Antibióticos Glucopeptidos

Antibióticos inhibidores de la síntesis de pared - Glucopéptidos, lipoglucopéptidos, polipéptidos

1. Antibióticos Inhibidores de la Síntesis de Pared Glucopéptidos, Lipoglucopéptidos, Polipéptidos Margaret A. Salazar Russian Postgrado de Pediatría y Puericultura UCV - HMPC Residente 2do Año

2. Antibióticos inhibidores de la Síntesis de Pared

3. Glucopéptidos Vancomicina Teicoplanina Actinomicetos Heptapéptido

4. Antibióticos naturales, con estructuras químicas complejas, que se obtienen de los actinomicetos. La vancomicina, su uso se restringió debido al arribo de las penicilinas antiestafilocócicas, las que desplazaron en un principio la utilización de este antimicrobiano.  Glucopéptidos

5. Estructura química Estructura básica Heptapéptido con alta homología con los AAS aromáticos en las posiciones 4 a 7.  La diferencia entre la Vancomicina y la Teicoplanina se halla en los AAS de las posiciones 1 a 3 y en los tipos de azúcares fijados a los mismos.

6. Antibióticos bactericidas que actúan inhibiendo la biosíntesis del péptidoglicano en la membrana, fijándose a los péptidos que contienen D-alanil-D-alanina a nivel del extremo carboxílico libre Actúan en el segundo paso de la síntesis del péptidoglicano Alteran la permeabilidad de la membrana citoplasmática e inhiben selectivamente la síntesis del RNA Mecanismo de Acción

7. Actividad antibacteriana predominantemente en contra de cocos Gram positivos Staphylococcus aereus Staphylococcus epidermidis Streptococcus pyogenes Streptococcus agalactiae Enterococcus Streptococcus pneumoniae Streptococcus viridans Peptococcus Peptostreptococcus Espectro antimicrobiano

8. Clostridium Listeria Bacillus Propionibacterium

9. A pesar de que la resistencia a la vancomicina por la mayor parte de los microorganismos Gram positivos es rara, se ha visto un aumento importante de cepas de Enterococcus resistentes a vancomicina (VRE).  Mecanismos de resistencia vanA Resistencia a vancomicina y teicoplanina vanB Resistencia a vancomicina vanC Baja resistencia a vancomicina y susceptibilidad teicoplanina vanD Similar al vanB observado solamente en cepas de Enterococcus faecium

10.  En 1997 en Japón se reportó cepas de Staphylococcus meticilinoresistente con susceptibilidad disminuida a vancomicina definidos como Staphylococcus aureus con resistencia Intermedia a vancomicina (VIRSA) con una CMI entre 8 y 16ug/mL. En el 2002 se reportaron las primeras cepas de Staphylococcus aureus con alto nivel de resistencia a la vancomicina (MRSA) Mecanismos de resistencia

11. Escasa absorción oral Se pueden administrar por vía IV o IM  Escaso metabolismo hepático acompañado de un predominante eliminación renal Farmacocinética

12. V: No se administra por vía intramuscular por el intenso dolor. Se puede administrar en forma intratecal en caso de ser necesario V: Alcanza buenos niveles en fluídos biológicos como líquido pleural, ascitis y sinovial. Tiene una escasa penetración intracelular. V: Penetración variable a nivel del sistema central, aunque mejora cuando las meninges están inflamadas. En las infecciones osteoarticulares que requieran tratamiento prolongado es preferible utilizar teicoplanina debido también a su menor toxicidad. V: Casi 75% de la dosis administrada es eliminada sin metabolizar por el riñón mediante filtración glomerular en las primeras 24 horas

13. Cunha B. Antimicrobial Drugs Summaries. Antibiotic Essentials. 7th Edition. Massachusets: Physician Press;2008. Pp 401-551

