446551245-2-Kimia-Medisinal-Penemuan-dan-Pengembangan-Obat-pptx.pptx

Oke

1. Kimia Medisinal Rizki Awaluddin , S.Farm ., M.Biomed “ Penemuan dan Pengembangan Obat ”

2. Kelas online Kode classroom 4A: dmw9bz1

3. Kode classroom 4B: pym5qiq

4. Drug discovery is long journey

5. Drug discovery is long journey

6. Empirical study History in drug discovery < 1900 1900 1975 1980 1990 Functional study Ligand-binding study Molecular biology study Genomic study

7. Screening of pharmacology Acute toxicity study Stability study Advance pharmacology Sub acute toxicity studies Carcinogenicity & Mutagenicity studies Pharmacokinetic study on animal Phase I clinical study Phase II clinical study Phase III clinical study Product development Chronic toxicity studies Registration & Marketing Phase IV clinical study Pharmacokinetic study on human Lead compound Drug discovery and development process

8. Perbedaan penemuan obat dan perkembangan obat ??

9. Perbedaan Penemuan Obat dan Pengembangan Obat (WHO, 2004) A. Penemuan Obat Mencari / menelusuri senyawa baru yang efektif pada target penyakit Memiliki efikasi yang bagus pada hewan coba model penyakit Efek toksik rendah ( dapat diterima ) B. Pengembangan Obat Proses evaluasi obat baru sebagai terapi dan kontrol penyakit untuk mendapatkan kandidat obat yang efektif dan aman pada manusia Uji klinik fase I Uji klinik fase II Uji klinik fase III Uji klinik fase IV ( post marketing surveillance )

10. Penemuan Obat Senyawa Obat Alamiah Semi- sintesis Sintesis Senyawa aktif terdapat di alam baik pada tanaman , h ewan , atau mineral Obat didapatkan dari sintesis dengan bahan dasar dari bahan alam Obat yang di produksi d ari bahan buatan (non alamiah )

11. Alamiah A. Berasal dari tanaman Papaver somniverum (opium)  Morfin Digitalis lanata (foxglove)  Digoxin Taxus brevifolia ( Taxus )  Paclitaxel B. Berasal dari hewan Insulin  ekstrak pankreas babi (pork) dan sapi (bovine) Heparin  Lintah (leech) Vitamin B12  Ekstrak liver C. Berasal dari mineral Ferro sulfat (FeSO 4 )  Anemia Magnesium sulfat (MgSO 4 )  Purgative Aluminum hidroksida (Al(OH) 3 )  Antasida

12. Catharanthus roseus

13. Microbes as sources of drug Antibiotics Chloramphenicol Tetracyclin Erythromycin Cyclosporin Cephalosporins Antifungal Griseofulvin Compactin ( Penicillium citrium ) Inhibitor HMCCo -A reductase Mevinolin ( Aspergillis terreus )

14. Recombinant DNA technology in drug discovery + + Vektor fragmen DNA DNA rekombinan bakteri DNA rekombinan masuk dalam host Replikasi DNA rekombinan Pembelahan host Koloni bakteri pada kultur

15. Recombinant DNA technology products in clinical development Product Disease indication Status Hormones & Growth Factors Human insulin Diabetes Approved 1982 Human growth hormone ( hGH ) Growth hormone deficiency Approved 1985 Epidermal growth factor (EGF) Corneal transplants, cancer, burns, ulcers, wound healing Phase I/II Tissue necrosis factor (TNF) Cancer, wound healing Preregistration Erythropoetin (EPO) Anemia of kidney dialisis Approved 1989 Enzymes and Inhibitors Tissue-type plasminogen activator (t-PA) Myocardial infarction Pulmonary embolism Approved 1987 Approved 1990 Factor VII:C Hemophilia Phase II Factor VIII Hemophilia Approved 1993 Urokinase Myocardial infraction Phase II Cytokines Interleukin-2 (IL-2) Renal cell carcinoma Approved 1992 IL-4 Cancer immunomodulator Phase I/II Interferon-  (INF- ) Hairy-cell leukemia Approved 1986 INF-  AIDS Approved 1993

