Angiogenesis, invasión y metastasis en cancer

Angiogenesis, invasión y metastasis

1. ANGIOGÉNESIS,INVASIÓN Y METÁSTASIS Hanna Sherlyn Gómez Patlán Donovan Gael Negrete Valladares Madeleine Cerrato González Jesús Daniel Saavedra González Luis David Vela Rivera Capítulo 6 Oncología 1 7° B

2. La angiogénesis es la formación de nuevos vasos sanguíneos, un proceso normal durante el crecimiento, pero que se convierte en patológico al facilitar enfermedades como el cáncer. INTRODUCCIÓN 2 El Dr. Judah Folkman estudió la relación entre tumores y proliferación vascular, desarrollando métodos para estudiar el crecimiento tumoral y descubriendo factores como el VEGF. Estos descubrimientos condujeron al desarrollo de terapias que inhiben la vasculogénesis tumoral, abriendo nuevas vías en el tratamiento contra el cáncer.

3. La angiogénesis es un proceso fisiológico esencial en el endometrio, el ciclo reproductivo femenino, el crecimiento capilar folicular y la formación de la placenta y es crucial para la reproducción y la reparación de tejidos. 1.Formación vascular MECANISMOS MOLECULARES DE LA ANGIOGÉNESIS Varía según su origen, ya sea embriogénesis, reparación de daños, o patologías como el cáncer. Ya sea por intususcepción o por progenitores derivados de la médula ósea, mecanismos que, aunque predominan en la embriogénesis, juegan un papel importante en la angiogénesis patológica.

4. La vasculogénesis comienza en la tercera semana del desarrollo embrionario, con la formación de islotes sanguíneos en el mesodermo del saco vitelino, el corion y el pedículo de fijación. Durante este proceso, los angioblastos se diferencian para formar un plexo vascular inmaduro alrededor del día 7.5 del desarrollo embrionario. No sé sabe el momento exacto en que los angioblastos se diferencian en células endoteliales y no es clara la existencia de hemangioblastos in vivo. Aunque hay evidencia de la formación de células hematopoyéticas a través de un endotelio hemogénico intermediario. 4 2.Vasculogénesis

5. Estas células de la médula ósea participan en la angiogénesis, migrando hacia los vasos sanguíneos en formación. Aunque no se integran en la pared del vaso, liberan factores clave que promueven el crecimiento y remodelación vascular. 3.Células endoteliales progenitoras circulantes 4.Intususcepción El crecimiento dentro de sí mismo forma nuevos vasos a partir de preexistentes, ( mecanismo más rápido para crear vasculatura sin interrumpir la circulación). Esto ocurre en capilares cercanos al epitelio. Las células de músculo liso se dividen para crear nuevos vasos pequeños. La intususcepción, un proceso de remodelación vascular, es común en el desarrollo y en recién nacidos, pero es menos frecuente en adultos.

6. INICIO DE LA ANGIOGÉNESIS

7. Son esenciales para el desarrollo y la reparación de tejidos, y sus funciones abarcan desde la regulación del crecimiento celular hasta la cicatrización de heridas y la regeneración de órganos. 2.Factor de crecimiento de fibroblastos La familia de factores de crecimiento fibroblásticos (FGF) incluye 18 proteínas, algunas de las cuales son transportadas al núcleo para ejercer sus funciones. Se unen con alta afinidad a proteoglucanos de heparán sulfato, que actúan como correceptores (FGFR). Existen cuatro receptores tirosina cinasa (FGFR1-FGFR4). Aunque desempeñan un papel clave en el desarrollo óseo y la angiogénesis, su acción directa en las células endoteliales in vivo es limitada, aunque regulan la expresión de citocinas que pueden afectar la función vascular, lo que podría influir en patologías como el cáncer.

8. 3.Factor de crecimiento derivado de plaquetas Los (PDGF) están estructuralmente relacionados con el VEGF y forman dímeros covalentes. Existen cinco isoformas : PDGF-AA, PDGF-BB, PDGF-AB, PDGF-CC y PDGF-DD. Interactúan con dos receptores tirosina cinasa , PDGFR-α y PDGFR-β. El receptor PDGFR-β , producido por células endoteliales, es crucial para el desarrollo de los pericitos que también expresan PDGFR-β y están estrechamente asociados con la vasculatura . Se ha sugerido que los VEGF pueden regular negativamente el efecto de los PDGF en los pericitos mediante la formación del complejo VEGFR-2/PDGFR-β. 4.Angiopoyetinas Las angiopoyetinas ( Angs ) se unen al receptor tirosina cinasa conocido como Tie-1 y Tie-2, que se encuentran expresados en las células endoteliales, y en particular Tie-2 se expresa en los pericitos tumorales. La señal Ang-Tie controla la maduración vascular durante la embriogénesis y la inactividad en el adulto (la maduración de la vasculatura fracasa en ausencia de Ang-1 o de Tie-2). Ang-2 circulan te emerge como un biomarcador de progresión tumoral en diferentes tumores.

9. 01 02 03 Mercury is the closest planet to the Sun and the smallest one in the Solar System it’s only a bit larger than the Moon. The planet’s name has nothing to do with the liquid metal Hypothesis 1 Venus has a beautiful name and is the second planet from the Sun. It’s terribly hot even hotter than Mercury and its atmosphere is extremely poisonous and hot Hypothesis 2 Jupiter is a gas giant and the biggest planet in the Solar System. It's the fourth-brightest object in the night sky. It was named after the Roman god of the skies and lightning Hypothesis 3 FACTORES PROANGIOGÉNICOS

10. 01 02 03 Es un factor angiogénico in vitro y  mitógeno para las células endoteliales .  Incrementa la permeabilidad vascular y promueve la extravasación de proteínas plasmáticas de la vasculatura tumoral, llevando a la formación de un gel de fibrina . 1.Factor de crecimiento endotelial vascular Por lo general se expresa cuando la angiogénesis es elevada y sus niveles son bajos cuando la angiogénesis está ausente . Esta  provee una nueva matriz provisional que soporta el crecimiento de las células endoteliales y los fibroblastos , llevando a la aparición de la angiogénesis y a la síntesis de tejido conjuntivo .

