2-Conceptos,Farmacos-Toxicocinetica 2023-I.pdf

toxicocinética

1. ¡Bienvenidos!

2. JOSÉ ANTONIO LLAHUILLA QUEA
QUÍMICO FARMACÉUTICO
ESPECIALISTA EN TOXICOLOGIA Y QUIMICA LEGAL
MAGISTER EN TOXICOLOGIA
DOCTOR EN FARMACIA Y BIOQUIMICA
CQFP 12546 RNE 302





TOXICOLOGÍA
y
QUÍMICA LEGAL

3. Objetivo

4. ÁREAS DE LA TOXICOLOGÍA
Toxicología
mecanicista
Toxicología
regulatoria
Toxicología
descriptiva
La Toxicología es la ciencia que estudia los efectos nocivos de los agentes químicos,
físicos o biológicos en los seres vivos o el medio ambiente
Evaluación
de riesgos
Objetivo: identificar y comprender los mecanismos
celulares, bioquímicos y moleculares mediante los
cuales los xenobióticos ejercen sus efectos tóxicos
en los organismos vivos
Toxicología clínica
Toxicología forense
Toxicología analítica
Toxicología ambiental
Ecotoxicología
Toxicogenómica
Toxicologia genetica
Toxicologia molecular

5. EVALUACIÓN DE RIESGO
peligro
Exposi
ción
Riesgo
La evaluación del riesgo se realiza en cuatro etapas:
— Valoración de los peligros inherentes a la sustancia.
— Estudio de la relación existente entre la dosis aplicada y los
efectos producidos que habitualmente se denomina como
estudio de seguridad / toxicidad.
— La evaluación de las concentraciones o dosis a las que una
determinada población puede ser expuesta.
— Caracterización del riesgo por integración de todos los datos
obtenidos para concluir cuantificando el riesgo, además de la
incertidumbre de su estimación

6. CONCEPTOS GENERALES
DISPOSICIÓN DE LOS XENOBIÓTICOS
Fármaco-
toxicociné
tica
Biodisponi
bilidad (F)
ADME(T)

7. FÁRMACO-TOXICOCINÉTICA

ADME
Desactivación Eliminación
DESINTOXI
CACIÓN
ADME(T)
FASE I FASE II
FASE I FASE II FASE 0 FASE III
JALLQ

9. ESTRUCTURA DE LA MEMBRANA CELULAR
Carbohidratos
(glucolípidos y glicoproteínas)

10. Tipos de membranas, características, localización y características de los
xenobióticos que pueden transportarse [adaptado de (Timbrell 2009)]

11. ESTRUCTURA DE LA MEMBRANA CELULAR
Carga neutra
Carga negativa

12. El paso de los xenobióticos y los endobióticos a
través de las membranas también están
influenciados por:
Tamaño.
Forma.
Carga.
Polaridad.
coeficiente de partición aceite / agua.
ESTRUCTURA DE LA MEMBRANA CELULAR

13. ESTRUCTURA DE LA MEMBRANA CELULAR
cruce a través de
las membranas se
puede producir por
pasivos
(difusión simple,
filtración, difusión
facilitada)
activos
(endocitosis,
transporte activo).
ATP

14. TRANSPORTE PASIVO
1.Difusión simple: Principal mecanismo
Sin carga
No polares
Bajo peso molecular
Grado de lipofilia
ley de Fick

15. coeficiente de partición
lípido/agua

pH del medio

TRANSPORTE PASIVO

16. •Filtración:es un proceso que depende del
movimiento de líquido a través de los poros y
las membranas, o entre las membranas,
producido por fuerzas osmóticas o
hidrostáticas: Ejem Etanol ,urea

TRANSPORTE PASIVO

17. TRANSPORTE
PASIVO
La difusión
facilitada :
es mediada
por un
transportador
de membrana.

18. TRANSPORTE ACTIVO
PRIMARIO Y
SECUNDARIO
Va en contra del
gradiente de
concentración y, de
manera similar a la
difusión facilitada, es
mediado por
proteínas
transmembrana,
transportadores
de solutos (SLC)
secundario
ABC("ATPbindi
ngcassette").
primario
TRANSPORTE
ACTIVO

19. TRANSPORTE
ACTIVO
ENDOCITOSIS :
•Fagocitosis
•Pinocitosis
Fagocitosis
Pinocitosis

20. 31-08-21 José Llahuilla 20
1.- Difusión simple a través de la bicapa
(O
2, H
2O, etanol, éter)
2.- Difusión simple a través de canales
(Na
+
, K
+
, Ca
+2
, Cl
-1
)
3.- Difusión facilitada (aminoácidos,
monosacáridos)
4.- Transporte activo (bomba de Na/k,
bomba de Ca)

21. 31-08-2021 José Llahuilla 21
El mecanismo más importante, desde el punto
de vista toxicológico, para los procesos de
absorción, distribución y fijación de los tóxicos
es la difusión.
para la excreción por vía renal (medio acuoso)
es la filtración de las moléculas hidrosolubles.

