósticos Allergy 2013; 68: 27–36

17. Urticaria autoinmune Urticaria espontánea crónica: ¿ Idiopática ?  Autoinmune 1988 , Gruber : IgG o IgM a IgE 1991 , Grattan : IgG a IgE  histamina 1993 , Grattan : IgG a Fc e RI a Liberación histamina, Suero autólogo EAACI Task Force . Allergy 2013; 68: 27–36

18. Urticaria autoinmune Relación con autoanticuerpos : 40 % “Idiopática” = autoanticuerpos IgG a Fc e RI a IgG a Fc e RI a / IgG a IgE = 4:1 Funcionalidad = liberación histamina EAACI Task Force . Allergy 2013; 68: 27–36

19. Receptores de alta afinidad Fc e RI Cadenas: a ( IgE ) b g ( 2 ) ITAMs Dominio e 3

20. Células cebadas  , Basófilos Puenteo de Fc e RI : IgE – Ag – IgE Activación de cinasas Degranulación ( segundos ) Histamina, Triptasa  Derivados A.A. ( minutos ) PGD2, LTC4, PAF Síntesis citocinas ( horas ) IL-4, TNF- a Fc e RI Fc e RI

21. Puenteo de Fc e RI : IgE – IgG – IgE Activación de cinasas Degranulación ( segundos ) Histamina, Triptasa  Derivados A.A. ( minutos ) PGD2, LTC4, PAF Síntesis citocinas ( horas ) IL-4, TNF- a Células cebadas  , Basófilos Fc e RI Fc e RI

22. Puenteo de Fc e RI : Fc e RI a – IgG - Fc e RI a Activación de cinasas Degranulación ( segundos ) Histamina, Triptasa  Derivados A.A. ( minutos ) PGD2, LTC4, PAF Síntesis citocinas ( horas ) IL-4, TNF- a Células cebadas  , Basófilos Fc e RI Fc e RI

23. Triptasa C3 C3a C5aR Fc e RI Fc e RI Célula cebada C5a

24. Allergy 2014; 69: 683–691 Fisiopatología compleja : cascadas enzimáticas del plasma

25. Autoanticuerpos en Urticaria IgG a Fc e RI a IgG a IgE IgG a Fc e RII ( a CD23 ) IgE a Peroxidasa Tiroidea IgG a células endoteliales EAACI Task Force . Allergy 2013; 68: 27–36

26. J Allergy Clin Immunol 2015;135:337-42 IgG autoreactiva IgE autoreactiva Urticaria Autoinmune

27. J Allergy Clin Immunol 2015;135:337-42 Urticaria Autoinmune

28. J Allergy Clin Immunol 2017;139:1772-81 Tipo I : IgE vs autoAg ( Autoalérgica ) Tipo II : IgG vs IgE, IgG vs Fc e RI , Fc e RII

29. J Allergy Clin Immunol 2017;139:1772-81 DNA nativo Tiroperoxidasa Tiroglobulina Ag piel ¿?

30. J Allergy Clin Immunol 2016;137 :1651-61 IgE pDC Virus ( + ) IFN- a DC, Th, Tc, B, NK

31. Daño Liberación de Auto Ag: DNA ¿ ? IgE a Auto Ag IgG a Auto Ag J Allergy Clin Immunol 2016;137 :1651-61

32. Autoanticuerpos : IgG anti IgE, IgG anti Fc e R

33. Omalizumab ( a IgE ) en Urticaria Omalizumab :   IgE libre   IgE / Fc e RI a   Fc e RI a   Activación Histamina Triptasa PGD2 LTC4 PAF Omalizumab a IgE EAACI Task Force . Allergy 2013; 68: 27–36

34. J Allergy Clin Immunol 2017;139:1772-81 Respuesta al Omalizumab Rápida Lenta Bloqueo de IgE i Fc e RI

35. Pruebas y autoinmunidad Liberación de Histamina: Células cebadas Fuente: Tejidos (  dificultad) Basófilos ( BHRA ) ( Basophil Histamine Releasing Assay ) Fuente: Sangre donadores sanos ( ¿ estandarización?) Activación de Basófilos: ( CD63 + ) ( CD203 + )