16. Semi- sintesis “ Obat hasil sintesis namun bahan dasar berasal dari alam ” Willow tree bark Aspirin

17. Cinchona sucirubra (1818) Quinine Chloroquine Mefloquine

18. Sintesis Paracetamol atau Acetaminophen “ Obat diproduksi dari bahan dasar sintetik sepenuhnya ”

19. Bagaimana proses penemuan obat ?

20. Pendekatan penemuan obat Penemuan Obat Pendekatan Klasik ( Classical approach ) Pendekatan Rasional ( Rational approach ) P enelusuran senyawa obat didapat melalui percobaan / kebetulan dan tidak dapat diprediksi Pengembangan obat berdasarkan struktur dan fungsi target molekul

21. Perbedaan kedua pendekatan tersebut ( Takenaka , 2001)

22. A. Pendekatan klasik ( Classical approach ) 1 . Penapisan acak senyawa ( screening ) Metode ini banyak digunakan baik skala laboratorium maupun industri , yang berbeda hanya kapasitas uji . Prinsip : “ I dentifikasi bahan uji ( dalam jumlah banyak ) dan efeknya dalam waktu singkat , untuk mencari potensi efek farmakologi yang paling kuat ” beberapa senyawa didapatkan dari pengujian dalam jumlah senyawa yang banyak pada sel , organ ataupun hewan Pengujian pada hewan coba banyak menghabiskan waktu , biaya , bahan dan masalah etik penelitian High troughput screening (HTS) dikembangkan untuk mendapatkan senyawa potensial dengan cepat , dan efektif .

23. M angosteen ( Garcinia mangostana L) Pada tahun 1958 , isolasi senyawa dari berbagai bagian yang berbeda . D idapatkan kandungan senyawa kimia berupa : 1. Benzophenone 2. Flavonoid 3. T riterpenoid 4. X anthone (> 70 senyawa turunan ) 5. S enyawa yang lainnya . (K inghorn , et. al., 2010)

24. 2. Kejadian tidak sengaja ( serendipity ) penemuan obat yang terjadi secara kebetulan / tidak dapat diprediksi melalui eksperimen . Alexander fleming  mendapatkan nobel atas penemuan penicillin yang tidak disengaja Senyawa asetanilid  kekeliruan pemberian terapi untuk pengobatan parasit , seharusnya naftalen Senyawa sildenafil  digunakan sebagai dilatasi pembuluh jantung yang beraksi pada cyclic-GMP, akan tetapi sildenafil memicu sekresi nitrit oksida (NO) Senyawa Allopurinol  sebagai antikanker dengan inaktivasi 6-mercaptopurin, namun memiliki efek penghambatan pada enzim xantin oxidase (anti gout)

25. 3 . Berdasarkan empiris ( ethnopharmacology ) Penemuan obat berdasarkan kebiasaan masyarakat pada penyakit tertentu Artemsia annua L  digunakan oleh pengobatan cina untuk malaria, dan pada tahun 1970 diisolasi artemisinin Artemisia annua (L.) Senyawa A rtemisinin

26. Historis Perkembangan Obat dari Bahan Alam Realitas perspektif Mesopotamia (2600 SM) Ebers Papyrus (1500 SM) Wu Shi Er Bing (100 SM) Shemong Herbal (100 SM) Tang herbal (659 M) Sushruta Samhitas (1000 SM) 80 % penduduk dunia di negara berkembang 80% nya memanfaatkan tanaman obat 25 % sediaan di AS merupakan bahan alam 250 ribu spesies tanaman di dunia 90 spesies menyumbangkan 119 obat modern