22. Mucosa intestinal, Hepatocitos, Células
tubulares renales,Endoteliales de la placenta y la
Barrera hematoencefálica (BHE).

Importancia en las:
respuestas farmacológicas, interacciones de
medicamentos o los efectos adversos / tóxicos
de diversos xenobióticos (DeGorter et al., 2012;
Döring y Petzinger 2014)
TRANSPORTADORES DE MEMBRANA

23. Dos
superfamilias
Transportadores de
soluto SLC
Pasivos y activos
secundarios
Membranas
plasmáticas y
orgánulos
subcelulares
Transportadores
ABC (ATP-binding
cassette)
Activo primario
Membrana
plasmática
Implicado en salida
de xenobioticos
TRANSPORTADORES DE MEMBRANA

24. Transportadores de soluto SLC

25. Transportadores de soluto ABC (ATP-bulding cassette

26. Conclusión
•los transportadores de membrana condicionan la
biodisponibilidad de los fármacos y otros
xeno(endo)bióticos, interfiriendo en los procesos
de absorción (gastrointestinal), distribución
(limitando,el acceso al SNC), metabolismo
(hepático) y eliminación (excreción a través de la
bilis u orina).
•En consecuencia, la interferencia con su
expresión o actividad puede traducirse en efectos
biológicos inesperados de interés en Toxicología.

27. ABSORCIÓN GASTROINTESTINAL

28. Cavidad oral
Se absorben cantidades mínimas de tóxicos o
cantidades terapéuticas de fármacos.
por ejemplo, la absorción de la nitroglicerina en la
zona sublingual evita las consecuencias de la
inactivación hepática o efecto primer paso)

29. 31-08-2021 José Llahuilla 29
ESTÓMAGO.
•Absorción por
difusión pasiva, de
muchos xenobioticos,
ácidos y neutros.
•Los ácidos débiles
están en su forma
difusible, no ionizada
y liposoluble.
•Generalmente los
ácidos débiles se
absorben en el
estómago ejem. ac
acetilsalicilico.

30. microvellosidades
irrigación sanguínea
pH intestinal (5-8)
partículas
mercurio metálico
arsénico en polvo >
arsénico granulado.
La absorción es por
difusión pasiva, favorece
la absorción de bases
débiles.
INTESTINO DELGADO
formulación

31. 31
Vía rectal
la absorción es mas rápida y efectiva en la proximidad del ano pues el
plexo venoso hemorroidal inferior evita el paso por el hígado

32. ABSORCIÓN PULMONAR

33. El principal mecanismo de absorción pulmonar es la difusión
simple (Lehman-McKeeman 2013; Timbrell 2009).
Gran permeabilidad
del epitelio alveolar
Gases
Vapores
Humos
Polvos
Entre
otros.
Vascularización y
riego sanguíneo



Absorción rápida y
eficiente.

34. •disolución del gas en sangre
•coeficiente de partición tejido/sangre.
•aerosoles y partículas
•Nasofaringe 5 μm
•Traqueobronquial 2,5 μm.
•Las partículas de 1 μm o más pequeñas (ej.
partículas de metal de 0,25 μm .
•sacos alveolares nanopartículas (10 a 20 nm) y
pueden ser absorbidas a la sangre
ABSORCIÓN PULMONAR

35. •algunas partículas pueden permanecer de
manera indefinida en los alveolos, causando
procesos inflamatorios asociados a
degeneración fibrosa o incluso a cáncer
•(ej. asbestosis).
ABSORCIÓN PULMONAR

36. ABSORCIÓN CUTANEA

37. ABSORCIÓN CUTANEA
El estrato córneo es
permeable al paso
de los compuestos
lipofílicos por
difusión simple

•Estrato corneo
(Queratinocitos )
•impide la pérdida
de agua y la
absorción de
xenobióticos
•3-4 semanas se
renueva

•Fibroblastos.
•altamentevascula
rizado
•permite la
absorción
permeable al paso
de los compuestos
lipofílicos por
difusión simple

38. Factores que influyen en la absorción dérmica
•Estado de la piel (intacta o dañada)
•La integridad e hidratación del estrato córneo.
•La temperatura ambiental y corporal.
•Vehículo del xenobiótico
•Peso molecular
•Solubilidad
•Tamaño
•Tiempo de contacto.
•Irrigación sanguínea
•Afinidad de los químicos por los constituyentes
tisulares

ABSORCIÓN CUTANEA

39. Sustancias fácilmente absorbidas por la piel
•Fenol y sus derivados

•Disolventes clorados

•Compuestos aromáticos

•Tetraetilo de plomo

•Plaguicidas organoclorados

40. DISTRIBUCIÓN
Fase posterior a la absorción en que el xenobiotico es distribuida por
la sangre a los distintos tejidos.