11. 01 02 La familia del FGF incluye un grupo de <20 polipéptidos que  interactúan con los receptores tirosina cinasa FGF de alta afinidad . 2. Factor de crecimiento fibroblástico Cuatro miembros de la familia FGFR (FGFR-1, FGFR-2, FGFR-3 y FGFR-4) codifican por distintos genes, y su variabilidad estructural se incrementa por un empalme alternativo

12. 01 02 03 Una alteración a este nivel provoca la muerte embrionaria debido al desarrollo anormal de la vasculatura en el saco de Yolk. Diferencian a los pericitos y a las células de músculo liso . 3. Factor de crecimiento transformante β y factor de crecimiento derivado de plaquetas β Incluye a cuatro miembros (A-D) que se unen con selectividad a los receptores tirosina cinasa . El TGF-β1 PDGF-β secretado por   células endoteliales en respuesta al VEGF. Facilita el reclutamiento de células murales . La expresión del PDGFR-B en las células madre mesenquimales y pericitos . Se requiere para la proliferación de células murales y la migración e incorporación en las paredes vasculares . PDGF

13. 01 02 03 La familia Ang consta de cuatro proteínas secretadas (1-4). Se unen al receptor tirosina cinasa específico endotelial Tie-2. 4. Angiopoyetinas Basados en la expresión del Tie-2 y la expresión dominante de las Ang: el reclutamiento de pericito y de células de músculo liso en la proximidad de las células endoteliales de vasos recién formados se requiere para la activación del Tie-2. Diversos tumores fallan a la formación de vasculatura estable , debido a que los nuevos vasos tumorales continúan sobreexpresando Ang-2. Hypothesis 3

14. 01 Factores proangiogénicos no clásicos: Eritropoyetina Estimula la proliferación y migración de células endoteliales maduras y disminuye la tasa de apoptosis en las células endoteliales . 02 Regula la presión arterial, el volumen plasmático , el equilibrio electrolítico , el crecimiento tisular cardiovascular y la actividad neuronal simpática . Angiotensina II 03 Son péptidos hipertensivos   secretados por las células endoteliales . Tienen un papel fisiológico y fisiopatológico Endotelinas 04 Posee un efecto proangiogénico en condiciones fisiológicas y patológicas . Aumenta el desarrollo de vasculatura colateral en respuesta a isquemia aguda . Conlleva una función en la regulación de la expresión de VEGF Adrenomedulina

15. 05 Es una hormona secretada por tejido adiposo que se relaciona con la regulación de la saciedad , el metabolismo y termogénesis . Leptina

16. La vía VEGF es el mayor mediador para la formación de nuevos vasos sanguíneos en condiciones fisiológicas y patológicas . Existen cinco ligandos secretos en la familia VEGF: VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D y PGF,  en cada uno existen uniones alternativas que generan múltiples isoformas con una variedad de propiedades bioquímicas . Los ligandos VEGF preferentemente forman homodímeros y exhortan su efecto angiogénico mediante la unión a tres receptores : VEGF-R1, VEGF-R2 ( Células del endotelio vascular) y VEGF-R3 ( células del endotelio linfático ). Los receptores VEGF cuentan con una región transmembrana y una porción intracelular que contiene un dominio tirosina cinasa . VEGF-A se une a VEGF-R1 y VEGF-R2 VEGF-C y VEGF-D con VEGF-R3  VEGF-B y PIGF se unen al VEGF-R1 Economics thesis defense 16 Vías de señalización en la angiogénesis tumoral

17. Es una vía de señalización que involucra ligandos y receptores transmembrana que  establecen comunicación  entre las células adyacentes . Las señales   tienen una función esencial durante el desarrollo embrionario ya que regulan la promoción celular , diferenciación o inducen proliferación . Existen tres ligandos Delta-like (1, 3 y 4), dos ligandos Jagged (1 y 2) y cuatro receptores (Notch 1-4). Los receptores Notch son grandes proteínas que contienen un dominio extracelular compuesto por un gran número de repeticiones EGF-like. EL domino EGF 21-30 es una región donde diversas mutaciones resultan en la activación de señales de la vía Notch. Entre la unión al ligando y la región transmembrana , los receptores Notch cuentan con una región para la regulación negativa (NRR) y cuya función es proteger de la activación accidental en la ausencia de ligando . Vía Delta- Notch

18. Es una familia de ligandos (Ang-1, Ang-2 y Ang-4), que emiten su señal a través del endotelio específico para el receptor tirosina cinasa Tie-2. En el adulto , Ang-2 no se expresa en las células endoteliales , pero su expresión es elevada en vasos angiogénicos . La expresión de Ang-2 conlleva la regulación de la vasculatura tumoral, por lo que cuenta con un papel importante en la angiogénesis . Vía de la angiopoyetina

19. En la angiogénesis solo están involucrados , ALK1 y endoglina . Esta última se encuentra expresada en el endotelio tumoral en diversas neoplasias como mama, próstata y cérvix . La expresión de ALK1 en la vasculatura normal es baja . Se incrementa en la neoformación vascular, estos datos sugieren que tanto la endoglina como ALK1 se consideran buenos blancos moleculares Vía TGF- β

20. PRINCIPIOS DE CIRUGÍA ONCOLÓGICA Capítulo 15

21. Importante… Resección produce 62% de las curaciones. Radioterapia 25%. Quimioterapia 4%. + 9% Profilaxis. Diagnóstico. Evaluación de la extensión de la enfermedad. Control del tumor primario. Reconstrucción. Tratamiento de complicaciones. ¿Qué desempeña?

22. Tx quirúrgico eficaz (neoplasias sólidas) AUSENCIA ENF. SISTÉMICA ENF. METASTÁSICA Control del volumen tumoral y prolongar supervivencia (casos específicos). ¿Qué se toma en cuenta? - Evolución natural. - Potencial metastásico. - Patrón de diseminación. - Equilibrio beneficio potencial con morbilidad.

23. Prevención del cáncer Evolución natural de lesiones Lesiones malignas invasoras Resección órgano/tejido

24. Carcinoma ductal in situ : Riesgo degeneración maligna invasora. Carcinoma lobulillar in situ, hiperplasia ductal atípica, la papilomatosis y la adenosis esclerosante con hiperplasia ductal : Riesgo Ca. mamario Cáncer cervicouterino in situ : Causa importante de mortalidad. Colitis ulcerosa y poliposis colónica familiar : Riesgo elevado Ca. colorectal . Criptorquidia : Riesgo Ca. testicular. Insuf . justificación mastectomía profiláctica Justificada intervención inmediata Cono terapéutico/histerectomía extrafascial riesgo Ca. invasivo

25. No considerado evidencia suficiente para iniciar tx (sobre todo agrevisos ). DX TISULAR + CONFIRMAR RECAÍDA Estudio histopatológico Diagnóstico y evaluación de la extensión de la enfermedad Estándar dx enfermedades neoplásicas BIOPSIA

26. -Establecer dx tisular. -Elimina tumor macroscópico. -Documenta la enf . microscópica ganglionar e implantes en la serosa epitelial. Laparotomía Tx posoperatorio Biopsia del ganglio centinela -Información pronóstica que determina tx posterior y terapéutica sistémica. -Evaluación ayuda a progresión de zonas linfoportadoras . -Análisis de propagación linfática. Colorantes y radiofármacos Gammasonda portátil

27. -Tinciones estándar o inmunohistoquímica. -Reacción en cadena de la polimerasa de la transcriptasa inversa (genes específicos de tumor). Detección cel. neoplásicas Ganglios removidos -Disección linfática. - Tx sistémico.

