241060290-Reseptor-Inti-Sebagai-Target-Aksi-Obat.pptx

Reseptor-Inti-Sebagai-Target-Aksi-Obat

1. RESEPTOR INTI SEBAGAI TARGET AKSI OBAT Oleh : Jenifer A. Mapaliey Yelda Kapitan Magdarina Tombeng Yuniven M. Anin Wa Ode Alfia Erawati Nafrizal Zakaria

2. Pendahuluan Regulasi ekspresi gen oleh signal ekstraseluler sangat berpengaruh bagi perkembangan, homeostatis, serta adaptasi MH terhadap lingkungan. Regulasi transkripsi DNA dilakukan oleh keluarga reseptor inti atau nuclear receptor. Dinamankan demikian, karena reseptor ini umumnya terletak di ruang intrasel yang akan beraksi di nukleus. Senyawa yang bisa melewati reseptor ini biasanya memiliki bobot molekul kecil (<1000 dalton) dan bersifat lipofilik, sehingga dapat menembus membran sel dengan mudah. Contoh: glukokortikoid, vitamin D, asam retinoat, dan hormon esterogen. Reseptor inti memiliki 2 tempat ikatan: Tempat ikatan dengan ligan Tempat ikatan dengan bagian spesifik DNA Ketika terjadi pengikatan dengan suatu agonis, reseptor akan berpindah ke nukleus dan akan mengikat hormone response element (HRE) spesifik, sehingga terjadi regulasi ekspresi gen tertentu.

3. Macam-macam reseptor inti beserta ligannya

4. Reseptor Glukokortikoid

5. Steroid Kortikosteroid Mineralokortikoid Glukokortikoid Dihasilkan tubuh Kortisol Aldosteron Steroid sintesis Deksametason Prednison Triamnisolon Betametason metilprednisolon Dll Start here..

6. Aksi senyawa glukokortikoid sangat luas karena mempengaruhi sebagian besar sel dalam tubuh dan semua aksi tersebut diperantarai oleh ikatan senyawa steroid dengan reseptornya , yaitu reseptor steroid atau reseptor glukokortikoid (GR= Glucocorticoid receptor) Reseptor glukokortikoid ini dijumpai hampir disemua jaringan . Sebagian besar berada didalam sitoplasma (90% di sitoplasma , 10% di nukleus ).

7. Mekanisme kerja Steroid (glukokortikoid, mineralokortikoid) bekerja dengan cara berikatan dengan reseptornya yaitu suatu reseptor intraseluler  meregulasi transkripsi gen mRNA mrnghsilkan protein tertentu  mempengaruhi fungsi sel tertentu Reseptor steroid jika sedang tidak berikatan dgn ligan bisa terdapat di dalam nukleus atau berada di luar nukleus dengan berikatan dengan suatu protein chaperon ( pengantar ), yaitu heat shock protein ( hsp )

8. Mekanisme Kortikosteroid sebagai Antiinflamasi

9. RESEPTOR PPAR Peroxisome proliferator s -activated receptor

10. Apa itu PPAR Salah 1 reseptor intraseluler Target utama agen terapi penyakit metabolik Obesitas , diabetes, gangguan kardiovaskular dan cancer

11. Peroxisome ???? Peroxisomeme proliferators activated r eceptors . . . suatu organel dlm hati yang terlibat dalam oksidasi asam lemak dan proliferasinya dipicu oleh suatu ligan . . . Kenapa disebut PPAR ?? Karena reseptor ini diaktifkan oleh suatu ligan yang dapat menginduksi atau menstimulir proliferasi peroxime di hati .

12. Pembagian Subtipe / bentuk isoform PPAR . PPAR α PPAR δ PPAR γ Masing masing memiliki ligan , target gen dan fungsi biologis yang berbeda !!!