36. Basófilos : Marcadores de activación

37. Basófilos : Marcadores de activación

38. Prueba de activación de basófilos Reto inespecífico o específico (Ag) Liberación MQ , marcadores de activación

39. Marcadores: CD63 CD203c Proteínas en los g ránulos de los basófilos

40. Liberación de cisteinil leucotrienos Concentrado de basófilos del paciente después de centrifugar Estimulación con IL-3 para aumentar la sensibilidad de la prueba Se agrega el alergeno para activar a los basófilos Centrifugar y medir la cantidad de LT en el sobrenadante. Resultado + (respuesta mediada por IgE ) = > 200 pg /ml La prueba de degranulación de basófilos ( BDT ) puede ayudar a comprobar o a descartar in vitro la sensibilización mediada por IgE hacia un alergeno

41. Pruebas y autoinmunidad Prueba cutánea con suero autólogo ( Autologous Serum Skin Test ) ( ASST ) Auto Ab por inmunoensayo : ELISA o Western Blot IgG a Fc e RI a IgG / IgM a IgE

42. Obtención de Suero Sangre venosa Centrifugación

43. Pruebas: Urticaria autoinmune Suero paciente g Basófilos BHRA, CD63 + , CD203 + Suero paciente g prueba cutánea Prueba con suero autólogo (ASST) Suero paciente g IgG a Fc e RI a Inmunoensayo ( ELISA o WB )

44. Dermatology Research 2013: 1-6 Suero : S in factores de coagulación y otras proteínas (Más específica para Ab) Plasma : C on factores de coagulación y otras proteínas (Más sensible para Ab)

45. Dermatology Research 2013: 1-6 Ambas pruebas son útiles Correlacionar con otras

46. Prueba con suero autólogo Requisitos previos : No antiH1 desde 3 días antes Doxepina o Astemizol = 4 sem No inmunosupresores = 4 meses Carta de consentimiento Piel libre de lesiones Indian J Dermatol. 2009 Jan-Mar; 54(1): 86–87

47. Prueba con suero autólogo Procedimiento : 2 ml de sangre venosa Separar suero ( 2,000 rpm  15 min ) 0.05 ml  intradémica ( antebrazo ) Control negativo ( Sol. Salina ) Control positivo ( Histamina 10 m g/ml ) Indian J Dermatol. 2009 Jan-Mar; 54(1): 86–87

48. Prueba con suero autólogo Interpretación : 30 min = Pápula ( y eritema ) D = d 1 + d 2 / 2 ( Diámetro )  Positivo: Pápula =1.5 mm > control negativo Indian J Dermatol. 2009 Jan-Mar; 54(1): 86–87

49. Suero del mismo paciente : Diámetro de pápula Eritema (variable) Solución Salina : Diámetro de pápula Eritema (ausente) Histamina : Diámetro de pápula Eritema (intenso) 5 cm 5 cm Indian J Dermatol Venereol Leprol 2009;75:545-8

50. Allergy 2009: 64: 1256–1268

51. ¿ Funcionales o no Funcionales ? Diferentes subclases IgG a Fc e RI a : IgG1 e IgG3: Urticaria crónica = Funcionales IgG2 e IgG4: Sanos LES, DMJ, Pénfigo vulgar, etc… EAACI Task Force . Allergy 2013; 68: 27–36

52. ¿ Funcionales o no Funcionales ? Activación de Complemento : IgG1 e IgG3  vía clásica  C3a  C5a C5aR = solo Células cebadas de piel  Riesgo de Anafilaxia sistémica EAACI Task Force . Allergy 2013; 68: 27–36

53. Urticaria en Autoinmunidad Urticaria crónica en pacientes con: Vitiligo , LES A nemia perniciosa Artritis reumatoide Diabetes mellitus tipo I Enfermedad de Graves Síndrome de CREST Enfermedad Celiaca EAACI Task Force . Allergy 2013; 68: 27–36

54. Tiroiditis de Hashimoto 15 – 30 % urticaria crónica Ab a tiroideos : Antiperoxidasa (TPO) Antitiroglobulina BHRA + / ASST + = Mayor prevalencia ¿ Causalidad o Policlonalidad ? EAACI Task Force . Allergy 2013; 68: 27–36

55. Urticaria en Autoinmunidad Asociación con Helicobacter pylori: Epitopo cruzado LPS de Helicobacter y Fc e RI Tiroiditis + ASST + HLA-DR4 ( predisposición genética ) ¿ Inicio de autoinmunidad ? EAACI Task Force . Allergy 2013; 68: 27–36

