A4. Anemia macrocitica y anemia normocitica.ppt

CLASIFICACION E IDENTIFICACION DE ANEMIAS MACROCITICAS Y NORMOCITICAS

1. «UNIVERSIDAD PRIVADA FRANZ TAMAYO»
DIPLOMADO EN HEMATOLOGÍA
Y MEDICINA TRANSFUSIONAL
«ANEMIA MACROCITICA
Y NORMOCITICA»
M. Sc y Especialista en Medicina Transfusional
Grupo Iberoamericano de Medicina Transfusional

3. Los folatos son destruidos por el calor y la luz se pierden por la cocción entre el 50 y el 95%,
especialmente cuando los alimentos se hierven en grandes volúmenes de agua por tiempo
prolongado.
Se almacenan en el hígado y en los hematíes como poliglutamatos.
Se encuentran en vegetales frescos de hojas verdes y amarillas, legumbres,
cereales, frutas cítricas, té, hígado y riñón. La leche materna posee cantidades
suficientes para el lactante. Escaso contenido en leche de vaca y en la de cabra
es nulo.
Su requerimiento diario en el hombre es de 200 ug, mujer 180 ug, en el embarazo
de 400 ug, durante la lactancia de 280 ug y en el 1er año de vida de 3.6 ug/kg/d.
Su demanda diaria aumenta en enfermedades malignas, hipertiroidismo, porfiria
aguda intermitente, HPN, leucemias agudas, alcoholismo, anemias hemolíticas y
mielofibrosis con metaplasia mieloide.
Sus reservas son relativamente poco importantes de 10 – 12 ug,
Principales características del Ácido Fólico

4. ABSORCIÓN DEL ACIDO FOLICO

El folato absorvido en la forma de metil tetrahidrofolato, es desmetilado por la B12 que retira el metil y lo
transforma en el tetrahidrofolato que es la forma activa. El THF entra para formar DNA, ahi se consume y cambia
a dihidrofolato. El mejor metodo diagnostico de la anemia megaloblasstica no es dosificar AF y B12 si no dosificar
la homocisteina que va estar aumentada ya que no hay el metil para transformar la homocisteina en metionina.
Una enzima dihidrofolatoreductasa
transforma este DHF que sobra
nuevamente en THF, para de esta
manera tener siempre la forma activa.
La piremetamina es un medicamento
que inhibe la enzima
dihidrofolatoreductasa por lo tanto
menos folato en forma activa

5. CAUSA DEL DEFICIT DE ACIDO FÓLICO
Trastornos
congénitos
•Déficit de enzimas que emplean folatos ( fólico reductasa)
•Déficit metilen-THF reductasa
•Déficit de formimino transferasa
•Déficit de DHF reductasa
•Malabsorción congénita
Ingesta insuficiente •Dieta inadecuada (pobre ingesa de vegetales y frutas,
ingestión de leche de cabra).
•Etilismo
•Hemodiálisis crónica
Hiperconsumo •Embarazo
•Síndromes hemolíticos
•Lactancia, infancia, adolescencia ,prematuros
•Hemólisis crónica
•Psoriasis
•Crecimiento
•Recambio celular aumentado

6. CAUSA DEL DEFICIT DE ACIDO FÓLICO
Absorción
defectuosa
Sind. de malabsorción
•Sprue tropical
•Enfermedad celiaca
•Enfermedad de Crohn
Sprue no tropical.
Malabsorción inducida por etanol
Inducida por
medicamentos
Inhibición de la dihidrofolato reductasa:
. Metotrexate . Trimetoprim
. Primetamina . Triamtereno . Pentamidina
Antimetabolitos análogos de las purinas:
. 6 mercaptopurina . Azatropina
Inhibición de la síntesis nucleoproteica
Anticonvulsivantes:
. Fenobarbital . Difenilhidantoina
• Primidona.
Anticonceptivos orales
Alcohol