28. 01 -Permite estudiar pieza qx . -Obtener información pronóstica. - Tx complementario. Cirugía ( tx primario de Ca) Tratamiento del cáncer IMPORTANTE: Evitar resecciones excesivas e innecesarias. Incurrir en el extremo opuesto ( esciciones reducidas o inapropiadas). MALA INDICACIÓN O PRÁCTICA: Limita control local, conservación órgano, extremidad y curación.

29. 02 03 - Px con lesiones numerosas. -Sonda dirigida por ultrasonido. -Destruye tejido neoplásico. -Reserva hepática inadecuada. Crioterapia Ablación con radiofrecuencia (RFA)

30. 04 05 -Resultados a largo plazo. -Estancias hospitalarias menores, -Menor dolor. Procedimientos endoscópicos -Existen mejores estudios de imagen. -Conocimiento de patrones de diseminación. -Ablaciones menos extensas. -Buen control local. Cirugía conservadora

31. 06 -Resecciones con mínimo daño tisular. -Ambulatorio. -Control local. Láser de CO2 (visión microscópica) CASOS ESPECIALES CIRUGÍA DE RESCATE LUEGO DE QUIMIOTERAPIA. CIRUGÍA COMPLEMENTARIA. : Si adenopatía original era voluminosa (+3) existe riesgo de 25% de enf . residual.

32. Paliación -Eliminar enf local o regional para alivio de síntomas presentes . -Prevenir complicaciones inminentes . 1.OPERACIÓN CON INTENTO CURATIVO Metástasis 2.RESECCIÓN PALIATIVA -Eliminar enf macroscópica con amplio margen tridimensional. -Imposible resección completa: Abatir con radioterapia o quimioradioterapia enf residual. Terapéutico

33. Tratamiento de complicaciones Obstrucción intestinal por cáncer ovárico recurrente. Proctitis grave posradioterapia por carcinoma cervicouterino. Perforación gastrointestinal asociada con quimioterapia Tx forma quirúrgica. Desbridaciones y cobertura con injertos o colgajos.

34. Reconstrucción Reintegrar la continuidad de estructuras óseas resecadas. Propiciar la adecuada función de los remanentes tisulares. Menores secuelas cosméticas. Rehabilitación. Alivio de complicaciones -Colgajos microvascularizados . -Colgajos miocutáneos y osteomiocutáneos .

35. -Resección oncológica. -Radioterapia. -Fármacos citotóxicos. Terapia neoadyuvante Tratamiento multidisciplinario SE REQUIERE ACCESO VENOSO PERMANENTE PARA ADMINISTRACIÓN DE QUIMIOTERAPIA , ANTIBIÓTICOS , APOYO NUTRICIONAL Y TOMA DE MUESTRAS SANGUÍNEAS . Quimioterapia neoadyuvante o preoperatoria - Vol. Tumoral. -Fácil resección completa con menor morbilidad. -Mejora respuesta de cel. neoplásicas mejor oxigenadas. -Orienta elección de agentes quimioterapéuticos. -Provee ensayo in situ de sensibilidad. Útil de tx intraoperatorio

36. -Individuos márgenes microscópicos positivos. -Con factores riesgo de recaída local. -Principalmente en Ca. pancreático y sarcomas de tejidos blandos. Radioterapia intraoperatoria Requiere sala especial y equipada con máquina de radioterapia externa.

37. PRINCIPIOS DE RADIOTERAPIA Capítulo 16

38. - Más del 50% (no de piel) recibirán radioterapia en el transcurso de la enfermedad de manera curativa o paliativa . Enfermedad localizada o enfermedad avanzada ¿Objetivo de la radioterapia? Radioterapia conformacional tridimensional. Radioterapia de intensidad modulada. Radioterapia guiada por imágenes.

39. Aspectos físicos, interacción de la radiación con la materia - RADIACIONES: Flujos de partículas en movimiento rápido, de naturaleza y energía cinética variables. - PRODUCCIÓN: Fenómenos naturales o artificiales . - APLICACIÓN EN MEDICINA: R adiodiagnóstico, medicina nuclear, radioterapia, investigación en múltiples áreas, bioquímica, fisiología y biología celular.

40. 01 Cantidades útiles y unidades Dosis absorbida Dosimetría de las radiaciones ionizantes. 02 Cantidad de energía absorbida ( dE ) por unidad de masa (dm), del material irradiado. Dosis equivalente La Comisión Internacional de Unidades y Medidas de la Radiación (ICRU) recomienda la utilización del Sistema Internacional de Unidades (SI). Indicación del efecto sobre el órgano radiado ( radioprotección ).

41. 01 02 03 Fuente de radiación a cierta distancia del paciente; variedad de equipos que permite diversos tratamientos. Radioterapia externa o teleterapia -RX energía (50-150 keV ). - Tumores cutáneos supericiales . -Medios simples de protección. - Tx locales dirigidos (irradiaciones parciales de mama acelrrado ). Radioterapia superficial -150-500 keV . - Tumores cutáneos semiprofundos (2 cm). - Radioprotección siemple . -En vías de desaparición. Aparatos de ortovoltaje Equipos de tratamiento

42. 04 05 -Radiación gamma de alta energía (1.5 MeV ). - Mayoría neoplasias poco profundas ( encéfalo, cabeza y cuello, mama y extremidades ). - Radioprotección importante y permisos especiales. -Cambiar con regularidad fuente radiactiva (cada 5 años). Aparatos de cobalto-60 (Co-60) -Aceleración partículas cargadas (electrones) por ondas electromagnéticas de alta frecuencia y producción artificial de RX de alta energía. - Tumores profundos ( pelvis, tórax, abdomen , etc ). - Lesiones sup y prof . (hasta 9cm profundidad). Aceleradores lineales

43. Braquiterapia ¿En qué consiste? Uso de fuentes radiactivas colocadas dentro de los tejidos a tratar (braquiterapia intersticial o endoluminal ) o al contacto con éstos ( braquiterapia de contacto o plesiocurieterapia ). Celsio-137 Iridio192 Yodo 125 Paladio 103 Más frecuentes:

44. Tiempos Aplicación no radiactiva (protección radiológica asegurada) de los vectores, metálicos, plásticos, rígidos, flexibles o aplocadores específicos ( gine ), en periodo perioperatorio, bajo anestesia general o local. Aplicación del material radiactivo dentro de los vectores, previa dosimetría provisional o el empleo de sistemas automáticos de carga diferida ( microselectrón o varisource ), en el que el segundo tiempo es realizado por un robot cisterna. Trato de px con tiempo determinado en función a tasa de dosis utilizada.