56. Dx de Urticaria Autoinmune Bioensayo Autorreactividad Inmunoensayo BHRA (+) CD63 (+) CD203 (+) ASST (+) IgG a Fc e RI a (+) IgG a IgE (+) Basófilo Célula cebada ELISA, WB

57. Medicamentos de control Antihistamínicos : ¿Sedantes?, No sedantes, Metabolitos Esteroides : Ciclo corto de esteroide sistémico Biofármacos : Omalizumab Inmunosupresores : Ciclosporina Otros : Antileucotrienos , antidepresivos, etc …

58. Allergy 2010; 65: 459– 466 1 a Generación 2 a Generación Neuronas histaminérgicas

59. Manejo de la Urticaria Aguda Antihistamínico H 1 oral de 2ª generación, no sedante. Dosis habitual Duplicar la dosis de antihistamínico H 1 de 2ª generación no sedante * Antihistamínico de 2ª generación dosis hasta 4 x* + Ciclo corto de esteroide sistémico por vía oral (5-7 días) Valorar alternativa A o B: Dosis hasta 4 x de antihistamínico H 1 de 2ª generación* Ciclo corto de esteroide sistémico VO (5 – 7 días) Al remitir el cuadro, continuar antihistamínico H1 de 2ª generación no sedante 3 – 4 sem Anafilaxia : 1ª opción = Epinefrina IM 1:1,000 (>25 kg = 0.3mL ; <25Kg = 0.01mL/kg/do) Cuadro Leve corta evolución Cuadro Moderado corta evolución Cuadro Grave o asociado a angioedema o síntomas durante días No mejoría 24 horas Sin mejoría en 24 horas Sin mejoría en 24 horas * Dosis 4 x: Eficacia y seguridad = Bilastina, Desloratadina, Levocetirizina, ( Rupatadina ) / Seguridad = Ebastina, Fexofenadina

60. Puntaje de Actividad en Urticaria ( UAS7 = Urticaria Activity Score , por sus siglas en inglés) Puntaje Ronchas Prurito No No 1 leve Leve ( < 20 ronchas / 24 h) Leve (presente, no molesta) 2 moderada Moderadas (20 - 50 ronchas / 24 h) Moderado (molesta, pero no interfiere con actividades normales diarias o con el sueño ) 3 grave Intensas (> 50 ronchas / 24 h o zonas grandes con ronchas confluyen ) Intenso (prurito grave, que interfiere con las actividades normales diarias o con el sueño ) Semana Dom Lun Mar Mier Jue Vier Sab TOTAL*   Ronchas   Prurito * Se suma el total de roncha + prurito de cada día. Puntaje máximo 6 x 7 = 42 puntos.

61. Manejo de la Urticaria Crónica Antihistamínico H 1 oral de 2ª g eneración no sedante. Dosis habitual Antihistamínico H 1 oral de 2ª generación no sedante. Dosis 2  4 x la dosis habitual * Manejo por especialista : Omalizumab, Ciclosporina A No control en 2 semanas Ciclo corto de esteroide VO para exacerbaciones Considerar antileucotrienos si hay relación con AINEs No control en 1 - 4 semanas Ciclo corto de esteroide VO para exacerbaciones 1ª Línea 2 ª Línea 3ª Línea Al lograr el control mantener el tratamiento por 2-3 meses y después intentar el paso previo. Tratamiento de 3ª Línea: según criterio del especialista ** Ciclo corto de esteroide oral : Prednisona 0.5 – 1 mg/Kg/día (o equivalente) por 5 – 7 días * Dosis 4 x: Eficacia y seguridad = Bilastina, Desloratadina, Levocetirizina, ( Rupatadina ) / Seguridad = Ebastina, Fexofenadina ** Alternativas de eficacia limitada : Cloroquina, Metotrexate, Gammaglobulina IV, Tacrolimus, Micofenolato, Colchicina, Dapsona

62. Tx Urticaria Autoinmune  dosis antiH1 2ªG /  © esteroides Manejo de 3ª Línea: Omalizumab Ciclosporina A Montelukast , Metotrexate , Cloroquina , Gammaglobulina IV…

63. Gracias [email protected] [email protected]