432050964-Aula-4-Biodisponibilidade-Bioequivalencia-pptx.pptx

Rasterabilidade Medicamentosa.pptx

1. FARMACOLOGIA BIODIS P ONIBILID A DE e BIOEQUIVALÊNCIA PROF Marcel Porto

2. BIODIS P ONIBILID A DE Conceito Inicial “Quantida d e de f ármac o q ue cheg a à biofase e é responsável pela ação farmacológica”. Prof. Lesl i e Benet Goodman & Gilman – As Bases Far m acológ i cas da Terapêutica (1.996). Prof Marcel Porto Farmacologia

3. BIODIS P ONIBILID A DE - HIS T ÓRICO 1.912 E s tud o s s o bre Absorção de Compostos Exógenos 1.945 Absorção de Vitaminas a partir de Formas Far m acêut i cas Bio d is p on i b i l i dade D é ca d a de 1.960 Dispo n i b i l i d ade Fisiológica Conceito Prof Marcel Porto Farmacologia

4. Cp t 2 1 3 4 Níveis p l asmáticos em vo l untários sad i os com a administração de Cloranfenicol 500 mg - Quatro Fabricantes distintos do Mercado Americano (Dados publicados em 1.960). NECESSIDADE DE REGULA M ENTA Ç ÃO S OB R E BIODISPONIBILIDADE DE MEDICAMENTOS Exe m plos: Ineficácia - Cloranf e nicol Intoxicações - Fenitoína / Digoxina Prof Marcel Porto Farmacologia

5. Por Definição, a Biodispo n ibi l i d ade de um Medicamento Administrado por Via Intravascular é igual a 100%. Não há Absorção. A D o se está T otal m ente Disponível no Organismo. BIODIS P ONIBILID A DE Constatações Prof Marcel Porto Farmacologia

6. Absorção: problemas potenciais de biodisponibilidade dependem da forma farmac ê ut i ca ( f ormulação/proce s so s ) e da via de administração. V ia oral - ampla complexidade de proc e ss o s e nv o lv i dos na a b sorç ã o. BIODIS P ONIBILID A DE Constatações Prof Marcel Porto Farmacologia

7. A Biodisponibilidade se refere à Velocidade e à E x tensão pelas q uais um fármaco é absorvido.... . . . a part i r de uma F orma Farmacêutica e se torna Disponível no Sítio de Ação. BIODIS P ONIBILID A DE Conceito Atual

8. Quais sã o os Fa t or e s que Af e t a m a Biodisponibilidade ? Prof Marcel Porto Farmacologia

9. Características do fármaco ( f ís i co-qu í m icas e farmacocinéticas) Formulação (excipientes) Mecanismo de Liberação Processo de Fabricação Forma Farmacêutica FATORES QUE AFETAM A BIODISPONIBILIDADE M edicamento Indiv í duo Idade E stado d e sa ú de Sexo Via de Administração

10. Quais são os Parâmetros Farm a coc i nét i cos q u e p o s s ibili t am o cálculo da Biodisponibilidade ? Prof Marcel Porto Farmacologia

11. BIODISPONIBILIDADE Parâmetros Farmacocinéticos C max T max Cp ASC 0- t Q u anti d ade abs o r v i d a (e x tens ã o d a absor ç ão) tempo V elocidade do processo de absorção A S C extravascular  F  Dose Cl Prof Marcel Porto Farmacologia

12. Comparando Teste e Referência : Se as doses são iguais : F = AS C T AS C R Prof Marcel Porto Farmacologia

13. BIODISPONIBILIDADE ABSOLUTA BIODISPONIBILIDA D E RELATIVA Quais são os tipos de ensaio de Biodisponibilidade ? Prof Marcel Porto Farmacologia

14. Prof Marcel Porto Farmacologia Fração absorvida - via extravascular R e ferência: solução i njetável ( IV), quan d o possível Estudo necessário para todas as formas far m ac ê ut i cas extravas c ulares de medicamentos inovadores Cp t F = A S C (T) x 100 ASC (R) F = 0 a 100% BIODIS P ONIBILID A DE AB S OL U T A - F%

15. F R % = ASC (T)  100 ASC (R) Cp t R e ferência c o m Estudo comparativo - Teste x aplicações p a ra m e dicamentos: Ino v a d ores (registro - d e finição da forma farmacêutica definitiva e pós-registro) Genéricos Similares BIODIS P ONIBILID A DE RE L A TI V A Prof Marcel Porto Farmacologia

16. Qual é a Origem do Critério de Bioequivalência ? Prof Marcel Porto Farmacologia

17. Biodisponibilidade Co n ceito re l aciona d o a uma propriedade biológica derivada de um medicamento. Bioequivalência Critério para comp a rar a biodisponibilidade entre medicamentos empregando-se um ensaio de bio d isp o nib i l i d a d e relativa.