45. Radioterapia dirigida o metabólica (systemic targeted radionuclide therapy, STaRT ), -Utiliza fuente externa de radiación. - No recomendable en px con metástasis importante o enfermedad diseminada . -Bajo vigilancia. RADIOFÁRMACOS: Samario 153 Estroncio 90 Renio 186 Galio 66 Inyección, dirección específica a cel blanco, depósito radiactividad y destrucción

46. Dosimetría Tomar en cuenta cuantificación para resultados… Variación de la tasa de dosis según el tamaño del campo. Variación de la dosis en profundidad. Comportamiento de ésta fuera del eje central (penumbra). Curvas isodósicas . Uso modificadores del haz (cuñas, protecciones, bolos, compensadores). Presencia de heterogeneidad. Uso de campos variados de radiación. Campos en movimiento (radioterapia rotacional o en arco).

47. Protección radiológica ¿OBJETIVOS RADIACIONES IONIZANTES EN LA SALUD? Paciente. Personal. Ambiente TERAPÉUTICOS DIAGNÓSTICOS Daño por el uso sin precaución a:

48. MEDIOS TÉCNICOS DE RADIOPROTECCIÓN CONSIDERAN 3 CONCEPTOS: Tiempo: Mínimo tiempo necesario cerca de fuente de radiación. Distancia: ley del inverso cuadrado de la distancia (cada vez que la distancia entre la fuente de radiación y el ejecutor o el paciente aumenta por un factor de 2, la tasa de dosis disminuye por un factor de 4). Blindaje: Uso de pantallas protectoras (mamparas, vidrios, uniformes, guantes plomados).

49. Obligatoria (tórax, muñeca, dedo, manos). Leer con periodicidad (c/mes). Pérdida o degradación (notificar). Geiger-Müller ( identificar contaminación del personal o presencia de fuente radiactiva). DETECTORES:

50. - Afectación directa DNA . - Formación de radicales libres (HO, H). -Alteración de la permeabilidad m. celulares . -Cel. perderán capacidad de reproducción y proliferación . - Muerte diferida (cel. que es capaz de sintetizar proteínas, DNA y persistir en su capacidad para llevar a cabo alguna o varias mitosis, se encuentra lesionada y su descendencia desaparecerá). 1. Efectos biológicos de la radiación Aspectos radiobiológicos

51. Curvas de mayor uso: Curva de supervivencia celular después de radiación única. Curva de supervivencia celular después de una radiación fraccionada. 2. Métodos de cuantificación de la supervivencia celular 1. Modelos matemáticos de dos componentes ; evalúan hechos letales directos y efectos subletales y su acumulación. 2. Modelos basados en la reparación celular; evalúan las capacidades de reparación celular.

52. 1.Fraccionamiento Administración de la radiación en varias sesiones, permite la reparación de lesiones reparables, que sean subletales o potencialmente letales, no aquellas que presentan fenómenos letales irreversibles y la restauración de los sistemas de reparación durante el intervalo de las sesiones. 3. El factor tiempo en radioterapia Radioterapia clásica: Dosis por sesión adm . varía de 1.6 a 2.5 Gy por día, 4 a 5 veces por semana. Radioterapia hiperfraccionada : V arias sesiones en un mismo día (en general de 0.8 a 1.5 Gy), entre una y otra haya un intervalo de 4 a 8 horas (reparación de lesiones reparables de los tejidos sanos) Fraccionamiento, tiempo total de irradiación y la tasa de dosis.

53. Hiperfraccionamiento acelerado: Adm . dosis total más elevada y una duración clásica para lograr un mayor índice terapéutico. Hipofraccionamiento : Aplicación radiación en número reducido de sesiones, cada una con dosis mayor que en radioterapia clásica (resultados rápidos y evitar los desplazamientos inútiles en pacientes en los que la diseminación tumoral determina la urgencia en primer término y el riesgo de secuelas a largo plazo, debido a las dosis elevadas administradas, pasa a segundo plano).

54. 2.Tiempo total de irradiación - Desde el inicio hasta el fi n del tratamiento. -Favorece la repoblación celular de aquellos tejidos en los cuales la cinética de proliferación es rápida (tanto para los tejidos sanos como para los tejidos tumorales). -Desempeña una función esencial en la llamada tolerancia inmediata al tratamiento.

55. 3.Tasa de dosis - Permite la posibilidad de reparación de lesiones radioinducidas . -Se comporta de manera distinta en el caso de la braquiterapia de alta tasa de dosis.

56. 1.Oxígeno Oxígeno, calidad de la radiación y ciclo celular. 4.Factores que modifican la acción biológica de las radiaciones ionizantes -Bajo hipoxia, los efectos de las radiaciones se reducen, resulta importante si se considera que numerosos tumores tienen escasa vascularización y, por tanto, son hipóxicos. -En ausencia de oxígeno y bajo condiciones semejantes de cultivo y radiación, una dosis total determinada debe multiplicarse por un factor de tres para obtener las curvas de supervivencia esperadas.

57. 2.Calidad de la radiación - Depende de la capacidad de transferencia lineal de energía (TLE) de la partícula dada y, por ende, de su eficacia biológica relativa (EBR). 2.Ciclo celular - Radiosensibilidad de una célula es alta en fase G-2 ( premitótica ), moderada alta en fase M (mitótica) , moderada en fase G-1 ( preduplicación del DNA) y mínima en fase S (duplicación del DNA).

58. Radioterapia conformal tridimensional 3D CRT: Estado de arte de la radioterapia Requiere imágenes anatómicas de alta calidad que permiten la definición del tumor y demás tejidos de interés para la planeación del tratamiento. PRINCIPALMENTE: Tomografía computarizada (TC). Imagen por resonancia magnética (IRM). Ultrasonido (US). Tomografía por emisión de fotón único (SPECT, por sus siglas en inglés). Tomografía por emisión de positrones (TEP).