14. La infusión rápida de vancomicina puede dar lugar a una reacción caracterizada por eritema y prurito en cuello y parte alta del tronco “RED MAN SYNDROME” Aparición de flebitis es frecuente cuando se administra por vía periférica. Puede producir trombocitopenia o neutropenia a la semana del tratamiento que desaparece al suspender Ototoxicidad: tinnitus, vértigo, mareo, sordera temporal Posibilidad de Colitis pseudomembranosa Otros efectos VNM: sindrome de Steven Johnson, fiebre medicamentosa, choque anafiláctico, escalofríos, rash, dermatitis exfoliativa, vasculitis, necrólisis epidérmica tóxica Efectos adversos

15. Efecto sinérgico contra los Staphilococcus cuando se combinan con aminoglucósidos, rifampicina, ácido fusídico o cotrimoxazol. En combinación con aminoglucósidos se ha evidenciado sinergia contra Streptococcus y Enterococcus  Interacciones medicamentosas

16. USOS CLÍNICOS Infecciones por Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA): Sepsis, endocarditis, neumonía, celulitis… Se recomienda combinarla con rifampicina o aminoglucósidos Infecciones por Streptococcus epidermidis MR: Infecciones asociadas a prótesis o implantes como válvulas cardíacas, derivación ventriculo-peritoneal, catéteres intraperitoneales o intravasculares Se recomienda a la vez, el retiro del material protésico Infecciones por Streptococcus pneumonieae resistente a la penicilina: Neumonía y en meningitis Infecciones por Clostridium difficile: En casos de diarrea, enterocolitis o colitis pseudomembranosa (formulación oral de vancomicina)

17. USOS CLÍNICOS Infecciones en neutropénicos: En las que se sospecha la presencia de gérmenes gram positivos resistentes Infecciones por Streptococcus o Enterococcus:   Resistentes a penicilina y en pacientes alérgicos a la penicilina Terapia empírica: En infecciones graves y severas en las que se presuma la presencia de gérmenes gran positivos multiresistentes.

18. Cunha B. Antimicrobial Drugs Summaries. Antibiotic Essentials. 7th Edition. Massachusets: Physician Press;2008. Pp 401-551

19. LipoGlucopéptidos Dapt omicina Dalbavancina Oritavancina Telavancina

20. Daptomicina Lipoglucopéptido cíclico natural, activo únicamente contra las bacterias gram positivas. MA: unión (en presencia de iones de calcio) a las membranas bacterianas de las células tanto en fase de crecimiento como estacionaria, causando una despolarización y conduciendo a una rápida inhibición de la síntesis de proteínas, de ADN y de ARN. El resultado es la muerte de la célula bacteriana con una lisis celular insignificante.

21. Se han detectado cepas con una sensibilidad disminuida a daptomicina, especialmente durante el tratamiento de pacientes con infecciones severas y/o tras la administración durante largos períodos de tiempo. En particular, existen notificaciones de fracasos terapéuticos en pacientes infectados con Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis o Enterococcus faecium, incluyendo pacientes bacteriémicos, que se asocian con la selección de organismos con sensibilidad reducida o resistencia clara a daptomicina durante el tratamiento con la misma. No se ha identificado aún el mecanismo de resistencia. DAPTOMICINA Mecanismos de resistencia

22. CMI Para estafilococos y estreptococos (excepto S. pneumoniae) son: Sensible ≤ 1 mg/L y Resistente > 1 mg/L. DAPTOMICINA CMI Y SENSIBILIDAD Cunha B. Antimicrobial Drugs Summaries. Antibiotic Essentials. 7th Edition. Massachusets: Physician Press;2008. Pp 401-551

23. EMEA y AEMPS: - Infecciones complicadas de piel y partes blandas - Endocarditis infecciosa del lado derecho debida a Staphylococcus aureus - Bacteriemia por Staphylococcus aureus cuando está asociada con EID o con IPPBc. FDA: - Infecciones complicadas de piel y partes blandas causadas por microorganismos gram positivos susceptibles: S aureus (incluyendo meticilin-resistentes), S pyogenes, S agalactiae, S dysgalactiae subsp. Equisimilis y Enterococcus faecalis (solo los sensibles a vancomicina). La terapia combinada puede estar indicada si se documentan o sospechan patógenos gram negativos o anaerobios - Bacteriemia por Staphylococcus aureus, incluyendo las endocarditis infectivas de lado derecho causadas por meticilina sensibles y meticilina resistentes DAPTOMICINA indicaciones