41. •las concentraciones sanguíneas:
-más altas en circulación arterial durante la
absorción (ej. etanol, diazepam y
fenobarbital)
-más altas en la sangre venosa durante la
eliminación (ej. furosemida, procainamida
y propranolol)
DISTRIBUCIÓN

42. •UNIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS: La albúmina(básicas),
α1–glicoproteína(ácidas)
DISTRIBUCIÓN

43. a) La concentración de xenobiótico libre, La hemodiálisis
solamente es efectiva para la eliminación de xenobióticos en
forma libre.
b) La saturación de proteínas plasmáticas.en casos de sobredosis
(intoxicaciones con salicilatos o hierro).
c) Cuando el xenobiótico está unido a proteínas plasmáticas
puede sustituirse ejemplos son el antidiabético tolbutamida o la
bilirrubina que son desplazados de las proteínas plasmáticas por
las sulfonamidas.
DISTRIBUCIÓN

44. DISTRIBUCIÓN
ÓRGANOS DE RESERVA
•el hígado y los riñones almacenan más
xenobióticos que el resto de los órganos juntos.
•Metalotioneínas: como el zinc, el plomo, el
mercurio y el cadmio.
29-03-2022 José Llahuilla 44

45. DISTRIBUCIÓN
BARRERAS :
La placenta :
•compuestos lipófilos no ionizados (ej.
benzodiazepinas) por difusión simple, y de
moléculas pequeñas (ej. etanol) por filtración.
•Transportadores de membrana, como por
ejemplo la proteína de resistencia al cáncer de
mama (BCRP), que condicionan el paso de los
xenobióticos.
29-03-2022 José Llahuilla 45

46. DISTRIBUCIÓN
Las grasas y proteínas pueden ser transportadas por el
sistema linfático.
.

29-03-2022 José Llahuilla 46

47. Vías principales
Renal (principal)
Fecal ( + biliar)
Pulmonar
Vías adicionales
Salival
Sudor
Leche
Semen
EXCRECIÓN DE XENOBIOTICOS
Pelo
Lagrimas

48. Excreción Renal
Factores que influyen en la excreción
renal
•Difusión pasiva y la secreción
activa
•Transportadores de membrana
•pH de la orina( 6-6.5) puede ser
modificado por: Dieta,
Administración de agentes
acidificantes (vitamina c) y
alcalinizantes (Bicarbonato de
sodio)
•volumen de orina
•pka del agente químico
•Reabsorción tubular
•Filtración glomerular
•Flujo plasmático

49. Excreción fecal
Heces = ingesta no absorbida + secreciones biliares + secreciones
intestinales + microflora
Plasma Estómago
Intestino
Bases orgánicas

Ionizadas a pH 1 - 3
Sustancias ionizadas
a pH 5,3
Reabsorción parcial

50. Excreción fecal- biliar
Hígado  bilis (0,25 a 1 l/día)  propiedades tensioactivas  eliminación de
sustancias con
PM > 300 y
solutos disueltos
Circuito enterohepático
Hígado Intestino
Sangre
Sustancia
Metabolismo

Metabolito liposoluble

(bilis)
Absorción

51. Excreción pulmonar
Importante para compuestos que son gases a
temperatura corporal o con altas presiones de vapor.
Transporte desde la sangre al aire  difusión pasiva
(velocidad inversamente proporcional a la velocidad de
absorción).
Ejplo: etanol  2 a 4% del etanol consumido es
eliminado vía pulmones

52. Vías adicionales
•Leche
•pH 6,5  favorece la eliminación de bases débiles
•Lípidos ( 3 – 4 %)  tóxicos lipofílicos (plaguicidas DDT, PCBs,
organomercuriales, nicotina,dioxina)presencia
de proteína de resistencia de cáncer a mama BCRP
•Saliva drogas de abuso (ej. anfetaminas y cocaína)
•Vía de ingreso al sistema digestivo:  mercurio, tiocianatos
•Sudor drogas de abuso (ej. anfetaminas y cocaína)
•Difusión pasiva (poco importante):  mercurio, plomo
•Semen
•Algunos metales  plomo  oligoespermia, anomalías morfológicas
y disminución motilidad de espermatozoides 
problemas en la fecundación

53. Vías adicionales
•Orina, lágrimas:
Sustancias hidrosolubles de bajo peso molecular. Sales
metálicas, ácidos, bases, alcohol,cianatos.
•Heces:
Compuestos ingeridos pero no absorbidos o los excretados por la
bilis; en pequeña proporción, por difusión desde los vasos
sanguíneos intestinales.
•Pelo:
Xenobióticos (orgánicos e inorgánicos) presentes en la sangre en
el momento del nacimiento del pelo se fijan a la matriz de éste, y
reflejan un «perfil cronológico» de la exposición drogas de abuso
(ej. anfetaminas y cocaína) excreción de metales (ej. arsénico y
mercurio)
Uñas :excreción de metales (ej. arsénico y mercurio)
53