13. Beberapa Tipe PPAR dan distribusinya antara lain.... PPAR α terdapat pada hati, ginjal, jantung, otot dan jaringan adipose. PPAR γ1 terdapat pada jantung , otot , colon, ginjal , pankreas dan limpa . PPAR γ2 terdapat pada adipose (dengan 30 asam amino lebih panjang) PPAR γ3 terdapat pada makrofag , usus besar dan adipose . PPAR δ terdapat pada otak , adipose dan kulit

14. Mekanisme Umum Semua reseptor PPAR berada dalam bentuk d imer / kompleks dengan suatu protein lain yaitu Retinoid X receptor (RXR)

15. KO FAKT OR Ko aktivator CBP, SRC-1, PBP, PGC-1 Ko reseptor SMRT ( Silencing Mediator For Retinoid And Thyroid )

16. Mekanisme umum Jika reseptor berikatan dengan ligan ( alami / sintetik ) , PPAR teraktivasi >> akan mengalami perubahan konformasi yang memungkinkan untuk membentuk suatu bentuk heterodimer dengan reseptor 9-cis asam retino id (RXR) . Bentuk komplek PPAR/RXR adalah faktor transkripsi yang dapat mengikat DNA pada PPREs sehingga DNA ini secara spesifik dapat merekognisi dan berikatan dengan DNA binding componen dari faktor transkripsi. Kompleks ini akan berikatan dengan suatu ko-aktivator . >> DNA ini kemudian berikatan dengan DNA binding componen dari faktor transkripsi kemudian mensintesis protein tertentu yang berperan dalam perubahan fungsi biologis

17. Seluruh PPAR berada dalam bentuk dimer dengan retinoid X reseptor (RXR) dan berikatan dengan daerah spesifik DNA, yaitu pada gen target. Sekuen DNA target ini disebut dengan PPRE ( peroxisome proliferator response element ). RXR sendiri juga membentuk heterodimer dengan beberapa reseptor lainnya seperti reseptor vitamin D dan reseptor hormon tiroid. Sekuen DNA konsensus dari PPRE adalah AGGTCA X AGGTCA dengan X sebagai nukleotida acak. Secara umum, sekuen ini terdapat pada region promotor dari suatu gen, dan saat PPAR berikatan dengan ligannya, transkripsi dari gen target meningkat atau menurun bergantung kepada gen yang teraktivasi. Beberapa ligan endogen dari PPAR adalah asam lemak bebas, eikosanoid, prostaglandin PGJ 2 dan leukotrien B 4 (mengaktifkan PPAR α ). PPAR memiliki suatu struktur dasar dari beberapa domain fungsional . Bagian yang utamanya adalah DBD (DNA binding domain ) dan LBD ( ligan binding domain ). DBD terdiri dari dua pola zinc finger yang berikatan dengan region regulator pada DNA saat reseptor teraktifasi . Sedangkan LBD memiliki struktur sekunder besar , yang terdiri dari beberapa alfa helix dan sebuah beta sheet . Ligan alami dan sintetik yang berikatan dengan LBD akan mengaktifasi reseptor .

18. RESEPTOR TARGET AKSI OBAT PPAR α merupakan target aksi bagi obat-obat golongan fib rat ( golongan obat penurun kolesterol ) seperti : - Klorfibrat - Gemfibrozil PPAR γ dapat menjadi target aksi obat-obat golongan tiazolidindion ( suatu obat golongan antidiabetes) seperti : - Troglizaton - Pioglizaton - Siglizaton - Englizaton - Rosiglizaton Menjadi alternatif pengobatan pada diabetes type-2 dengan obesitas, terutama yang mengalami resistensi insulin.