7. RESUMEN DE LAS CAUSAS MAS FRECUENTES

8. 1.Las reservas de folatos son pequeñas, apareciendo una caída de este a sólo
3 semanas de una deficiencia.
2.Síntomas generales de la anemia: palidez cutáneo-mucosa, anorexia.
3.Afectación del crecimiento fetal y postnatal, parto pretérmino, RPM, toxemia
en el embarazo, defectos del cierre del tubo neural
4.Inmunidad celular disminuida.
5.Ligera ictericia de las conjuntivas y tegumentos relacionada con hemólisis
intra y extramedular.
6.Lengua lisa por atrofia de las papilas, pedida del sentido del gusto,
sensación de quemadura y color rojizo parecido al de la frambuesa.
7.Se ven afectados el epitelio vaginal y el tracto urinario así como la mucosa
digestiva con lesión de las vellosidades por lo que aparece diarrea.
Cuadro clínico de la deficiencia de Acido Fólico

9. ALGUNAS CARACTERISTICAS DE LA VITAMINA B12

10. AlmasticarlacarneentralaB12
UnióndelaB12alaproteínaRdel
estómago.
DigestióndelaproteinaRenlapartealta
delintestino(duodeno)porlasproteasas
pancreáticascontransferenciasolamente
delaB12alfactorintrínseco(FI).
ElFIseproduceporlascélulasdel
fundusycardiasdelestomago.ElFI
tieneelreceptorparalaCobalaminao
B12.
LlegaCbI-FIalÍleonsitiodeabsorciónde
laCbI.CbI-FIseuneareceptoresdela
membranadelasmicrovellosidadesdelas
célulasmucosasdistribuidosentodoel
Íleonmásabundantesenválvulaileocecal
Receptor-CbI-FIentraporendocitosisala
célulapasaalisosomasyen4-5hse
liberalaCbI
CbIlibreenelcitosolse
unealaTcII
Pasaalostejidos,hematíes
ysistemaportal
ABSORCIÓN DE LA VITAMINA B12

11. CAUSA CAUSAS DEL DEFICIT DE VIT B 12
Trastornos congénitos•Déficit de FI
•Déficit de TC II
•Déficit de Proteínas R
Ingesta insuficiente•Vegetarianos estrictos.
•Lactantes de madre vegetarianas.
•Dietas muy pobres en proteínas animales
Hiperconsumo •Embarazo
•Neoplasias
•Hipertiroidismo
•Proliferación bacteriana intestinal (asa ciega)
•Parásitos: Diphylobotrium
Inducida
por medicamentos
•Colchicina
•Neomicina
•Alcohol
•Inhalación de Oxido nitroso

12. CAUSA CAUSAS DEL DEFICIT DE VIT B 12
Absorción
defectuosa
Desórdenes gástricos.
•Ausencia de FI.
•Anemia perniciosa (adulto y juvenil). .
Desórdenes mixtos.
•Enfermedad posgastrectomía.
•Derivación gástrica.
•Malabsorción de la cobalamina de los alimentos.
Desórdenes intestinales.
•Defectos luminales.
•Sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado.
•Infestación por parásitos.
•Síndrome de Zollinger-Ellison.
•Insuficiencia pancreática.
Defectos ileales.
•Enfermedad ileal.
•Resección ileal.

13. Resumen de causas

14. ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS
INTRODUCCIÓN:
•Cuando nos referimos a blastos, nos referimos a células
precursoras en la MO.
•Megaloblastos son células precursoras de los GR en
MO grandes, consecuentemente los reticulocitos y los
GR son grandes. Por lo tanto la anemia megaloblastica
es causa de anemia macrocitica.
•Para formar DNA del núcleo de cualquier célula, esta
precisa de AF y B12.
•El AF se ingiere como metiltetrahidrofolato, este no
funciona, tiene que transformarse en tetrahidrofolato y
quien transforma el MTHF en la forma activa (THF) es la
vitamina B12.
•La B12 prepara la materia prima, entonces quien no
tiene AF ni B12 no consigue formar el ADN
Cual es la importancia clínica de esto? Disminución de la multiplicación celular. Es decir el
citoplasma crecio y espero la división celular que no se produjo, entonces lo que sucede es la
presentación de una celula hematica grande porque no se dividio. (Hay asincronismo de maduración
nucleo-citoplasma).