24. IPPBc sin bacteriemia por Staphylococcus aureus concurrente: 4 mg/kg iv administrados cada 24 horas durante 7-14 días, o hasta la desaparición de la infección IPPBc con bacteriemia por Staphylococcus aureus concurrente: 6 mg/kg iv administrados cada 24 horas Endocarditis infecciosa del lado derecho conocida o sospechada debido a Staphylococcus aureus: 6 mg/kg iv administrados cada 24 horas DAPTOMICINA DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACIÓN

25. Cunha B. Antimicrobial Drugs Summaries. Antibiotic Essentials. 7th Edition. Massachusets: Physician Press;2008. Pp 401-551

26. DAPTOMICINA Farmacocinética

27. DAPTOMICINA reacciones adversas

28. DAPTOMICINA reacciones adversas

29. Se reconoce la aparición de cepas de  S. aureus  con resistencia intermedia (SARIV) o completa (SARV) a la vancomicina, así como de enterococos resistentes a este antibiótico (VRE). Si bien la vancomicina es activa contra la mayoría de las formas de SARM, se asocia con escasa penetración tisular, bajos niveles de acción bactericida y un creciente incremento de la CIM para numerosas cepas D albavancina , O ritavancina y T elavancina constituyen lipoglucopéptidos semisintéticos con efecto bactericida sobre microorganismos grampositivos multirresistentes Comparten un núcleo heptapeptídico, lo cual les permite actuar como inhibidores de la síntesis de la pared celular por medio de la inactivación de los procesos de transglucosilación y transpeptidación de las cadenas de peptidoglucanos. Nuevos lipopolipeptidos

30. Principio Activo Derivado Vida media Intervalo posológico Indicación Dalvabancina Teicoplanina 147-258 horas Semanal IPPBc Oritavancina Cloroeremomicina 393 horas Única IPPBc Telavancina Vancomicina 7,5 horas Diario IPPBc NN

31. Polipéptidos Bacitra cina Colistina Polimixina Bacillus polymyxa

32. Antibióticos bactericidas producidos por diferentes cepas de Bacillus   polymyxa (B . aerosporus ), que actúan destruyendo la membrana celular bacteriana.   No se absorben por vía oral y sus sulfatos se usan en infecciones del tracto gastrointestinal por bacterias gramnegativas . polipéptidos Bacitracina Polimixina B Colistina

33. Polipéptido aislado de Bacilus subtilis, activo por vía tópica y parenteral, está compuesto por tres componentes, denominados Bacitracina A, B, y C. Activa sobre bacterias gram-positivas por lo que a menudo se utiliza asociado a neomicina y a polimixinas. La Bacitracina rara vez se utiliza por vía parenteral debido al riesgo de nefrotoxicidad, habiendo sido sustituida por penicilinas resistentes a penicilinasas, cefalosporinas de amplio espectro o vancomicina . S e utiliza sobre todo tópicamente para el tratamiento de infecciones oftálmicas o de la piel, aunque ocasionalmente se ha empleado por vía oral para el tratamiento de la colitis seudomembranosa producida por el Clostridium difficile dado que no se absorbe por esta vía. Bacitracina

34. Dependiendo de su concentración, es bacteriostática o bactericida. Actúa inhibiendo la incorporación de aminoácidos y nucleótidos en la pared celular, pero también es capaz de dañar las membranas ya formados produciendo la lisis y la muerte de la bacteria Algunas especies de gram-negativos, como los gonococos, meningococos y fusobacteria son también sensibles a la Bacitracina. La actividad de la Bacitracina se expresa en unidades, conteniendo 1 mg de Bacitracina no menos de 50 UI. Bacitracina Mecanismo de acción