19. Mekanisme PPAR γ meningkatkan sensitivitas insulin Aktivasi tiazolidindion mungk i n meningkatkan sintesis(upregulate) sejumlah protein yang berperan dalam transduksi signal reseptor insulin yaitu IRS-1( insulin) receptor substrate) dan subunit p85 dari PI(3)K, yang semuanya diduga berperan dalam meningkatkan aktvitas GLUT4, suatu transporter glukosa.  ( berdasarkan penelitian terbaru ) aktivasi PPAR γ mungkin mempengaruhi ekspresi gen yang meregulasi sintesis protein yang terlibat dalam sensitivitas insulin yaitu adinopektin dan resistin

20. Adinopektin : suatu protein dari sel adiposit berefek meningkatkan aksi insulin

21. Resistin juga berasal dari sel adiposit , dan terkait dengan resistensi insulin

22. Ringkasan Mekanisme PPAR γ Aktivasi nya oleh golongan glitazon akan mendown-regulasi resistin ( faktor resistensi insulin) Sehingga mengup-regulasi adinopektin yang meningkatkan aksi insulin. ( efek ini sangat berperan dalam mengurangi keparahan diabetes)

23. Selain itu golongan glitazon juga mempengaruhi metabolisme lipid Meningkatkan lipolisis trigliserida jenis very low density lipoproteins (VLDL) sehingga menurunkan trigliserida dan meningkatkan kolesterol HDL Karena itu , obat golongan tiazolidindion menjadi alternatif pengobatan DM tipe II dengan obesitas , terutamayang mengalami resistensi insulin.

24. Reseptor E strogen

25. Reseptor estrogen (ER) adalah salah satu anggota reseptor inti yang memperantarai aksi hormon estrogen (17b-estradiol) di dalam tubuh Fungsi Estrogen : Meregulasi pertumbuhan dan d iferensiasi sel-sel pada sistem reproduksi , pria dan wanita Meningkatkan kadar HDL da n menurunkan LDL Berperan dalam perkembangan otak , penyakit autoimun , dan metabolisme tulang Memicu pertumbuhan , proliferasi , dan metastase kanker payudara

26. ER t erdiri dari 2 subtipe : ERα dan ERβ Sama-sama dapat berikatan dengan estrogen maupun agonis atau antagonisnya, tetapi distribusi dan konsentrasi dalam tubuh berbeda Dapat dijumpai bersama-sama atau sendiri sendiri dalam berbagai jaringan tubuh

27. Molekul ER memiliki tiga tempat ikatan spesifik: Terhadap ligan yang disebut ligand binding domain (LBD) atau disebut juga AF-2 Terhadap growth factor disebut AF-1 Terhadap DNA , yang di sebut DNA -binding domain (DBD). DBD adalah bagian yang nantinya akan berikatan dengan estrogen response element ( ERE )

28. Aktivasi ER oleh estrogen

29. Obat yang bekerja pada ER Gol.obat yang mengikat ER dan berkompetisi dengan estrogen untuk berikatan dengan reseptornya disebut Selective Estrogen Receptor Modulators atau SERMs ER pada jaringan berbeda memiliki struktur kimia yang berbeda . Hal ini memungkinkan SERM beraksi secara selektif pada ER pada jaringan tertentu. Suatu SERM mungkin menghambat ER di payudara (Menghambat pertumbuhan sel kanker payudara) tetapi mengaktivasi ER pada sel endometrial uterus (Memicu kanker rahim) Contoh : Tamoksifen , bersifat Antagonis (antiestrogenik) pada sel-sel payudara tetapi bersifat Agonis (estrogenik) pada tulang, sistem kardiovaskular dan sel-sel endometrial uterus.

30. Lanjutan.... SERM juga dikembangkan sebagai obat untuk mencegah dan mengatasi osteoporosis, terutama pada wanita yang mengalami menopause. Contohnya : Raloksifen, Bazedoksifen dan yang terbaru yaitu Lasofoksifen (Oporia dari Pfizer). Lasofoksifen dapat mengikat reseptor estrogen dengan afinitas yang sebanding dengan 17 β -estradiol. Dibandingkan raloksifen, lasofoksifen lebih efektif dalam meningkatkan densitas/kepadatan tulang pada wanita pasca menopause, demikian juga dengan penurunan kolesterol LDL. Sehingga saat ini lasofoksifen dikembangkan sebagai obat kanker payudara dan hiperkolesterolemia.

31. Terima kasih