15. CONCEPTO
Serie de desórdenes que se caracterizan por una apariencia
morfológica característica en S.P y/o en M.O., que son el
resultado de una síntesis de DNA interrumpida con una síntesis
de RNA y proteínas normales, lo cual se refleja
morfológicamente como disociación o asincronía núcleo-
citoplasmática. (cambios megaloblásticos)
Cual es la importancia clínica de esto? Disminución de la
multiplicación celular. Es decir el citoplasma crecio y espero la
división celular que no se produjo, entonces lo que sucede es la
presentación de una celula hematica grande porque no se
dividio.
Se produce una anemia macrocítica hiporregenerativa con
leuco y trombopenia por afectación global de la hematopoyesis
(afecta tb. ADN de las otras células del organismo pero quien
mas sufre es el tejido sanguíneo porque esta en constante
renovación GR vive 120 días, plaquetas 7 días, neutrófilos 8
horas) por lo que el paciente desarrolla pancitopenia
macrocitica normocromica.
Anemias Megaloblásticas

16. El megaloblasto en la MO va dar células macrociticas. En la
MO hay un sistema de control de calidad formado por
macrofagos que destruyen esas celulas defectuosas.
Las celulas defectuosas se forman a toda hora mas el sitema
de CC no las deja crecer y las mata inmediatamente dentro
de la MO. (lo que recibe el nombre de eritropoyesis ineficaz).
Al tener muerte exagerada de los progenitores hematicos se
libera en exceso protoporfirina  biliberdina  bilirrubina
indirecta y LDH (enzima del interior de la célula).
Se tiene el mismo marcador de hemolisis mas no es una
anemia hemolitica porque en este caso los reticulocitos estan
bajo.
En el 95 % de los casos son el resultado de una deficiencia
de vitamina B12, ácido fólico o ambos.
Alta incidencia en ancianos.
Anemias Megaloblásticas

17. Lengua lisa por atrofia de las papilas
Los síntomas se instalan a los 3-4
años del déficit de Vit B12.
Hay una tríada habitual dada por:
pálidez flavínica, glositis, parestesias
Alteraciones Neurológicas: El déficit
de cobalamina produce una
desmielinización discontinua, difusa y
progresiva de los cordones dorsales y
laterales de la médula espinal.

18. Grado Síntomas Hallazgos Localización
Leve •Parestesias •Nulos o deterioro
leve
de la sensibilidad ter-
moalgésica
Nervios periféricos
Moderada •Paresias
•Marcha inestable
• del sentido
vibratorio
y postural Romberg +
Cordones
posteriores
Grave •Paresia acentuada
•Espasticidad
•Ataxia
•Hiperreflexia
•Clonus
•Signo de Babinski
Cordones
posteriores y
laterales

19. La B12 o cobalamina tambien cataliza la reacción de la L-metilmalonil CoA en
succinil CoA que es muy importante para la formación o estabilidad de la neurona.
Si no hay B12 no hay esta reacción y el acido metilmalonico aumenta. (que es toxico
neuronal).
Por lo tanto el Dx de la anemia megaloblastica se realiza con la dosificación del acido
metilmalonico y la homocisteina. Si las dos estan aumentadas es deficit de B12 y si
solo es la homocisteina es deficit de AF.

20. Alteraciones mentales
OTRAS MANIFESTACIONES
NEUROLÓGICAS
 Irritabilidad. Demencia.
 Psicosis.
 Esquizofrenia paranoide (locura megaloblástica).
 Somnolencia.
 Coma.
 Perversión del gusto, del olfato y da la visión (con ocasional atrofia
óptica).
Disfunción vesical.
Impotencia.
Hipotensión ortostática
Pérdida de la agudeza visual y de la visión de los colores.

Nota: El grado de implicación del SNC no se correlaciona totalmente con el
grado de anemia

21. RESUMEN

22. Estudios para determinar las causas del
déficit de vitamina B12 y de ácido fólico
1.Interrogatorio adecuado: conocer si el paciente es vegetariano; si la
alimentación es con leche de cabra; si existe cirugía previa o diarreas
crónicas o el uso prolongado de alcohol y de determinadas drogas.
2. Biopsia de yeyuno.
3. Pruebas de absorción.
4. Tránsito intestinal para determinar enfermedades congénitas o
adquiridas del intestino.