35. La absorción oral es casi nula, al igual que a través de la piel. Sin embargo, en la piel dañada (quemaduras, eczema, etc), la Bacitracina se absorbe con cierta facilidad Después de una inyección i.m, las concentraciones máximas del antibiótico se obtienen a la 1-2 horas con un valor de 0.2 a 2 µg/mL. La Bacitracina se distribuye ampliamente después de adm. vev , apareciendo en la mayor parte de tejidos y fluídos, incluyendo los líquidos ascíticos y pleurales, pero no atraviesa la barrera hematoencefálica a menos de que las meninges se encuentren inflamadas. La Bacitracina se excreta lentamente por filtración glomerular, aunque si se administra por vía oral, se elimina íntegramente en las heces. Entre el 10 y el 40% de la dosis i.m. se excreta en la orina de 24 horas. Bacitracina farmacocinética y farmacodinamia

36. Bacitracina indicaciones y posología Infecciones de la piel: Administración tópica Aplicar una película fina 2 o 3 veces al día. No usar más de 7 días consecutivos Infecciones oftálmicas (ungüento oftálmico): Administración oftálmica, aplicar una capa fina la conjuntiva cada 3-4 horas durante 7 a 10 días. Infecciones respiratorias en niños: Administración intramuscular Niños: 800-1200 UI/kg al día por vía intramuscular cada 6 horas. No administrar más de 12 días Colitis seudomembranosa causada por  Clostridium difficile: Administración oral en adultos Dosis máximas por vía intramuscular: Niños : 1200 u/kg/día i.m. no más de 12 días 2.5 kg: 1000 u/kg/día i.m no más de 12 días < 2.5 kg: 900 u/kg/día no más de 12 días

37. No se debe usar para grandes quemaduras, heridas profundas o picaduras de animales complicadas Precaución o no usar en absoluto en pacientes con insuficiencia renal, debido a la alta incidencia de nefrotoxicidad , excepción en edad pediátrica. C lasificada dentro de la categoría C de riesgo para el embarazo. No se han realizado estudios adecuados para determinar el riesgo en las mujeres gestantes. Tampoco se sabe si el fármaco se excreta en la leche materna, y por lo tanto se evitará su uso durante la lactancia. Evitar su administración concomitante con bloqueantes neuromusculares y su uso en pacientes con enfermedades pulmonares, miastenia grave o otros desórdenes neuromusculares. El ungüento oftálmico no debe ser nunca introducido en la cámara anterior del ojo. Durante el uso prolongado del ungüento oftámico pueden desarrollarse infecciones secundarias, sobre todo por hongos, por lo que se recomienda que la duración de un tratamiento con Bacitracina no exceda los 10 días. Bacitracina contraindicaciones

38. Por nefrotoxicidad aditiva debe evitarse por consiguiente, el uso de la Bacitracina conjuntamente con antibióticos aminoglucósidos, anfotericina B , cisplatino, ciclosporina, foscarnet, diuréticos de asa, pentamidina, polimixina B, colistina, tacrolimus, y vancomicina. Los anestésicos generales, y los bloqueantes neuromusculares o esqueléticos se deberán utilizar con precaución en los pacientes tratados con Bacitracina i.m. Bacitracina interacciones

39. DAPTOMICINA reacciones adversas

40. Otros polipéptidos COLISTINA Generalidades Interacciona con los lípidos de las pared bacteriana y membrana citoplasmática Actúa incluso sobre la población bacteriana en reposo, presentando actividad bactericida rápida Aparición de resistencias durante el tratamiento es rara Espectro Activa in vitro exclusivamente frente a bacilos gram negativos aerobios, incluyendo enterobacterias Absorción y difusión Difunde mal a tejidos, no penetra LCR, ni difunde en serosas Se une a los componentes lipídicos de las células y exudados Dosis y vía de administración 2mg/kg/día en 3 a 4 dosis, no en menores de 2 meses Eliminación Renal por FG (80%)

41. Otros polipéptidos Polimixina b Espectro Similar a la colistina Activa frente a pseudomona aeruginosa, E. coli, Haemophilus, Klebsiella y Aerobacter spp, y otros gram negativos Dosis y vía de administración Vía tópica en concentración al 1% (no se absorbe) Vía intramuscular o intravenosa presenta gran toxicidad Suele combinarse con otros antibióticos como neomicina o Bacitracina