59. Radioterapia de intensidad modulada IMRT: Modalidad radioterapéutica de alta precisión que utiliza aceleradores lineales controlados por computadora para irradiar de manera selectiva el tejido maligno , manteniendo tan bajo como sea posible la dosis de radiación absorbida por el tejido sano circundante. 1. Técnica de deslizamiento de ventana: Perfiles de intensidad de radiación son generados mediante un barrido con un par de hojas opuestas del MLC (tratar de minimizar el tiempo de irradiación).

60. 2. Técnica de disparo estático (step and shoot ): Una vez que el paciente ha sido irradiado con este campo, el gantry gira a otra posición o cambia donde irradia al paciente con otro campo y nivel de intensidad . 3. Filtros de aleación metálica: Producir la modulación del haz de radiación es mediante el uso de moduladores deformables y producir así diferentes niveles de modulación en el campo de radiación .

61. Radioterapia guiada por imágenes (IGRT): Obtención de imágenes en tiempo real durante el tratamiento y la toma de decisiones con base en estas imágenes tienen actualmente la capacidad de proveer imágenes tridimensionales del área a tratar, antes, durante y después de la sesión de irradiación, para asegurar que el tratamiento sea administrado tal y como fue planeado, permite detectar y cuantifi car cambios en la posición, tamaño y forma del tumor .

62. 01 Técnicas especiales de irradiación Irradiación corporal total Erradicación de células tumorales que persisten después de la quimioterapia con el fin de preparar un trasplante de médula ósea, la destrucción de tejido inmunocompetente (prevención de rechazo) o ambas cosas. 02 Superior, inferior o ambas de manera alterna; se usa para el tratamiento de localizaciones difusas de diversos cánceres (próstata, mama, mieloma, etcétera). Irradiación hemicorporal

63. 03 Irradiación cutánea total Con electrones de baja energía para el tratamiento de micosis fungoide o sarcoma de Kaposi y ciertas formas raras de leucemia . 04 Tx preferencial de malformaciones arteriovenosas inoperables, tumores hipofisarios, neurinomas del acústico, astrocitomas de bajo grado, meningiomas de localización inaccesible a la intervención quirúrgica y metástasis (Co-60 , etc ). Radiocirugía en condiciones de estereotaxia

64. 05 Irradiación con partículas pesadas Pueden ser protones, neutrones, iones de helio, de carbono; necesitan una maquinaria costosa y de alta tecnología y una precisión extrema en la aplicación del tratamiento. 06 Esta elevación puede eliminar células por sí misma , pero lo más importante es la sensibilización sobre las células tumorales hacia otras formas de tratamiento como la radiación y/o la quimioterapia. Hipertermia y radioterapia

65. Parámetros para individualizar el tratamiento de radiación : Localización anatómica. 2. El tipo histológico tumoral (y las diversas nociones de grado, agresividad o ambas). 3. El volumen tumoral total. 4. El aspecto macroscópico del tumor (ulcerante, infi ltrante , etcétera). 5. El grado de oxigenación tumoral. 6. La cinética de proliferación. Aspectos clínicos Determinar la dosis total a administrar, la cual puede variar de 20 a 80 Gy Y permite el control local hasta en 90%.

66. Revisten varios caracteres que se adaptan a cada patología y estadio tumoral: Indicaciones Se utiliza en 2 situaciones: - Curar el cáncer de un paciente con repercusión estadística importante y que supone un tumor radiosensible y que no comprende alto riesgo de metástasis a distancia (enfermedad de Hodgkin EC I y II, linfomas no Hodgkin EC I y II). -Radiaciones llamadas paliativas o de necesidad , las cuales se efectúan cuando es imposible de llevar a cabo otras terapéuticas, o en todo caso están contraindicadas (Ca. esófago, páncreas, bronquios, vejiga, cerebro). 1.Radioterapia exclusiva

67. Radioterapia preoperatoria: volumen tumoral para que sea operable, disminución del volumen ganglionar afectado ( downstaging ), disminuir al máximo la diseminación e implantación tumoral en el momento del acto quirúrgico (cervicouterino, de mama avanzado). Radioterapia posoperatoria: Bajo las bases de un tratamiento conservador, en riesgo de recaída local o con bordes quirúrgicos positivos o invasión ganglionar constatada (cáncer de mama Tl-T2 (conservador), cabeza y cuello, de esófago). Radioterapia intraoperatoria o perioperatoria: Durante el acto quirúrgico para minimizar la interposición de tejidos sanos y tratar volúmenes tumorales residuales macro o microscópicos ( resecciones incompletas de ca. de recto o vejiga, bronquios y tumores inoperables de páncreas). 2.Relación radioterapia-cirugía

68. Actúa a nivel: Función de la hipoxia . Fases del ciclo celular . pH celular. Objetivo: control locorregional del cáncer primario : efecto aditivo o supraaditivo (sinérgico) de la radioterapia y quimioterapia. Actuar inmediatamente sobre la enfermedad sistémica, que se manifiesta por las metástasis infraclínicas . Citotóxicos frecuentes: Sales de platino (efecto sinérgico). 5-fl uorouracilo (efecto aditivo). Mitomicina C (acción sobre las células hipóxicas). Hidroxiurea (sincronización de las células en fase G-2). 3. Relación radioterapia-quimioterapia

69. Parámetros: a) En función del tipo histológico y sitio del cáncer. b) En tiempos variables entre un tratamiento y otro. c) En monoterapia o combinaciones sinérgicas (CDDP-5FU). d) En perfusiones cortas, repetidas o continuas. e) En orden cronológico: antes, durante o después de la sesión de radiación. Uso en situaciones como: Cánceres inoperables (cabeza y cuello, bronquios, esófago, cuello uterino, vejiga, etc.). 2. En forma preoperatoria con el fin de obtener resecabilidad, downstaging y/o cirugías más conservadoras y menos mutilantes (laringe, esófago, estómago, páncreas, vejiga, recto, etcétera). 3. Después de cirugías para disminuir las recaídas locales y las metástasis a distancia y, en ocasiones, para permitir un aumento ligero en la supervivencia, como se ha demostrado en el cáncer de recto.

70. PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA Y TERAPIAS BLANCO MOLECULARES Capítulo 17 y 18

71. Uso de agentes farmacológicos cuya finalidad es atacar a las células neoplásicas y afectar la historia natural de las mismas, induciendo muerte celular. Quimioterapia:

72. AUTHOR (YEAR). Title of the publication . Publisher Mercury is the closest planet to the Sun and the smallest one in the Solar System AUTHOR (YEAR). Title of the publication . Publisher Mars is full of iron oxide dust, which gives the planet its reddish cast AUTHOR (YEAR). Title of the publication . Publisher Jupiter is a gas giant and the biggest planet in the Solar System AUTHOR (YEAR). Title of the publication . Publisher Venus has a beautiful name and is the second planet from the Sun Economics thesis defense 72 Ciclo celular

73. Crecimiento mayor al inicio y después una meseta (conforme el tumor crece más, su crecimiento se vuelve más lento). Modelos de crecimiento y comportamiento tumoral: Muerte celular será menor para tumores grandes que en tumores pequeños (grandes tienen menor crecimiento celular, su tasa muerte celular también será menor con determinada dosis de quimioterapia). Combinación de agentes de forma secuencial. Norton- Simon Cinética tumoral Goldie-Coldman Gompertziano Cel resistentes de tumor depende del tamaño tumoral y de la tasa de mutaciones de las células en el tumor. Uso simultáneo de múltiples agentes activos debe darse lo más pronto posible.

74. 01 Modalidades terapéuticas Quimioterapia neoadyuvante Se administra antes del control local (cirugía/ radioterapia). Pacientes potencial o marginalmente operables ( tamaño tumoral , tasas de resección , preservación del órgano afectado, evaluar la sensibilidad in vivo, control de micrometástasis temprano) Tipo , localización de tumor, etapa clínica y condiciones del paciente Decidir empleo de quimioterapia

75. Quimioterapia adyuvante Se administra después del control local (resección completa, no evidencia enf . local o sistémica). Eliminar las posibles micrometástasis y reforzar control local reduciendo el riesgo de recurrencia. Beneficio: Tasa de supervivencia libre de recurrencia y en la tasa de supervivencia global. Desventaja: Desconoce sensibilidad del tumor durante el tratamiento. 02

76. 03 Quimiorradioterapia concomitante Uso conjunto de la radioterapia con quimioterapia a dosis reducidas. Atacar diferentes fases del ciclo celular , para que éste no se pueda reparar y la radioterapia sea más efectiva. Pacientes con enf . limitada , resecados por completo , o de forma neoadyuvante , con enf . avanzada o marginalmente resecables , para aumentar su resecabilidad o como modalidad definitiva en pacientes con enfermedad avanzada en algunos cánceres.

77. 04 Quimioterapia de inducción Tx que se proporciona al inicio en pacientes con un tumor avanzado que no puede tratarse con alguna otra modalidad terapéutica. carga tumoral para proporcionar un tx de control local en aquellos que lograron una buena respuesta. Beneficios: o estabilización de carga tumoral, en tasa de control local (radioterapia o resección completa) y en tasas de supervivencia libre de progresión y tasas de supervivencia global .

78. 05 Quimioterapia de consolidación Tx que se proporciona después de un control local (cirugía de citorreducción de máximo esfuerzo). Eliminar células malignas residuales y mejorar el control local .

79. 06 Quimioterapia paliativa Indicado: Enfermedad avanzada de tumor o enfermedad metastásica . Curación no es posible. Mejorar la calidad de vida , disminuir síntomas ocasionados por tumor como dolor, mejorar estado funcional y producir respuestas objetivas en los sitios de actividad tumoral (disminución o estabilidad del tamaño del tumor).

80. Náuseas, vómito y reacciones de hipersensibilidad. a) Toxicidad a corto plazo: - Mielosupresión (neutropenia, trombocitopenia y/o anemia). -Mucositis y diarrea. -Pueden poner en peligro la vida. - La neuropatía (principalmente sensorial). b) Toxicidad a mediano plazo: Toxicidad TEJIDOS MÁS EFACTADOS: - Médula ósea -Mucosas Constante proliferación c) Toxicidad a largo plazo (tardía): -Cardiotoxicidad (doxorrubicina) manifestada por insuficiencia cardiaca. -Fibrosis pulmonar (bleomicina). -Nefrotoxicidad u ototoxicidad (cisplatino) manifestados por nefropatía tubular y daño coclear.

81. Clasificación para grado de toxicidad a fármacos por Instituto Nacional de Cáncer de EUA (NCI): • Grado 1: Toxicidad leve. Se refiere a síntomas leves o ausentes , donde sólo son detectables por el médico y no se recomienda alguna intervención . • Grado 2: Toxicidad moderada. Se refiere a síntomas evidentes para el paciente, pero no interfieren con sus actividades diarias . Se recomienda en estos casos la intervención mínima o local para manejar estos síntomas. • Grado 3: Toxicidad grave. Se refiere a condiciones médicamente significativas , pero que no ponen en riesgo la vida . Existe interferencia en las actividades diarias y el paciente requiere apoyo . La hospitalización se indica en estos casos, para mejorar las condiciones del paciente. • Grado 4: Toxicidad peligrosa. El paciente sufre consecuencias que ponen en riesgo la vida . En estos casos se requiere una intervención urgente para mejorar las condiciones del paciente. • Grado 5: Muerte relacionada con los efectos adversos.

82. TERAPIAS BLANCO MOLECULARES Capítulo 18

83. ACTIVACIÓN DE LA TIROSINA CINASA Las tirosina cinasas se encuentran divididas en dos clases principales: los receptores tirosina cinasa y los no receptores. Los receptores tipo TK son proteínas transmembrana con un dominio extracelular de unión a ligando y un dominio cinasa intracelular, mientras que los no receptores TK carecen de dominios transmembrana y se encuentran en el citosol, núcleo y superfi cie interna de la membrana plasmática. Los dominios cinasa de todas las enzimas tienen una estructura bilobular con una porción N-terminal que se une al ATP y magnesio, y una porción C-terminal que contiene un asa de activación y una hendidura entre los lóbulos al cual se une el sustrato.

84. MECANISMOS DE DESREGULACIÓN DE LA TIROSINA CINASA Un mecanismo común de la activación de las tirosina cinasas en cánceres hematológicos es la fusión de un receptor con un no receptor, con la formación de una proteína aberrante como consecuencia de una traslocación balanceada. Un segundo mecanismo en la desregulación de las tirosina cinasas es la mutación, pues interrumpe la autorregulación. Las mutaciones puntuales y deleciones pequeñas en el dominio cinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en el cáncer de pulmón de células no pequeñas, incrementa la sensibilidad del receptor por su ligando y altera la cadena de señalización.