23. 1.Hemograma:
Patrón Megaloblástico en periferia:
Normocromía, megalocitos, ovalocitos,
cuerpos de Howell Jolly, pleocaricoitos (5%
con cinco o más lóbulos o 1% con 6 o mas
lóbulos), eritrocitos nucleados,
policromatofilia y reticulopenia.
2.Notable aumento de los niveles séricos
deshidrogenasa láctica (DHL)
3.Aumento de la bilirrubina indirecta.
4.Elevación del acido metilmalonico el
deficit es de vit. B12.
5.Elevación de la homocisteina el deficit
puede ser tanto deficit de B12 o AF.
6.Elevación del hierro sérico y la ferritina
DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO DE
LA ANEMIA MEGALOBLÁSTICA

24. ESTUDIOS ESPECÍFICOS DEL DÉFICIT DE B12
Niveles bajos de Vitamina B12: < 100 pg/ml
Test de absorción de B12 o test de Schilling: deficiencia en
la absorción
Gastroquimograma: aclorhidria histamino-resistente
Anticuerpos anti-células parietales y anti-Factor Intrínseco:
Positivos
DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO DE
LA ANEMIA MEGALOBLÁSTICA

25. ESTUDIOS ESPECÍFICOS DEL DEFICIT DE ÁCIDO FÓLICO
Disminución de los niveles séricos de folatos : < 4 μg/l
Disminución de los niveles de folatos eritrocitarios:
< 160 μg/l
DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO DE
LA ANEMIA MEGALOBLÁSTICA

26. TRATAMIENTO PARA
DEFICIT DE B-12
Tratar la causa.
Dos preparados: Cianocobalamina e Hidroxicobalamina (bbo
100-1000-10 000 ug/1ml/5ml).
Curativo
El esquema más utilizado:
•1000 ug /día por 2 semanas.
•Luego semanalmente hasta que se normalice el Hto.
•1000 ug mensual por 6 meses.
Si cuadro neurológico, 1000 ug/día por 6 meses.

27. TRATAMIENTO PARA DÉFICIT
DE ACIDO FÓLICO
Tratar la causa.

Preventivo (embarazo, lactancia, alcoholismo, hepatopatías, cuadros
hemolíticos entre otros).

Curativo:
1-5 mg vía oral por día.
La reposición de acido fólico puede enmascarar el déficit de B12 por
eso se sugiere corregir a la par el déficit de B-12 si existiera.
Estar atento con el K sérico en la primera semana de tratamiento.

28. CUIDADOS EN EL TTO DE LAS ANEMIAS
MEGALOBLÁSTICAS
Utilizar simultáneamente pequeñas cantidades de Hierro oral.
No iniciar tto administrando solamente ácido fólico sin tener la
certeza que no hay déficit de Vit B12.
Si existen alteraciones neurológicas, la dosis de Vit B12 es mayor.
En Anemia Perniciosa el tto es mensual y de por vida

29. ANEMIA NORMOCITICA
NORMOCROMICA

30. ANEMIA NORMOCITICA NORMOCROMICA
La deficiente eritropoyesis,
es decir, la insuficiencia de
la medula ósea, provoca
anemias normocíticas
normocrómicas.
Se caracterizan por una
RDW normal, reticulopenia
(disminución de producción
de células) y fracaso de la
masa eritroide para
aumentar en respuesta a la
anemia.

31. ANEMIA NORMOCITICA
NORMOCROMICA
Los mecanismos implicados son la:
Hipoproliferación
• Nefropatías
• Insuficiencia endocrina (Tiroidea, hipofisaria)
• Depleción proteica
•Aplasia pura de las células rojas
PANCITOPENIA:
•Anemia aplasica o hipoplasica
•Mieloptisis

32. ANEMIA NORMOCITICA
NORMOCROMICA
ANEMIAS HIPOPROLIFERATIVAS
Son anemias provocadas por una deficiente respuesta o una
ausencia de la misma a la EPO y a estímulos humorales
relacionados con la citoquinas.
El mecanismo fisiopatológico de las anemias
hipoproliferativas parece ser una reducción, relativa o
absoluta, de la síntesis de EPO o un estado hipometabólico
con insuficiente respuesta a la EPO.

33. ANEMIA NORMOCITICA
NORMOCROMICA
La HIPOPROLIFERACIÓN se asocia frecuentemente a:
Anemias de origen renal o a
Anemias por estados hipometabólicos como:
hipotiroidismo,
hipopituitarismo y de
deprivación proteica.
(Que ocasionan una reducción de la síntesis de EPO).
La T3 y T4 estimulan la producción de EPO.