27. Obat Modern dari Bahan Alam Obat Indikasi Spesies Tanaman Aspirin Analgetik , antiinflamsi Filipendula ulmaria Atropin Dilator pupil Atropa belladonna Dikumarol Antitrombosit Melilotus officinalis Digoksin Gagal jantung Digitalis purpurea Digitoksin Gagal jantung D. purpurea Emetin Antiamuba Psychotria ipecacuantha Efedrin Bronkodilator Ephedra sinica Hiosiamin Antikolinergik Hyoscyamus niger Ipecac Emetik P. ipecacuantha Ipratropium Bronkodilator H. niger Quinidin Antiaritmia C. pubescens Reserpin Antihipertensi Rauvolfia canescens Teofilin Antiasma Camellia sinensis

28. Tubocurarine

29. 4 . Studi metabolit obat + Merah prontosil Sulfonamid Reduksi In vitro in aktif In vivo aktif In vitro aktif In vivo aktif

30. Drug Metabolite Drug Metabolite Kloralhidrat Trikloroetanol Fenfluramin Norfenfluramin Amitriptilin Nortriptelina Glutatimid 4-OHGlutatimid Klorfibrat Asam klofibrat Imipramin Desimipramin Kodeine Morfina Metilfenobarbital Fenobarbital Daunorubisin Daunorubisinol Molsidomin Sidnonimina Diazepam N-demetildiazepam Oksazepam Petidin Norpetidin Digitoksin Digoksin Fenasetin Parasetamol Difenoksilat Difenoksin Metabolit aktif obat

31. 5 . Mempelajari metabolisme organisme Adenosin Inosin Hiposantin Santin Asam urat Alupurinol Alosantina Oksidase santina Oksidase santina Penghambatan Penghambatan

32. Pendekatan Rasional ( Rational approach ) Proses menemukan obat baru secara logis dan dapat dijabarkan secara teoritis Desain obat rasional diawali dengan hipotesis bahwa menentukan target biologis memiliki efektivitas yang tinggi Structure activity relationship (SAR) menjadi pedoman mengkaji aktivitas / efek farmakologi yang dihubungkan dengan stuktur obat

33. Jenis Desain Obat Rasional Struktur 3D target biologis (receptor-based drug design) Informasi protein target sudah diketahui , baik terkait mekanisme kerja , sifat , dan tempat ikatan antara kandidat obat dengan reseptor . Sehingga dicari senyawa yang aktif berikatan pada tempat ikatan tsb Struktur senyawa aktif diketahui ( pharmacophore -based drug design) H anya diketahui senyawa ( hasil isolasi / desain senyawa sintesis ) kemudian ditelusuri aktivitasnya pada berbagai reseptor atau protein target

34. Penemuan obat antihistamin

35. Penemuan obat antihistamin

36. Visualisasi pemodelan obat yang dihasilkan dari penelitian pada pendekatan rasional

37. Kelas 4A, Tugas 08.12.2019 Tugas mandiri ( paperless ) Buat deskripsi terkait perkembangan obat dari bahan alam yang menjadi obat modern, sertakan sebagai berikut : Sejarah penemuan Profil obat ( struktur , fisikokimianya , cara kerja obat atau apapun yg bisa menjelaskan informasi obat ) Proses pengembangan obat menjadi obat modern Tugas diupload ke google classroom, maksimal Ahad ( 15 Des 2019) pukul 23.59 WIB.

38. Kelas 4B, Tugas 09.12.2019 Tugas mandiri (paperless) Buat deskripsi terkait perkembangan obat dari bahan alam dari tanaman (Slide ke-29) yang menjadi obat modern, Jelaskan tentang : Sejarah penemuan Profil obat ( struktur , fisikokimianya , cara kerja obat atau apapun yg bisa menjelaskan informasi obat ) Proses pengembangan obat menjadi obat modern Tugas diupload ke google classroom, maksimal Senin ( 16 Des 2019) pukul 23.59 WIB