85. Rituximab INHIBIDORES EN HEMATOLOGÍA Vías moleculares en el cáncer 1er anticuerpo monoclonal aprobado para el tx del cáncer. Desarrollado genéticamente con actividad dirigida contra el CD20. Unión del rituximab con CD20 expresado en células B malignas y normales causa disminución de éstas. Mecanismos: citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo ( act . receptores en células efectoras de la inmunidad como los monocitos, células asesinas naturales y granulocitos) y citotoxicidad dependiente de complemento (. Tx de leucemia linfocítica crónica, linfoma folicular o de bajo grado y el linfoma difuso de células B grandes. Combinación de quimioterapia con rituximab tasas de respuesta oscilaron entre 84 a 100%.

86. Imatinib El imatinib es una molécula pequeña y análoga del ATP, se une de manera competitiva al dominio activo de Bcr-Abl , entre los extremos carboxilo y amino terminal, inhibiendo la función de esta proteína de fusión. Los efectos directos del imatinib en el tumor no se relacionan con citotoxicidad, sino con efectos antiproliferativos , aunque hay datos que indican que imatinib estimula las células dendríticas y las células NK.27 . Además, se encuentra indicado en pacientes pediá - tricos con diagnóstico de LMC. Se ha encontrado que imatinib es más efectivo que el IFN-α2b más citarabina para prevenir la progresión de la enfermedad, logrando mayor tasa de respuestas hematológicas y citogenéticas completas.

87. Bortezomib Vías moleculares en el cáncer Bortezomib es un análogo del ácido bórico modifi cado que se une reversiblemente a la subunidad β del proteosoma 26S. El proteosoma 26S es una enzima multicatalítica que se encuentra en el núcleo y citoplasma de las células eucariotas, y que se ha involucrado en la degradación de proteínas ubiquitizadas Bortezomib no sólo actúa en las células del mieloma, sino también en el microambiente de la médula ósea, inhibe la unión de las células del mieloma a las células del estroma de la médula ósea, y presenta efectos anabólicos en el hueso.3 Con el régimen de bortezomib más pacientes presentaron respuestas parciales de 38 vs 18%, respuestas completas de 6 vs <1% y supervivencia global a un año de 80 vs 66% a favor del grupo de bortezomib .

88. Bevacizumabanticuerpo monoclonal humanizado tipo IgG en contra del VEGF que ha sido desarrollado para el tratamiento de varios tumores sólidos. INHIBIDORES DE ANGIOGÉNESIS Bevacizumab En la actualidad, el uso de bevacizumab se ha aprobado en cáncer colorrectal metastá - sico , cáncer de pulmón de células no pequeñas, no escamoso, cáncer de mama metastásico y cáncer renal metastásico y/o avanzado en primera línea para pacientes de pronóstico bueno e intermedio.

89. Sunitinib Vías moleculares en el cáncer Es un inhibidor de múltiples receptores TK, a través de esta inhibición es mediada la actividad antitumoral y antiangiogénica del sunitinib . El uso del sunitinib se ha comparado con placebo en pacientes con progresión de GIST metastásico e irresecable posterior a tratamiento con imatinib. En este ensayo fase III el tratamiento se continuó hasta la progresión de la enfermedad o alguna alternativa para la suspensión. En relación con el carcinoma de células renales, se ha evaluado el sunitinib en primera línea comparado con el interferón-α en pacientes previamente no tratados con enfermedad metastásica. Dentro de los resultados, la supervivencia libre de progresión fue signifi - cativamente más larga en el grupo de sunitinib de 11 meses comparado con cinco meses en el grupo de interferón-α, mostrando una disminución de 58% en el riesgo a la progresión.

90. Sorafenib Vías moleculares en el cáncer El sorafenib es un inhibidor multicinasa , activo por vía oral, que inhibe la vía del Raf-1, un miembro de la cinasa de proteínas activadas por mitógeno (MAPK, por sus siglas en inglés), las cuales regulan la proliferación celular y la supervivencia. En este estudio la supervivencia media a la progresión fue el doble en el grupo de sorafenib comparado con el grupo placebo, 5.9 meses en el primero contra 2.8 meses en el grupo placebo, con una reducción del riesgo de progresión de 56%, con respuestas completas en menos de 1%, respuestas parciales en 10% de los casos y 2% enfermedad estable.

91. Pazopanib Vías moleculares en el cáncer Es un inhibidor multicinasa aprobado por la FDA en 2009 para el tratamiento del cáncer renal metastásico. El pazopanib es un indazolilpirimidina que compite con el ATP por la unión intracelular de los receptores tirosina cinasa. Una parte de la estructura que simula el anillo de adenina de ATP forma puentes de hidrógeno con el receptor tirosina cinasa, que inhibe la activación de ésta inducida por el ATP. Esto inhibe la angiogé - nesis por disminución de la activación de vías involucradas en la proliferación celular, supervivencia, permeabilidad vascular y migración celular; también inhibe otros receptores tirosina cinasa como el c-kit, FGFR-1 y FGFR-3, interleucina 2 (IL-2), cinasa inducible de células T ( LcK ) y la glucoproteína transmembrana del receptor tirosina cinasa

92. Vandetanib Vías moleculares en el cáncer Se considera un inhibidor dual tanto del VEGFR-2 como del receptor del EGFR; además, se ha encontrado con actividad inhibitoria en la cinasa RET.48 Las vías de señalización involucradas con el VEGF son críticas para la proliferación celular endotelial, migración y supervivencia, además de la inducción de la permeabilidad vascular. La función de RET en el cáncer medular de tiroides ha sido bien caracterizada. La vía de señalización de RET lleva a la activación del RAS/MAPK y la vía PI3K/ Akt , los cuales tienen un papel central en el crecimiento celular, diferenciación y supervivencia.50 Este medicamento ha sido evaluado de manera más extensa en el cáncer de pulmón de células no pequeñas en ensayos fases II y III, en modalidades de monoterapia y poliquimioterapia en primera línea y posterior a falla al tratamiento con quimioterapia y terapia antiEGFR .

93. Erlotinib INHIBIDORES DE EGFR Vías moleculares en el cáncer Es una molécula pequeña que inhibe a la tirosina cinasa del EGFR de manera reversible, compitiendo con el sitio de unión del ATP. El erlotinib está aprobado por la FDA para el tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas desde noviembre de 2004. La actividad del erlotinib en el cáncer de pulmón de células no pequeñas ha sido ampliamente estudiada. Comparado con gefi tinib , éste muestra una diferencia estadística en la mejoría de la supervivencia. Los resultados de estudios fase II muestran respuestas completas en 4% de los pacientes, 9% respuestas parciales, y enfermedad estable prolongada en 39% de los pacientes. El tiempo medio de supervivencia fue de 8.4 meses.