34. ANEMIA NORMOCITICA
NORMOCROMICA
ANEMIAS DE ORIGEN RENAL:
La severidad de esta anemia se correlaciona con la intensidad de
disfunción renal.
La producción renal de eritropoyetina es paralela, en general, a la
función excretora del riñón, de manera que la anemia aparece cuando
la aclaración de creatinina es menor a 45 ml/min.
La disminución de la eritropoyesis, provocada por la reducción de
EPO, se expresa por una reticulopenia periférica y una respuesta
medular inferior a la normal con ausencia de hiperplasia eritroide para
el grado de anemia.
ANEMIAS POR ESTADOS HIPOMETABÓLICOS:
Los datos clínicos y de laboratorios se asemejan a los de los estados
con hipoeritropoyetinemia de las nefropatías crónicas.

35. ANEMIA NORMOCITICA
NORMOCROMICA
ERITROBLASTOPENIAS
Es una aplasia pura de células rojas , siendo la
celularidad en lo que respecta a las otras series
hematopoyeticas normal.
La eritropoyetina está elevada para tratar de
compensar este déficit eritroide.
Hay congénitas, (Anemia de Blackfan-
Diamond)

36. ANEMIA NORMOCITICA
NORMOCROMICA
Pero la mayoría son adquiridas:
Idiopaticas y o Secundarias a :
Timoma (30 – 50%) (timectomía, esteroides o
inmunosupresores)
Neoplasia
Conectivopatias (LES, AR, etc.)
Infección por parvovirus B19
Fármacos: antiepilépticos, isoniazida, sulfamidas,
azatioprina, etc.)

37. ANEMIA NORMOCITICA
NORMOCROMICA
Anemia de Blackfan-Diamond:
Es una disminución de precursores eritroides (anemia y
reticulopenia) con aumento de eritropoyetina.
Hay muerte eritroide acelerada (apoptosis).
Es posible que intervenga un mecanismo autoinmune.
Se manifiesta antes de los 18 meses de vida, y al igual que la
anemia de Fanconi se asocia a alteraciones cromosomitas y a
trastornos físicos (aunque en menor grado)

38. ANEMIA NORMOCITICA
NORMOCROMICA
Eritroblastopenia asociada a timoma:
Es la causa mas frecuente de aplasia pura de células rojas en el adulto (30-
50% casos) pero en cambio sólo el 1% de los enfermos con timoma
desarrollan eritroblastopenias.
El mecanismo es inmune (autoanticuerpos IgG frente a los eritroblastos o
frente a la eritropoyetina).
El tratamiento es timectomía (25% de respuestas), esteroides o
inmunosupresores.
En el resto de eritroblastopenias adquiridas se tratará la enfermedad de
base y se darán esteroides o inmunosupresores. (Prednisona, ciclosporina y
ciclofosfamida).

39. PANCITOPENIA NORMOCITICA
NORMOCROMICA
ANEMIA APLASICA
El termino anemia aplasica suele implicar una panhipoplasia
de la medula con leucopenia y trombocitopenia asociadas.
Aproximadamente el 50% de los casos de anemia aplasicas
verdaderas son idiopaticos y ocurren, mas a menudo, en
adolescentes y adultos jóvenes.

40. APLASIA MEDULAR
Clasificación:
a) Congénitas, :
Anemia de Fanconi
b) Adquirida: (la mayoría)
Idiopatica (50% de los casos). Es la mas importante y frecuente.
Por radiaciones
Por mecanismo inmunológico (Lupus, Timoma,
hipogammaglobulinemia).
Por enfermedades infecciosas: (Parvovirus B19, VEB, VHC, CMV,
etc.)
Por fármacos: AINE, corticoides, antibióticos (cloranfenicol),
antidiabéticos, citostáticos.
Por factores tóxicos ambientales: (benzol, gomas, pinturas, barnices,
insecticidas, etc.)
Por causas metabólicas: pancreatitis, embarazos (muy rara durante o
después del mismo).

41. APLASIA MEDULAR
Anemia de Fanconi:
Es un cuadro congénito (autosomico recesivo) definido por
la triada: Pancitopenia, roturas cromosomitas y anomalías
físicas.
60% de casos: con malformaciones en huesos del carpo
(pulgar hipoplasico) y de los brazos, microcefalia, estrabismo,
anomalías renales (riñón en herradura, agenesia o ectopia),
hiperpigmentacion cutánea, etc.