18. “Quando dois medicamentos dão origem a curvas de concentrações plasmáticas do fármaco versus tempo equivalentes, em termos de critérios estatísticos , não há e v idê n cia cie n tí f ica de q u e eles não geram os mesmos efeitos no organismo em relação à eficácia clínica e segurança”. Uma reflexão ... Prof Marcel Porto Farmacologia

19. BIOE Q UI V AL Ê NCIA Critério de aceitação* Dois Medicamentos (T = teste; R = referência) são co n siderados Bioe q uivalentes qu a ndo os I ntervalos de Confiança de 90% das Razões log ASCo-t (T) / log ASCo-t (R ) e log Cmax (T) / log Cmax (R ) estão entre 80 e 125% * Adotado internacionalmente Prof Marcel Porto Farmacologia

20. REFERÊNCIA TESTE Concentração Plasmática (ng/ml) 1000 100 10 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 TEMPO (h) log ASC (T) ASC (R) IC 90% entre 80 e 125% log C max (T) C max(R) BIOE Q UI V AL Ê NCIA Prof Marcel Porto Farmacologia

21. BIOEQUIVALÊNCIA Exemplo MEDIC A MEN T O REFERÊNCIA (R) IC 90% RAZÃO (PE) TESTE (T) 661.420,11 82,5 - 101,2 9 8 ,5 ASC - t * (  g/mL.h) 651.325,03 1 6 ,01 80,2 - 99,5 9 4 ,0 C max * (  g/mL) 15,05 *valores m é d i o s PE = ponto estimado Prof Marcel Porto Farmacologia

22. EXEMPLO DE RESULTADOS – 7 FORMULAÇÕES DIFERENTES F1 = po n to e s timado (PE) ou r e la ç ão das médias ≈ 1,0 e cumpre com o critério (ideal) F2 = PE < 1,0 - BV - cumpre F3 = PE ≈ 1,0 - AV – não cumpre F4 = não cumpre F5 = não c umpre F6 = não cumpre F7 = não cumpre 0,80 T / R 1,25 Ref.: Shargel, L.; Kanfer, I. – Generic Drug Product Development – solid oral dosage forms. Marcel Dekker. 2.005. Farmacologia

23. U m e s t u d o de Bioequiva l ênc i a é r e q u e r ido para o Registro Sanitário de todos os Medicamentos Genéricos ? Prof Marcel Porto Farmacologia

24. So l uções aquosas - adm i nistração I V , I M , S C Soluções orais Pós ou granulados para solução oral Gases medicinais Soluções de uso ótico ou oftálmico Soluções aquosas para inalação nasal Soluções para uso tópico N Ã O R EQU E REM E S TU D O D E B I O EQUI V AL Ê N C IA Teste e Referência com mesmo fármaco, dosagem e excipientes similares Registro com base na Equivalência Farmacêutica Prof Marcel Porto Farmacologia

25. M ed i ca m entos d e u m m es m o fabr i cante q ue se a p resentam em várias dosagens: Estudo de bioequivalência deve ser realizado com a maior dose. Resultados são extrapolados para as dosagens menores quando a farmacocinética é l i nea r , a for m u l ação p rop o rci o nal ( qua l i e q uantitativa) e o perfil de dissolução do fármaco é considerado semelhante entre todas as concentrações (empregando-se critério de comparação adequado). - É per m itido e m pregar u m a dosagem m enor por razões de segurança para os voluntários. N Ã O R EQU E REM E S TU D O D E B I O EQUI V AL Ê N C IA Prof Marcel Porto Farmacologia

26. M edicamentos de l iberação i med i ata (uso ora l ) e de ação sistêmica quando ocorre um ou mais dos seguintes aspectos: Uso crítico Estreita margem de segurança (NTI) Ev i dência docu m ent a da - proble m a de b i odispon i bi l idade ou de bioinequivalência Ev i dência de que o pol i morfis m o afe t a a biodisponibilidade Evidência de que os excipientes ou os processos de fabricação afetam a biodisponibilidade Medicamentos de liberação modificada de ação sistêmica. R E QUE R EM E S TU D O D E BI O EQUI V AL Ê N C IA

27. Medicamentos para ação sistêmica não orais e não parenterais (transdérmicos) M edicamentos para ad m in i stração tóp i ca (não s i stêm i ca ) : cremes ou suspensões, p. ex. – aplicação na pele, nasal, oftálmica, vaginal ou retal R E QUE R EM E S TU D O D E BI O EQUI V AL Ê N C IA Estudos Farmacocinéticos NÃO são adequados E studos F ar m acod i nâ m ic o s, Cl í n i cos o u I n vitro Prof Marcel Porto Farmacologia

28. Prof Marcel Porto Farmacologia Ex e rcício 1 Co n siderando os s e guintes valores para A S C e m microgramas/ml x h: Solução IV D=140 mg Solução Oral D=700 mg Comprimido D=700 mg Cápsula D=700 mg 29,0 145,0 116,0 116,0 1. Estimar a Biodisponibilidade Absoluta para a Solução Oral, o Comprimido e a Cápsula. 2. Estimar a Biodisponibilidade Relativa do Com p ri mido t en d o a Solução O ral como R e ferência.

29. Ex e rcício 2 Genérico A Comprimi d o Genérico B Comprimido Medicamento de Referência Comprimido Solução IV Referência 750,5 720,6 812,3 825,4 Co n siderando os s e guintes valores para A S C e m microgramas/ml x h: 1 . E s t i mar a Biodisponibili d ade Ab s oluta do Medicamento de Referência. 2 . E s t i mar a Biodisponibilidade Relativa dos Genéricos A e B. Prof Marcel Porto Farmacologia

30. SHARGEL, L.; WU-PONG, S.; YU, A.B.C. - Applied Biopharmaceutics & Pharmacokinetics, 5ª. Ed., McGraw-Hill, 2.005, 892p. SHARGEL, L. & KANFER, I. - Generic Drug Product Develop m ent - So l id Oral Dosage Form s , M arcel Dekke r , New York, 2.005, 381p. STORPIRTIS, S.; GONÇALVES, J.E.; CHIANN, C.; GAI, M.N. - Biofarmacotécnica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2.009. SHARGEL, L. & KANFER, I. - Generic Drug Product Development - International Regulatory Requirements for Bioequiva l enc e , I nforma Healthcar e , New Y ork, 2 . 010, 309p. BIBLIO G RA F I A