94. Gefitinib Vías moleculares en el cáncer El gefi tinib es una molécula de bajo peso monoclonal que mimetiza con el ATP y compite con éste por el sitio de unión en la tirosina cinasa del EGFR, lo cual resulta en la inhibición de la autofosforilación que bloquea la señalización río abajo ( downstream ). Se ha evaluado el potencial para inhibir el crecimiento de varios tumores sólidos, su indicación más extensa se encuentra para el manejo del cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico. En estudios fase III la combinación de gefi tinib con quimioterapia no mostró un incremento en la efi cacia comparado con quimioterapia sola (INTACT 1 y 2), la duración de la supervivencia fue de 9.9 meses con el tiempo medio a la progresión entre 4.6 meses y 6.0 y tasas de respuesta desde 28.7 a 50.3%. No hubo diferencias signifi cativas entre los diferentes grupos de tratamiento.

95. Cetuximab Vías moleculares en el cáncer El cetuximab es un anticuerpo monoclonal quimérico tipo IgG1 contra el EGFR, compuesto por una parte humana y otra murina. Su mecanismo de acción es por unión de alta afi nidad al dominio extracelular del EGFR, compitiendo con la unión al ligando endógeno, resultando en un bloqueo de las vías de transducción de señales dependientes del receptor. La combinación de cetuximab con radiación en el control locorregional del cáncer de cabeza y cuello es un tratamiento efectivo, donde se muestra una reducción de 32% del riesgo de progresión cuando se da tratamiento combinado, con tasa de control a 1, 2 y 3 años de 63, 50 y 47%, respectivamente, el grupo de cetuximab más radioterapia comparado con 55, 41 y 34% en el grupo de radioterapia sola

96. Trastuzumab Vías moleculares en el cáncer El mecanismo de acción no es del todo conocido, pero puede comprender diferentes acciones, entre las que se encuentran cuatro principales. 1. Acelerar la internalización y degradación de los receptores Her-2. 2. Reclutamiento de células de respuesta inmune contra las células cancerosas a través de citotoxicidad dependiente de anticuerpos. 3. Inhibición de la escisión inducida por metalo -proteinasas del dominio extracelular del Her-2, con lo que se inhiben las señales relacionadas con el crecimiento. 4. Interacción con otras vías de señalización. Además de estos mecanismos se han observado efectos antiangiogénicos y apoptosis con el uso de trastuzumab . Éste se ha asociado con normalización de la vascularidad y regresión de la sobreexpresión en modelos animales, esto se ha asociado con reducción de la expresión de factores proangiogénicos .

97. Panitumumab Vías moleculares en el cáncer El panitumumab es un anticuerpo monoclonal tipo IgG2 contra el EGFR, completamente humano producido genéticamente, los mecanismos que explican su actividad incluyen la regulación a la baja de la expresión del EGFR, lo que resulta en internalización del receptor, inducción de la apoptosis a través de la inhibición de las vías de señalización del EGFR e inducción del arresto del ciclo celular, inducción de la autofagia e inhibición de la angiogénesis La efectividad del tratamiento con panitumumab en primera y segunda línea en pacientes con cáncer de colon metastásico se ha estudiado en diferentes ensayos fases II y III al combinarse con esquemas de quimioterapia basados en oxaliplatino e irinotecán, el estudio PRIME reportó que en pacientes con KRAS nativo que recibieron panitumumab en combinación con FOLFOX4 tienen una supervivencia libre de progresión más prolongada que aquellos que recibieron FOLFOX4 solo

98. Lapatinib Vías moleculares en el cáncer Fármaco oral, de bajo peso molecular, con una función de inhibición reversible del dominio intracelular de la tirosina cinasa de EGFR y Her-2.83 El lapatinib compite con el sitio de unión del ATP en el dominio intracelular de la tirosina cinasa, previniendo la fosforilación del residuo de tirosina. En estudios preclínicos, la combinación de lapatinib más trastuzumab produce un efecto antiproliferativo sinergista potenciando la apoptosis, esto se ha atribuido a la estabilización del receptor Her-2 inactivo en la superfi cie de la célula por lapatinib , lo que incrementa la unión del trastuzumab y una mayor respuesta inmune inducida por el complejo receptortrastuzumab .

99. Temsirolimus INHIBIDORES DE mTOR Inhibidor selectivo de mTOR cinasa tipo serina/treonina (involucrada en el control de varias funciones celulares como la proliferación, supervivencia celular, síntesis de proteínas y transcripción). Puede suprimir la producción de proteínas que regulan la angiogénesis y estimulantes del crecimiento celular. Mayor supervivencia una media de 10.9 vs 7.3 meses con una reducción del riesgo de muerte de 27%. Eficacia en pacientes con cáncer renal metastásico de mal pronóstico.

100. Everolimus Derivado oral de la rapamicina . Mecanismo similar al temsirolimus (unirse a la inmunofi lina FK506 para formar un complejo que se une al dominio de unión de la rapamicina del mTOR ; causa una inhibición a la baja de eventos de señalización, retardo en el crecimiento celular, acumulación de las células en la fase G-1 y retardo en el crecimiento). Actividad antiangiogénica , muestra un número reducido en los vasos maduros e inmaduros. Probabilidad de permanecer libre de progresión a los seis meses del en 26%. 63 y 32% presentaron enfermedad estable.

101. Olaparib INHIBIDORES DEL PARP Enzimas involucradas en el mecanismo principal de reparación de lesiones por escisión de bases (BER). Reparación del DNA Induce la muerte en células deficientes de BRCA. Eficaz en pacientes con mutación del BRCA-1 y BRCA-2 con cáncer de mama refractario y recurrente a quimioterapia. Tasa de respuestas 38%.

102. Sipuleucel -T OTROS BLANCOS SELECTIVOS. VACUNAS ESPECÍFICAS Ipilimumab Es un anticuerpo monoclonal humano tipo IgG1 que bloquea el CTLA-4 (antígeno asociado a linfocitos T citotóxicos 4) para potenciar la respuesta inmune contra los tumores. El CTLA-4 es una molécula tipo punto de control de la respuesta inmune con regulación a la baja de vías de activación de las células T. Fue la primera vacuna aprobada por la FDA en 2010 para el tratamiento del cáncer de próstata metastásico mínimamente sintomático o asintomático.94 Es una vacuna autóloga que activa la inmunidad celular diseñada para el tratamiento del cáncer resistente a la castración, diseñada para estimular la respuesta en las células T en contra de la fosfatasa ácida prostática, la cual se encuentra expresada en la mayoría de los cánceres de próstata.

103. GRACIAS Economics thesis defense 104