42. APLASIA MEDULAR
Clínica de la aplasia medular:
Síndrome anémico
Síndrome infeccioso, por gérmenes atípicos (suelen ser de la
propia flora) en localizaciones atípicas. A veces es difícil de
localizar el foco (p.e. no habrá condensación en una neumonía,
porque no hay leucocitos para ello).
Síndrome hemorrágico, Variable (desde petequias hasta
hemorragia cerebral).

43. APLASIA MEDULAR
Diagnostico:
La biopsia de medula ósea, ya que esta prueba permite el
diagnostico diferencial de las pancitopenias
Tratamiento:
Suprimir la causa, Siempre que se pueda (ya que como hemos
visto, un 50% de los casos son idiopaticas.)

44. APLASIA MEDULAR
Tratamiento de soporte hematológico, que consiste en corregir
los efectos de la anemia, leucopenia y trombopenia.
Si el paciente va ser sometido a transplante alogenico de
progenitores hematopoyeticos, debe transfundirse lo menos
posible antes de realizar el transplante, para evitar
sensibilizaciones y otros problemas posteriores, como p.e. un
fallo de injerto.

45. APLASIA MEDULAR
En caso de infección no esperaremos inicialmente al
resultado del hemocultivo (ya que debe iniciarse cuanto antes)
y administraremos antibiotecoterapia endovenosa de amplio
espectro que cubra gérmenes grampositivos y gramnegativos
(p.e. betalactamico (tipo cefalosporinas de ultima generación)
con o sin aminoglucosidos).
Si persiste la fiebre con cultivos negativos a los 5 a 7 días, se
añade un antifungico (anfotericina B) al tratamiento.

46. APLASIA MEDULAR
Tratamiento específicos:
Si la aplasia es grave, el tratamiento de elección es el
transplante alogenico, preferiblemente obtenidos a
partir de medula ósea, siempre que el paciente tenga
menos de 40 años y un donante histocompatible.
En esta circunstancia existen un 70% de respuestas.

47. APLASIA MEDULAR
Si la aplasia medular es moderada, plantear soporte
hematológico, factores de crecimiento o
inmunomoduladores.
La pauta mas empleada combina la administración de
globulina antitimocitica (ATG) (15 mg/Kg diluido en 500
ml de suero salino y prefundida en 4 a 6 horas durante 10
días, con ciclosporina A (5 a 10 mg/kg / día VO) y
esteroides.
Puede asociarse al tratamiento inmunosupresor el empleo
de factores de crecimiento hematopoyetico (G-CSF).

48. MIELOPTISIS
MIELOPTISIS (ANEMIA POR OCUPACIÓN
MEDULAR)
Es una anemia causada por infiltración y
sustitución del espacio medular normal por células
anómalas o no hematopoyeticas.

49. MIELOPTISIS
LA CAUSA MÁS FRECUENTE SON LAS:
Neoplasia maligna hematológica: (Leucemia aguda o
crónica, linfomas, mieloma múltiple, metaplasia mieloide
agnogénica o (mielofibrosis idiopatica), policitemia vera,
trombocitemia esencial)
Neoplasia maligna no hematológicas: (Carcinomas
metastáticos principalmente de mama, pulmón, próstata y
estomago, riñón, glándula suprarrenal y tiroides)

50. MIELOPTISIS
Diagnostico.-
Para llegar al diagnostico suele ser necesaria la biopsia de la
medula ósea.

51. MIELOPTISIS
Tratamiento.-
El tratamiento es el de la enfermedad subyacente.
Se recurre al tratamiento de soporte.
Las transfusiones están indicadas, si la anemia provoca sintomatología
cardiovascular.
Se han usado EPO, andrógenos (hemogenin 50 mg comp) y corticoides
en un intento de incrementar la eritropoyesis o de disminuir la hemólisis,
pero se han obtenido solo respuestas moderadas.
La hidroxiurea (500 mg/día o en días alternos) reduce la
esplenomegalia y mejora las cifras de hematíes en muchos pacientes,
pero se requieren entre 6 y 12 mese de tratamiento para obtener la
respuesta deseada.